藥理學(xué)課件 -- 膽堿受體原

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2020 3 11 1 同學(xué)們好 2020 3 11 2 第六章膽堿受體激動藥和作用于膽堿酯酶藥 2020 3 11 3 第一節(jié)膽堿受體激動藥 cholinoceptoragonists M膽堿受體激動藥 臨床藥物較多 具有較好的臨床實用價值 膽堿受體激動藥N膽堿受體激動藥 主要有尼古丁 對N1 N2受體均有激動作用 無實用價值 僅具有毒理學(xué)上的意義 2020 3 11 4 一 M N膽堿受體激動藥 一 膽堿酯類 M N受體激動藥 乙酰膽堿 acetylcholine Ach 1 內(nèi)源性 Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì) 2 人工合成 藥用的Ach為人工合成品 Ach脂溶性差 口服不吸收 也難通過血腦屏障 進入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效 只有當(dāng)大劑量靜脈注射時才能出現(xiàn)藥理作用 來源 2020 3 11 5 由于Ach在體內(nèi)作用廣泛 選擇性差 無臨床實用價值 Ach主要作為藥理學(xué)研究的工具藥 1 心血管作用 1 血管舒張 靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張而造成血壓短暫下降 并伴有反射性心率加快 其舒血管作用主要機制是由于激動血管內(nèi)皮細(xì)胞M3亞型 導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張因子 EDRF 即一氧化氮 NO 釋放 從而引起鄰近平滑肌細(xì)胞松弛 2 減慢心率 亦稱負(fù)性頻率作用 ACh能使竇房結(jié)舒張期自動除極延緩 復(fù)極化電流增加 從而延長動作電位達閾值的時間 導(dǎo)致心率減慢 藥理作用 2020 3 11 6 3 減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo) 即為負(fù)性傳導(dǎo)作用 ACh可延長房室結(jié)和浦肯野纖維的不應(yīng)期 使其傳導(dǎo)減慢 4 減弱心肌收縮力 即為負(fù)性肌力作用 心室的膽堿能神經(jīng)支配較少 因此 盡管ACh對心室肌有一定抑制作用 但它對心房收縮的抑制作用大于心室 ACh除了對心室肌的直接抑制作用以外 還能間接通過減弱支配心室的交感神經(jīng)活動 抑制心室收縮力 這是由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰 迷走神經(jīng)末梢所釋放的ACh可激動交感神經(jīng)末梢突觸前膜M膽堿受體 抑制交感神經(jīng)末梢NA釋放 從而使心室收縮力減弱 5 縮短心房不應(yīng)期 ACh不影響心房肌的傳導(dǎo)速度 但可使心房不應(yīng)期及動作電位時程縮短 即為迷走神經(jīng)作用 2020 3 11 7 2 胃腸道ACh可明顯興奮胃腸道 增加其收縮幅度和張力 也可增加胃腸平滑肌蠕動 并可促進胃腸分泌 產(chǎn)生惡心 曖氣 嘔吐 腹痛及排便等癥狀 3 泌尿道ACh可增強泌尿道平滑肌的蠕動和膀胱逼尿肌的收縮 使膀胱最大自主排空壓力增加 降低膀胱容積 同時舒張膀胱三角區(qū)和外括約肌 導(dǎo)致膀胱排空 4 其他ACh可增加多種腺體的分泌 收縮支氣管 興奮頸動脈竇和主動脈弓的化學(xué)感受器 當(dāng)ACh局部滴眼時 可致瞳孔收縮 調(diào)節(jié)于近視 此外 ACh尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體 使交感 副交感神經(jīng)節(jié)興奮 肌肉收縮 由于ACh不易進人中樞 故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受體存在 外周給藥很少產(chǎn)生中樞作用 2020 3 11 8 卡巴膽堿 carbachol 卡巴膽堿藥理作用與Ach相似 但不易被AchE水解 故作用時間較長 由于體內(nèi)作用廣泛 選擇性較差 副作用較多 很少全身給藥 目前主要用于局部滴眼以治療青光眼 醋甲膽堿 methacholine 藥理作用與Ach相似 可被AchE水解 但水解較慢 故作用較長 對心血管系統(tǒng)作用明顯 副作用多 臨床主要用于口腔粘膜干燥 2020 3 11 9 貝膽堿 bethanechol 氯貝膽堿 藥理作用與Ach相似 不易被AchE水解 本品對胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強 對心血管作用弱 臨床用于術(shù)后腹脹氣 尿潴留 胃張力減退癥等 2020 3 11 10 膽堿脂類藥物藥理特性比較藥物對AchE阿托品M樣作用N樣作用敏感性拮抗作用心血管胃腸道膀胱眼Ach 卡巴膽堿 醋甲膽堿 貝膽堿 2020 3 11 11 二 M受體激動藥毛果蕓香堿 pilocarpine 匹魯卡品 作用機制 選擇性 直接 激動M受體 產(chǎn)生M樣作用 對眼睛和腺體的作用明顯 對心血管的影響小 藥理作用 2020 3 11 12 1 對眼睛的作用 1 縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體 使虹膜括約肌收縮 瞳孔縮小 2020 3 11 13 2 降低眼內(nèi)壓房水產(chǎn)生及回流 2020 3 11 14 2020 3 11 15 3 調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮 睫狀肌收縮 睫狀肌向眼中心部方向拉緊 懸韌帶松弛 晶狀體變凸 屈光度增大 近物清楚 遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣 睫狀肌懸韌帶 晶狀體 2020 3 11 16 2020 3 11 17 2 對腺體作用皮下注射10 15mg毛果蕓香堿 可明顯增加汗腺 唾液腺的分泌 1 青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物 特點 作用快 溫和 短暫 刺激性小 滲透性好 藥理作用 2020 3 11 18 閉角型 angle closureglauconma充血性青光眼 前房角間隙狹窄 青光眼開角型 open closureglauconma單純性青光眼 鞏膜靜脈竇血管硬化 2020 3 11 19 同學(xué)們好 2020 3 11 20 2 虹膜炎與擴瞳藥交替使用 防止虹膜與晶狀體粘連 3 口腔干燥口服增加唾液腺的分泌 可治療頸部放療后的口腔干燥 2020 3 11 21 眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng) 劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀 可用阿托品對抗 注意 滴眼時應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥 防止藥液吸收產(chǎn)生副作用 不良反應(yīng) 2020 3 11 22 三 N膽堿受體激動藥 煙堿 Nicotine 尼古丁 煙堿是煙葉 tobacco 中的主要成分 國產(chǎn)曬煙中含煙堿3 8 經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1 2 2020 3 11 23 毒性作用 煙堿在臨床上無實用價值 但在毒理上有很大的意義 煙堿劇毒 急性中毒死亡快 與氰化物相似 成人致死量約為50mg 一支煙卷約含半個致死量的煙堿 20 30mg 一支雪茄煙含煙堿量100 150mg 煙堿在粘膜極易吸收 吸收后80 90 在體內(nèi)破壞 少部分以原形從腎排出 2020 3 11 24 小劑量興奮 大劑量抑制 1 對N1受體興奮2 對N2受體興奮3 長期吸煙與許多疾病有關(guān) 腫瘤 高血壓 冠心病 潰瘍病 呼吸系統(tǒng)疾病等 藥理作用 2020 3 11 25 第二節(jié)抗膽堿酯酶藥 膽堿酯酶 cholinesterase ChE 乙酰膽堿酯酶 真性膽堿酯酶 acetylcholinesterase AChE ChE假性膽堿酯酶 pseudocholinesterase 2020 3 11 26 Glu 谷氨酸Ser 絲氨酸His 組氨酸 2020 3 11 27 抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥 新斯的明等抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥 有機磷酸酯類藥 2020 3 11 28 2020 3 11 29 一 易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明 neostigmine 為人工合成品 體內(nèi)過程 1 本品具有季胺基團 不通過血腦屏障 無中樞作用 不透過角膜 對眼睛無明顯作用 2 口服吸收差 口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上 臨床可采用皮下或肌肉注射 靜脈注射有一定危險性 注射后5 10min起作用 維持2 4h 2020 3 11 30 3 新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解 部分以原形腎排 1 抑制AchE 使Ach增加 產(chǎn)生M和N樣作用 2 直接激動N2受體 3 促進運動神經(jīng)末梢釋放Ach 藥理作用及作用機制 2020 3 11 31 新斯的明對骨骼肌的興奮作用最強 對胃腸平滑肌及膀胱平滑肌的興奮作用較強 對心血管 腺體 眼睛及支氣管平滑肌的作用較弱 1 重癥肌無力2 術(shù)后腹脹氣和尿潴留 臨床應(yīng)用 2020 3 11 32 3 陣發(fā)性室上性心動過速4 非除極化肌松藥過量中毒的解救膽堿能危象 cholinergiccrisis 重癥肌無力的病人 短時間內(nèi)反復(fù)給藥 造成劑量過大所致 表現(xiàn)為惡心 嘔吐 腹痛 心動過緩 肌震顫和無力 本品禁用于機械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人 不良反應(yīng) 2020 3 11 33 吡斯的明 pyridostigmine 主要用于重癥肌無力 也用于術(shù)后腹脹和尿潴留 特點 1 作用弱 起效慢 維持久 6 8h 2 不良反應(yīng)少 安全范圍大 很少引起膽堿能危象 2020 3 11 34 毒扁豆堿 physostigmine 依色林 eserine 本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿 現(xiàn)已人工合成 本品水溶液不穩(wěn)定 藥液為棕色 易氧化成紅色后 使療效減弱 而且刺激性大 抑制AchE 使Ach增加 通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體 使瞳孔縮小 前房角間隙變寬 房水易于回流而降低眼內(nèi)壓 作用機制 2020 3 11 35 特點 1 主要用于治療青光眼 但不作首選藥 2 作用快 強 持久 可維持1 2天 3 局部刺激性大 滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮 引起頭痛 長期用藥 病人不易耐受 2020 3 11 36 4 本品為叔胺類化合物 無季胺結(jié)構(gòu) 易通過血腦屏障 產(chǎn)生中樞作用 小劑量興奮 大劑量抑制 5 本品對M N受體興奮作用選擇性差 副作用大 全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重 大劑量中毒時可引起呼吸麻痹 2020 3 11 37 依酚氯胺 edrophoniumchoride 特點 1 抗AchE作用較弱 但對骨骼肌的興奮作用快 強 短 5 15min后作用消失 故不作為治療用藥 2 主要用于診斷重癥肌無力 2020 3 11 38 方法 快速靜脈注射依酚氯胺2mg 30 45秒后未見藥效再靜脈注射8mg出現(xiàn)短暫肌肉收縮而未見舌肌纖維收縮 提示為診斷陽性 重癥肌無力 而出現(xiàn)舌肌纖維收縮者為非重癥肌無力 準(zhǔn)備阿托品以防毒性反應(yīng) 2020 3 11 39 安貝氯銨 ambenoniumchloride 酶抑寧 特點 抗AchE作用持久 主要用于重癥肌無力的治療 特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者 2020 3 11 40 加蘭他敏 galanthamine 特點 抗AchE作用只有毒扁豆堿的1 10 對重癥肌無力療效較差 主要用于脊髓灰質(zhì)炎 小兒麻痹癥 后遺癥的治療 以改改善肌無力癥狀 也用于非去極化肌松藥中毒的解救 2020 3 11 41 地美溴銨 demecariumbromide 特點 抗AchE作用快 持久 滴眼后15 60Min使瞳孔縮小 24h眼內(nèi)壓降低達高峰 可持續(xù)1周或9天以上 主要用于青光眼治療 特別適應(yīng)于開角型青光眼及其它藥治療無效者 2020 3 11 42 他克林 tacrine 特點 1 口服胃腸道易吸收 但首關(guān)消除明顯 生物利用度及個體差異均較大 2 本品為中樞AchE抑制藥 中樞滯留時間較長 主要用于治療阿爾茨海默病 Alzheimer sdisease 早老癡呆病 使患者認(rèn)識能力 定向能力改善 以改善認(rèn)識能力明顯 對輕中度患者較好 2020 3 11 43 3 本品最常見和最嚴(yán)重的毒性為肝毒性 使ALT高 如出現(xiàn)黃疸時 應(yīng)立即停藥 二 難逆性抗膽堿酯酶藥 有機磷酸酯類 一 中毒機制有機磷酸酯類作用機制為 可與AChE牢固結(jié)合 形成難以水解的磷?；疉chE 使AChE失去水解ACh的能力 造成體內(nèi)ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀 若不及時搶救 AChE可在幾分鐘或幾小時內(nèi)就 老化 此時即使用AChE復(fù)活藥 也難以恢復(fù)酶的活性 必須等待新生的AChE出現(xiàn) 才可水解Ach 此過程可能需要幾周時間 二 中毒表現(xiàn)1 急性中毒2 慢性中毒 2020 3 11 44 三 中毒防治1 預(yù)防2 急性中毒的治療 1 消除毒物 發(fā)現(xiàn)中毒時 應(yīng)立即把患者移出現(xiàn)場 對由皮膚吸收者 應(yīng)用溫水和肥皂清洗皮膚 經(jīng)口中毒者 應(yīng)首先抽出胃液和毒物 并用微溫的2 碳酸氫鈉溶液或1 鹽水反復(fù)洗胃 直至洗出液中無農(nóng)藥味 然后給予硫酸鎂導(dǎo)瀉 敵百蟲口服中毒時不用堿性溶液洗胃 因其在堿性溶液中可轉(zhuǎn)化為毒性更強的敵敵畏 眼部染毒 可用2 碳酸氫鈉溶液或0 9 鹽水沖洗數(shù)分鐘 2020 3 11 45 2 解毒藥物 阿托品 為治療急性有機磷酸酯類中毒的特異性 高效能解毒藥物 能迅速對抗體內(nèi)ACh的毒蕈堿樣作用 由于阿托品對中樞的煙堿受體無明顯作用 故對有機磷酸酯類中毒引起的中樞癥狀 如驚厥 燥動不安等對抗作用較差 應(yīng)盡量早期給藥 并根據(jù)中毒情況采用較大劑量 直至M膽堿受體興奮癥狀消失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀 阿托品化 對中度或重度中毒病人 必須采用阿托品與AChE復(fù)活藥合并應(yīng)用的治療措施 2020 3 11 46 第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活劑 機制是一類能使被有機磷酸酯類抑制的AChE恢復(fù)活性的藥物 常用藥物有1 碘解磷定2 氯解磷定3 雙復(fù)磷 2020 3 11 47 1 碘解磷定 派姆 PAM 進人體內(nèi)后 與AChE生成磷酸化AChE和解磷定的復(fù)合物 后者進一步裂解為磷?；饬锥?同時AChE游離出來 恢復(fù)其水解ACh的活性 此外 碘解磷定也能與體內(nèi)游離有機磷酸酯類直接結(jié)合 成為無毒的磷?；饨饬锥?由尿排出 從而阻止游離的毒物繼續(xù)抑制AChE活性 特點 本藥對不同有機磷酸酯類中毒療效存在差異 如對內(nèi)吸磷 馬拉硫磷和對硫磷中毒療較好 對敵百蟲 敵敵畏中毒療效稍差 而對樂果中毒則無效 碘解磷定對骨骼肌的作用最為明顯 能迅速控制肌束顫動 對植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢較差 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有一定改善作用 由于碘解磷定不能直接對抗體內(nèi)積聚的ACh的作用 故應(yīng)與阿托品合用 藥理作用及作用機制 2020 3 11 48 一般治療量時 不良反應(yīng)少見 劑量過大或靜脈注射速度過快時 可產(chǎn)生輕度乏力 視力模糊 復(fù)視 眩暈 頭痛 惡心 嘔吐和心率加快等 由于本藥含碘 可引起口苦 咽痛和對注射部位有刺激性 2 氯解磷定 PAM CL 與碘解磷定相似 但水溶性好 水溶液較穩(wěn)定 可肌內(nèi)注射或靜脈注射給藥 副作用較碘解磷定小 偶見輕度頭痛 頭暈 惡心 嘔吐和視力模糊等 由于其使用方便 不良反應(yīng)較少 故臨床上較為常用 藥理作用和臨床應(yīng)用 不良反應(yīng) 不良反應(yīng) 2020 3 11 49