四川大學(xué)-Fire隊(duì) 化學(xué)原料藥多功能車間設(shè)計(jì)【含CAD圖紙+文檔】

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摘要 多功能車間又稱綜合車間，它不同于傳統(tǒng)的原料藥車間，能夠同時(shí)或分期生產(chǎn)不同品種的多種原料藥。 本次“國(guó)藥工程杯”全國(guó)制藥工程大賽要求設(shè)計(jì)出能同時(shí)生產(chǎn)硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦三種原料藥的多功能車間。 一、設(shè)計(jì)準(zhǔn)備 1.1 生產(chǎn)方法 1．硫辛酸：以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料，經(jīng)環(huán)合、水解、精制等過程制得。 2 .依非韋倫：以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺為原料，經(jīng)加成、環(huán)合、精制等過程制得。 3. 纈沙坦：以N-正戊酰基纈氨酸甲酯為起始原料，經(jīng)加氫還原、精制等過程制得。 1.2 設(shè)計(jì)規(guī)模 1-1 三種原料藥生產(chǎn)設(shè)計(jì)規(guī)模 藥物 生產(chǎn)天數(shù)/天 批生產(chǎn)量/kg 生產(chǎn)總量/t 最大批生產(chǎn)量/kg 最大生產(chǎn)能力/t 硫辛酸 128 104 25.064 128 30.824 依非韋倫 70 207.7 25.07 246 29.8 纈沙坦 66 225 25.17 270 30．77 剩余時(shí)間 36 用于同一種原料藥三批清洗一次（GMP要求）和換藥生產(chǎn)的大清洗及生產(chǎn)方案調(diào)整 二 工藝路線設(shè)計(jì) 2.1 設(shè)計(jì)思路 1） 確定基礎(chǔ)路線和瓶頸： 以反應(yīng)步驟最長(zhǎng)、設(shè)備使用最多的依非韋倫為藍(lán)圖，初步計(jì)算硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦的物料體積變化，確定體積超出2000L的“瓶頸”步驟：硫辛酸--水解反應(yīng)、依非韋倫--環(huán)合反應(yīng)、纈沙坦--精制脫色反應(yīng)。采用減少加料質(zhì)量，增加反應(yīng)設(shè)備的方法消除“瓶頸”； 2） 確定批生產(chǎn)量 最終確定硫辛酸：6.8-二氯辛酸乙酯加料量為250kg/批，依非韋倫：4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺加料量為200 kg/批，纈沙坦：N-正戊?；i氨酸甲酯加料量為260 kg/批。 3） 進(jìn)行物料平衡、能量衡算： 主要反應(yīng)時(shí)間:加熱、冷卻、減壓濃縮、真空干燥的計(jì)算，結(jié)晶時(shí)間文獻(xiàn)查閱。 4） 主要設(shè)備選型：四種設(shè)計(jì)方案 （2000L反應(yīng)釜不加儲(chǔ)罐、2000L反應(yīng)釜添加儲(chǔ)罐、兩個(gè)1000L的反應(yīng)釜不同時(shí)反應(yīng)、2000L反應(yīng)釜添加儲(chǔ)罐又使用先進(jìn)的“三合一”設(shè)備）的Gantt圖對(duì)比，充分考慮到設(shè)備的公用性與利用率，最終確定硫辛酸采用“雙線并行”，使用依非韋倫的全部設(shè)備，以避免超過200天有一半設(shè)備閑置，而將2000L反應(yīng)釜添加儲(chǔ)罐作為事故發(fā)生時(shí)應(yīng)急生產(chǎn)方案，保證按時(shí)完成任務(wù)。依非韋倫和纈沙坦則采用2000L反應(yīng)釜添加儲(chǔ)罐方案。 5） PFD、PID繪制 依非韋倫環(huán)合工序PID PFD、PID詳見圖冊(cè)。 2.2 工藝計(jì)算 主要參照《化學(xué)化工物性手冊(cè)》及相關(guān)計(jì)算確定加熱、降溫、減壓濃縮、真空干燥時(shí)間以利于工藝設(shè)計(jì)；通過能量衡算，確定加熱介質(zhì)與冷卻介質(zhì)的用量，以確定公用工程管徑。 詳細(xì)的計(jì)算見設(shè)計(jì)說明書附錄一至五。 2.3 工藝分析與控制 硫辛酸以6,8-二氯辛酸乙酯為合成原料起點(diǎn)，經(jīng)過環(huán)合、水解、結(jié)晶、重結(jié)晶等過程，工藝具有合成簡(jiǎn)便、路線短、收率較高。且環(huán)合水解可以采用“一鍋燴”，但由于反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)，本設(shè)計(jì)不采用“一鍋燴”的策略。 根據(jù)BP2013 Thioctic Acid中主要檢查項(xiàng)為雜質(zhì)三硫辛酸（消旋體）及硫辛酸多聚物的含量、重金屬限量、有機(jī)溶劑殘留、干燥失重等。本工藝著重考慮上述的含量控制。 1-2 硫辛酸工藝控制一覽表 單元工藝 雜質(zhì)產(chǎn)生 操作控制要點(diǎn) 措施 Na2S2合成 Na2S3 嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度時(shí)間 及時(shí)冷卻、攪拌均勻、監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn) 環(huán)合反應(yīng) 三硫辛酸 控制Na2S3的含量 減少Na2S3的生成 鹽酸酸化 重金屬離子 鹽酸不與不銹鋼直接接觸 使用搪瓷反應(yīng)釜 結(jié)晶 有機(jī)溶劑殘留 控制結(jié)晶速率與粒徑 控制降溫速率（5℃/h） 緩慢結(jié)晶 真空干燥 有機(jī)溶劑殘留 硫辛酸多聚物 減少晶體結(jié)團(tuán)，保證物料溫度的均勻 干燥初期，低轉(zhuǎn)速，慢慢增大；溫控監(jiān)測(cè) 精制結(jié)晶 有機(jī)溶劑殘留 控制結(jié)晶速率與粒徑 控制降溫速率（5℃/h）緩慢結(jié)晶 依非韋倫生產(chǎn)工藝路線通過催化劑堿誘導(dǎo)不對(duì)稱合成，起始原料經(jīng)加成、環(huán)合、精制三步合成依非韋倫，具有合成路線短、產(chǎn)品收率高、操作簡(jiǎn)單的特點(diǎn) 根據(jù)國(guó)際藥典第四版 中主要檢查項(xiàng)為重金屬限量、有機(jī)雜質(zhì)。本工藝著重考慮上述的含量控制。 1-3 依非韋倫工藝控制一覽表 單元工藝 雜質(zhì)產(chǎn)生 操作控制要點(diǎn) 措施 環(huán)丙基鋰 甲基環(huán)丙基鋰 確保原料的純度合格 使用高純度的環(huán)丙基鋰 加成反應(yīng) H、I 確保原料的純度合格 使用高純度原料 淬滅反應(yīng) 鋅與鋰離子 及時(shí)淬滅，過濾盡量除盡氫氧化鋅與氫氧化鋰 減壓濃縮后立即淬滅，使用小孔徑的濾膜過濾 環(huán)合反應(yīng) B、C、G 控制加成反應(yīng)中間體的中間體質(zhì)量，避免開環(huán)反應(yīng) 使用高純度的原料，嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度，加強(qiáng)攪拌 結(jié)晶 有機(jī)溶劑殘留 控制結(jié)晶速率與粒徑 控制降溫速率，緩慢結(jié)晶 真空干燥 有機(jī)溶劑殘留 減少晶體結(jié)團(tuán)，保證物料溫度的均勻 干燥初期，低轉(zhuǎn)速，慢慢增大；溫控監(jiān)測(cè) 注：A.B.C.D.E.F.G.H.I.J代表的化學(xué)物質(zhì)見化學(xué)物質(zhì)附表 纈沙坦的工藝中采用N-正戊?；i氨酸甲酯為起始原料，僅一步加成反應(yīng)，具有收率高、操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品純度高的優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)EP7.0 Valsartan中主要檢查項(xiàng)為重金屬限量、相關(guān)雜質(zhì)。本工藝著重考慮上述的含量。 1-4 纈沙坦工藝控制一覽表 單元工藝 雜質(zhì)產(chǎn)生 操作控制要點(diǎn) 措施 N-正戊酰基纈氨酸甲酯 重金屬 雜質(zhì)K.L 對(duì)原料進(jìn)行質(zhì)檢 保證原料來源 結(jié)晶 有機(jī)溶劑殘留 控制結(jié)晶速率與粒徑 控制降溫速率，緩慢結(jié)晶 真空干燥 有機(jī)溶劑殘留 減少晶體結(jié)團(tuán)，保證物料溫度的均勻 干燥初期，低轉(zhuǎn)速，慢慢增大；溫控監(jiān)測(cè) 注：K.L代表的化學(xué)物質(zhì)見化學(xué)物質(zhì)附表 2.4 生產(chǎn)排班設(shè)計(jì) 采集數(shù)據(jù)分析三種藥物的市場(chǎng)情況，結(jié)合三種待生產(chǎn)藥物的性質(zhì)、需求量和A市的天氣特征，對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行安排： 硫辛酸生產(chǎn)：8-12月 （熱敏性限制）； 依非韋倫： 1-3月（適應(yīng)硫辛酸、依非韋倫生產(chǎn)安排）； 纈沙坦 ： 5-7月（銷售高峰、熱敏性限制）； 修整期 ： 8-12月（氣溫、濕度、能耗限制）。 2.5 車間設(shè)計(jì) 合成生產(chǎn)區(qū)域?yàn)槿龑訌S房，長(zhǎng)36m，寬18m，一樓高4.5m，二樓高4.2m,三樓高3m,精制區(qū)為二層廠房，長(zhǎng)48m,寬18m，一樓4.5m，二樓4.2m。 本車間布置主要從安全性、生產(chǎn)布局合理性及人員舒適度進(jìn)行布置。生產(chǎn)區(qū)三樓設(shè)計(jì)既解決生產(chǎn)安排，又能利用高位加料，減少能耗；精制生產(chǎn)區(qū)設(shè)在一樓，適應(yīng)清潔安全要求，人流較大的休息室等，向南設(shè)置以利用自然光。 一樓平面布置圖 人流物流分開設(shè)置，以減少交叉污染。 1-8 人員進(jìn)入D級(jí)潔凈區(qū)的更衣操作流程圖 本車間經(jīng)評(píng)價(jià)為甲級(jí)防爆車間，本次設(shè)計(jì)主要通過設(shè)置風(fēng)向、使用防爆設(shè)備、合理布局、人員管理等方面對(duì)防爆做詳細(xì)闡述。 具體防爆措施見說明書第八章。 2.6 經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià) 對(duì)本項(xiàng)目的初步經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)綜合性指標(biāo)如圖： 編號(hào) 項(xiàng)目名稱 數(shù)值 單位 1 總定員 70 人 2 項(xiàng)目總投資 4500 萬元 3 固定資產(chǎn)投資 1058.26 萬元 4 總成本 1280.5 萬元 5 全廠總產(chǎn)值 6023 萬元 6 年凈利潤(rùn)總額 6023 萬元 7 投資利潤(rùn)率 165.2 % 8 投資回收期 4.1 年 9 投資利稅率 139.1 % 10 財(cái)務(wù)凈現(xiàn)值 3187.14 萬元 2.7 驗(yàn)證 本項(xiàng)目設(shè)計(jì)時(shí)，驗(yàn)證方面主要考慮生產(chǎn)前的驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證及生產(chǎn)中驗(yàn)證，驗(yàn)證的具體內(nèi)容結(jié)合本次生產(chǎn)的產(chǎn)品而定。同時(shí)著重考慮清潔驗(yàn)證，以保障產(chǎn)品質(zhì)量。 具體驗(yàn)證內(nèi)容見設(shè)計(jì)說明書第十三章。 三、環(huán)保與安全 本工藝生產(chǎn)期間主要產(chǎn)生：生產(chǎn)廢水、生活廢水、生活及辦公垃圾、生產(chǎn)固廢、噪聲污染、真空集成系統(tǒng)的廢氣。 1．廢水處理 分流，有組織排放。 2.固體廢棄物 表1-9 固體廢棄物及處理 類別 污染物成分 處理方式 廢膜（精制過濾除菌） 細(xì)菌等 121度15分鐘滅活處理后，做普通垃圾處理 廢活性炭（純水制備） 廢活性炭 作為普通垃圾排放 廢活性炭（精制脫色） 廢活性炭 作為普通垃圾排放 鈀-碳 鈀-碳 裝至某一特定溶劑中密封送至指定公司回收 氫氧化鋅與氫氧化鋰 重金屬 裝于特定容器至有資質(zhì)部門處理 微濾廢膜(純水制備) 廢濾膜 121度15分鐘滅活處理后，做普通垃圾處理 包裝固廢 紙箱、包裝薄膜等 返回供應(yīng)商或送物資回收部門回收利用。 辦公及生活垃圾 各種 分類處理送市政垃圾總廠 危險(xiǎn)廢物 乙基鋅等易燃易爆 專人管理，妥善安置 3.廢氣處理 真空集成系統(tǒng)產(chǎn)生的廢氣分別三樓屋頂?shù)睦渌突钚蕴课剿?，達(dá)到排放標(biāo)準(zhǔn)后高空排放。 4.噪聲 噪聲源主要為動(dòng)力站、車間設(shè)備。選擇低噪聲設(shè)備，合理布置噪聲源；產(chǎn)噪設(shè)備均布置在廠房各樓層的車間室內(nèi)，車間門窗均將采取降噪措施；發(fā)電機(jī)、空壓機(jī)等強(qiáng)噪聲源均布置在密閉的專用設(shè)備房?jī)?nèi)，并要進(jìn)行降噪處理。 5．清潔生產(chǎn) 本車間建成投產(chǎn)后，將通過在內(nèi)部管理、廢物回收利用、污染治理等幾方面采取合理可行的清潔生產(chǎn)措施，有效地控制污染。 此外針對(duì)公用工程，質(zhì)量控制體系，文件管理體系，人員管理、風(fēng)險(xiǎn)控制、自動(dòng)化控制，本項(xiàng)目也結(jié)合GMP做了相應(yīng)的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)分析。（具體內(nèi)容參見設(shè)計(jì)說明書） 四、生產(chǎn)思考與建議 1.依非韋倫結(jié)晶中可用混合溶劑。根據(jù)專利CN 103508973 A報(bào)道，結(jié)晶溶劑采用C1-6脂肪醇、丙酮、DMF、DMSO或它們的混合溶劑可得到高純度的熱力學(xué)最穩(wěn)定的依非韋倫Ⅰ型結(jié)晶。 2.硫辛酸的生產(chǎn)中飽和食鹽水可適當(dāng)增加以免發(fā)生乳化不易分層。 3.纈沙坦生產(chǎn)精制結(jié)晶以丙酮為溶劑，根據(jù)WO 2008138871, A1 報(bào)道，采用異丙醇結(jié)晶可提高操作安全性。同時(shí)也可考慮采用較丙酮安全且效果相仿的混合溶劑。  化學(xué)結(jié)構(gòu)式附表 L 雜質(zhì)K A:R1=CO2H，R2=R3=H E G D F B H I J C A 雜質(zhì)L