阿司匹林在糖尿病患者中的應用PPT課件

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阿司匹林在糖尿病患者中的應用,4000萬,1800萬,Ⅱ型糖尿病,糖耐量降低 (血糖介于100-126mg),美國第三次國家健康與營養(yǎng)調查,有Ⅱ型糖尿病VS無糖尿病心血管疾病風險,心血管疾病患者,有糖尿病VS無糖尿病,PTCA術后再狹窄,,,,住 院 患 者,有糖尿病VS無糖尿病,死亡率,,3.75%,6.1%,,,糖尿病患者過了動脈粥樣硬化血栓形成事件急性期 是否就安全了？,動脈粥樣硬化血栓形成： 全球*范圍內頭號致死病因,,,,,AIDS,暴力死亡,肺部疾病,感染性疾病,腫瘤,動脈粥樣硬化 血栓形成+,,0,10,20,30,,,,,,,5%,12%,14%,19%,24%,28%,死亡率%,*缺血性心臟病，腦血管病，炎癥性心臟病和高血壓心臟病 +全球范圍定義為WHO成員國（非洲、美洲、中東、歐洲、東南亞、西大平洋區(qū)）,The World Health Report 2001. Geneva; WHO: 2001.,2/3的糖尿病患者死于心腦血管疾病,糖尿病患者各種死因,CHD、腦卒中、周圍血管疾病,其他,,,在糖尿病患者中，大血管并發(fā)癥包括CHD、腦卒中及外周血管病變時糖尿病患者的主要致病、致死病因,,心血管疾病,是,2,型糖尿病早亡的主要原因,,(,Pickup & Williams, 1999),,,糖尿病患者死亡原因構成比,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Geiss LS et al. In: Diabetes in America 2nd ed. 1995; chap 11,缺血性 心臟病,其 他 心臟病,糖尿病,癌癥,中風,其他,感染,死亡構成比,(%),％,,心血管疾病進一步加重2型糖尿病的經濟負擔,10 8 6 4 2 0,CVD: cardiovascular disease Nichols GA, Brown JB. Diabetes Care 2002;25:482–6. Copyright ?2002 American Diabetes Association; reprinted with permission from The American Diabetes Association.,,,增加 5-7倍1,增加 3-4倍2,*猝死定義為被證實在1小時內死亡,并且原因是冠心病(CHD),Adult Treatment Panel II. Circulation. 1994; 89: 1333-63. Kannel WB. J Cardiovasc Risk. 1994;1: 333-9.,一旦發(fā)生心梗, 再發(fā)心肌梗死和卒中風險增加,再發(fā)心肌梗死的風險（包括死亡*）,發(fā)生卒中的風險（包括短暫性腦缺 血發(fā)作）,,急性心肌梗塞患者的糖代謝狀態(tài),因急性心肌梗塞而入住CCU的181例瑞典患者,平均年齡 63.5歲 此前未診斷糖尿病 血糖 11.1mmol/L,出院后3個月糖耐量減退和未被診斷糖尿病的比例保持不變,Norhammar A et al. Lancet 2002,,心、腦血管等大血管病變是老年糖尿病 患者的主要死亡原因,糖尿病大血管病變發(fā)病機理,糖尿病病人高血糖損傷內皮細胞是糖尿病引起動脈粥樣硬化血栓形成的重要原因。由于糖尿病病人血糖水平（無論餐前或餐后）升高，與血液中的蛋白結合形成蛋白糖基化產物，這種產物一旦形成就不能消除，在體內越積越多，激發(fā)一系列的氧化應激反應。,,糖尿病大血管病變發(fā)病機理過程,（1）影響血管舒縮的因子不平衡，舒血管的一氧化氮（NO）釋放減少，縮血管的內皮素分泌增多，導致血管收縮。 （2）激活凝血酶原，導致纖溶作用減弱，內皮細胞抗血栓能力減弱。 （3）增加內皮細胞表面黏附物質表達，使單核細胞在血管壁黏附性增強，血栓容易形成。 （4）轉化生長因子表達增多，膠原等血管基質蛋白表達和分泌增多。所有這些過程最終導致動脈粥樣硬化血栓形成。,心梗患者無法再次承受 動脈粥樣硬化血栓性事件,15,10,5,0,,,(年),13.9,0.4,首次心梗 (n=240),再發(fā)心?；?卒中(n=60),中位生存期,Adapted from Framingham Heart Study.,13.9,發(fā)生第一次動脈粥樣硬化血栓形成事件后預期壽命縮短8-12年,,健康者,有心血管疾病史,有急性心梗史,有中風史,Peeters et al. Eur Heart J 2002; 23: 458–466Analysis of data from the Framingham Heart Study,60歲以上男性平均預期壽命,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,,,,,,,,,,,,,-9.2 年,-7.4 年,-12年,年數(shù),對于患者一生而言，發(fā)生一次心?；蜃渲芯妥銐蛄恕?降低動脈粥樣硬化血栓形成風險的三大策略,再通有癥狀的狹窄血管： 冠脈支架/頸動脈支架預防再發(fā)動脈粥樣硬化血栓形成事件： 控制危險因素——高血壓、高血糖和高 膽固醇血癥預防動脈粥樣硬化血栓斑塊破裂： 抗血小板治療,,,,,支架植入后6個月隨訪血管影像學,2hPG與管腔丟失 (p=0.0018)及再狹窄程度 (p=0.01)相關,,糖尿病患者應接受抗血小板治療,阿司匹林在糖尿病患者中的合理應用,糖尿病可導致炎癥和高凝狀態(tài) 炎癥因素與粥樣硬化的形成和發(fā)展有關 阿司匹林的抗血小板聚集同抗炎作用一樣出色,美國糖尿病學會(ADA)2004年發(fā)布正式建議: 在1、2型糖尿病患者的一級預防中應用小劑量阿司匹林 鼓勵在有大血管疾病證據(jù)的糖尿病患者的二級預防中應用阿司匹林,,血栓栓子,,血管壁損傷血小板附著血小板激活血小板聚集,,,,血栓栓子的形成,,血小板聚集 形成血栓,血小板的粘附和激活,血流中的正常血小板,血小板粘附于損傷 的內皮表面并被激活,,,,血小板,內皮細胞內皮下腔,,,,,血小板粘附到內皮下腔,,血小板血栓,,,,血小板黏附,血小板黏附到內皮下基質 (SEM)最重要的兩種內皮下基質 膠原 和 血管假性血友病因子 (vWF) 與血小板表面的特異性受體的相互作用 vWF 與 GPIb-IX-V 復合物.血小板黏附 和 單層血小板的形成,血小板激活,激活 GPIIb/IIIa 受體的表達 纖維蛋白原與其他黏附因子結合到 GPIIb/IIIa 受體上 介導已經激活的血小板之間的反應,血小板與膠原或vWF結合,Activated Platelet,血小板聚集,纖維蛋白原 與鄰近的血小板上的GP受體結合 確保多余的血小板黏附到單層血小板上. 形成三維的血小板聚集. 導致不可逆的血小板聚集.,血小板產生的炎癥調節(jié)因子,1. Libby P, Simon DI. Circulation 2001; 103: 1718–20. 2. von Hundelshausen P et al. Circulation 2001; 103: 1772–7. 3. Wever RMF et al. Circulation 1998; 97: 108–12. 4. Hermann A et al. Platelets 2001; 12: 74–82. 5. Robbie L, Libby P. Ann N Y Acad Sci 2001; 947: 167–79.,,,轉化生長因子-?5 刺激平滑肌細胞生物合成,一氧化氮(NO)3 作用于單核細胞、白細胞、內皮細胞和平滑肌細胞,CD154 (CD40 配體)1,4 調節(jié)巨噬細胞和平滑肌細胞功能,RANTES2 影響巨噬細胞粘附于內皮細胞,血小板第4因子4 介導抵抗力的內皮細胞捕獲單核細胞,,血小板,,,血小板源生長因子 (PDGF)1 誘導平滑肌細胞增殖,血栓反應蛋白 （TSP）1 與細胞表面受體相互作用,,,,,,抗血小板治療,靜息狀態(tài)的血小板,被激活的血小板,抗血小板藥物,,,藥物 作用環(huán)節(jié),第一代 阿司匹林 環(huán)氧酶抑制劑 臨床應用Ticlopidine ADP活化抑制劑 臨床應用 第二代 Reopro GPIIb-IIIa受體抑制劑 臨床應用 第三代 JAQ1 GPVI（膠原）受體抑制劑 動物實驗AjvW2, 6B4 “vWF-GPIb”抑制劑 動物實驗82D6A3 “vWF-膠原” 抑制劑 動物實驗,,阿司匹林歷史簡介,阿司匹林的誕生阿司匹林總體介紹抗栓作用機理 阿司匹林藥代動力學特點 阿司匹林抗栓作用的適應證 阿司匹林的不良反應 阿司匹林的抵抗問題阿司匹林預防血管事件的試驗結果 阿司匹林在國內外冠心病相關指南中的基石地位,大約公元前400年，Hippocrates建議，在婦女分娩時可用柳樹葉汁（富含水楊苷）來止痛,阿司匹林的誕生（1）,Peter C Elwood et al. Clinical Medicine 2001;1:132-37,1897年，德國拜耳實驗室的Felix Hoffman為了解除父親的嚴重關節(jié)炎和對水楊酸的不耐受，合成了一種穩(wěn)定的水楊酸劑型，命名為A-spirin即阿司匹林，并于1899年申請了專利，該產品投放市場后獲得巨大成功。拜耳開創(chuàng)了現(xiàn)代制藥企業(yè)的先河。,阿司匹林的誕生（3）,Peter C Elwood et al. Clinical Medicine 2001;1:132-37,我國醫(yī)藥科學奠基人之一、中國生命科學之父---林可勝也較早地進行了機理研究。林可勝實驗室設計和進行了第一個有效區(qū)分外周和中樞鎮(zhèn)痛的實驗，并證明阿司匹林是在外周發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的。這些實驗被英國科學家維恩爵士(John R Vane)稱為阿司匹林研究的經典工作，而維恩本人是因為研究阿司匹林鎮(zhèn)痛機理而獲得1982年的諾貝爾獎,阿司匹林的新紀元,阿司匹林作用機理的發(fā)現(xiàn),,1982年諾貝爾醫(yī)學獎獲得者 英國藥理學家John R. Vane,,,,,阿司匹林的新紀元,1974年，一項隨機對照研究報告阿司匹林可以預防血管事件,發(fā)表于英國醫(yī)學雜志（BMJ)。這是第一份有關阿司匹林在心血管疾病應用的科學文獻；1983年開始出現(xiàn)文獻報道,阿司匹林可降低心血管事件的發(fā)生。,,,Elwood PC, et al. A randomised ,controlled trial of acetyl salicylic acid in the secondary prevention of mortality from myocardial infarction. BMJ 1974;I436-40,阿司匹林的新紀元,1985年，美國衛(wèi)生與民眾服務部部長瑪格麗特.赫克勒,手持一瓶阿司匹靈宣布:每天服用一片阿司匹靈,有助于預防第二次心梗發(fā)作。,ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.,,,,,,,膠原 凝血酶 TXA2,,,,,ADP,TXA2,,,ADP,,磷酸二酯酶,,ADP,激活,COX,,阿司匹林,,,雙嘧達莫,cAMP,作用機制,GP IIb/IIIa受體阻滯劑,,血小板激活通道,,,血小板激活,纖維蛋白原,,,,,纖維蛋白結合位點,,,,,,,ADP,凝血酶,血小板,阿司匹林作用機理,阿司匹林,阿司匹林 在心血管疾病防治中的地位,阿司匹林 在心血管疾病防治中的地位,ASA可降低高血壓患者 心血管事件發(fā)生率（HOT研究）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,突發(fā)事件的數(shù)量,,ASA 75mg,,安慰劑,主要的心血管性 突發(fā)事件,心肌梗塞,血管性死亡,總死亡率,心血管性突發(fā)事件,,Hansson L, et al., for the HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755–63,,p=0.03,p=0.002,↓15％,↓36％,↓5％,↓5％,N =18,790,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,心血管終點（每1000病人年）,ASA,No ASA,de Gaetano G. Lancet 2001;357:89–95.,心血管性死亡,心血管事件,P=0.049,P=0.014,,,,,,100mg,N=4,495,,阿司匹林降低高危人群心血管事件和心血管死亡（PPP 研究）,阿司匹林降低健康人群心梗的發(fā)生 （PHS研究）,心血管終點（每1000病人年）,阿司匹林,安慰劑,p=0.00001,p=0.007,p0.00001,Physicians’ Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321:129–35.,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,250,總心梗,致死性心梗,非致死性心梗,325mg,N=22,071,163/11,037 (1.48),降低總心梗危險達44 %,266/11,034 (2.41),冠心病風險,安慰劑,阿司匹林 325mg,Physicians’ Health Study：,,,,,,,阿司匹林降低糖尿病患者發(fā)生心梗的危險性（EDTRS研究）,JAMA 1992;266:1292-1300,,,,,,,5,10,15,20,,,阿司匹林 650mg,安慰劑,15.3%,13.0%,15%,發(fā)生心肌梗死的危險性（％）,,阿司匹林組心梗危險性,n=3,711(糖尿病患者) P=0.05,EDTRS:Early Treatment Diabetic Retinopathy Study,阿司匹林降低糖尿病患者到達一級終點的危險性（PHS研究）,N Engl J Med.1989;321:129-135,,,,,,,,2,4,6,8,10,,,,,RR；0.39,RR: 0.60,阿司匹林,安慰劑,阿司匹林,安慰劑,到達一級終點的危險性％,糖尿病組,非糖尿病組,1.2%,2.0%,4.0%,10.1%,對高危人群發(fā)生心腦血管事件的絕對效益,,,,,,,,0,10,40,30,20,每治療1000例患者避免的事件數(shù),人群：,急性MI,其他高危因素,,,,,,既往卒中 /TIA患者,急性卒中,P0.0001,P=0.0009,P0.0001,P0.0001,P0.0001,既往MI,Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,發(fā)生事件患者數(shù),美國醫(yī)師健康研究（PHS)的糖尿病亞組分析顯示在一級預防中，阿司匹林（325mg)與安慰劑相比，使心肌梗死率從15%降低到4%。,,ATT糖尿病亞組分析顯示，用阿司匹林后心血管事件件顯著下降。,380例,12例,39例,137例,每10000例,心血管事件,出血性卒中,缺血性卒中,心肌梗死,,,,,每10000例,每10000例,每10000例,阿司匹林對糖尿病患者潛在的抗 動脈硬化作用,阿司匹林對糖代謝的影響(多器官),,糖異生,活性氧簇,活性氧簇,研究表明,阿司匹林81-325毫克降低炎性標記物水平,包括IL-6, IL-1b,基質金屬蛋白酶 ,單核細胞趨化蛋白 -1,巨噬細胞集落刺激因子,CRP 改善粥樣硬化血管內皮功能 減緩粥樣硬化(通過engendering resolvins)進展,阿司匹林的抗糖尿病 作用,阿司匹林的抗炎作用可有益于降低血糖水平 COX抑制劑能提高血糖誘導的胰島素釋放,提高2型糖尿病患者的糖耐量,依賴脂肪酸激活的絲氨酸激酶IKKβ在組織炎癥中占有重要地位IKKβ的失活可以抑制骨骼肌中胰島素抵抗的發(fā)展,,高劑量阿司匹林可以抑制IKKβ,可以逆轉嚙齒動物的高糖血癥、高胰島素血癥、高脂血癥 在人類，高劑量阿司匹林（7g)可以使血糖降低25%，總膽固醇和CRP降低15%，甘油三脂下降50%，胰島素清除率下降30%，體重無明顯變化,治療2型糖尿病：阿司匹林類藥物可能有效,來源：美國臨床內分泌學會第13屆年會上波士頓糖尿病中心Silver報告 使用藥物：雙水楊酯3.0g3周 結果：9例糖尿病病人的空腹血糖減少9%（201mg/dl vs183mg/dl），甘油三酯降低12%（150mg/dl vs 133mg/dl），游離脂肪酸減少15%（0.73mEq/l vs 0.62mEq/l）,阿司匹林減可降低胰島素抵抗，提高糖代謝和內皮功能，降低心血管事件,,抑制血小板聚集 增加NO生成 保護LDL和纖維蛋白原不氧化 清除自由基,通過中性粒細胞促進血小板活化抑制通過抗炎保護內皮功能減少與高血壓有關的慢性炎癥瀑布減少與胰島素抵抗有關的慢性炎癥瀑布減少與血脂障礙有關的炎癥狀態(tài),減少與CVD有關的促炎癥細胞因子和慢性炎癥狀態(tài)降低空腹血糖降低總膽固醇、LDL和甘油三酯降低CRP抑制IκB激酶β和減少肌肉中脂肪誘導的胰島素抵抗,,ADA2004年正式發(fā)表關于小劑量阿司匹林作為糖尿病一級預防的建議；并進一步鼓勵在具有大血管疾病證據(jù)（包括MI病史、血管搭橋、腦血管事件、TIA周圍血管疾病、跛行和心絞痛）患者的二級預防中使用阿司匹林。,,精確腸溶的拜阿司匹靈 最大限度降低胃腸道副作用,100,mg 拜阿司匹靈 \天,100mg,200mg,300mg,400mg,500mg,血小板釋放反應（%）,100mg,80,60,40,20,,阿司匹林（mg）,100mg——抑制血小板功能的最佳劑量,100mg 阿司匹林,可阻斷 92.6％患者的血小板聚集,50mg 阿司匹林,25mg 阿司匹林,僅阻斷 65.9％患者的血小板聚集,僅阻斷 51.8％患者的血小板聚集,,,1. 劉芳、李金、王新德。中國臨床神經學。2004, 12(1): 26-28. 2. Syrbe G, et al. Clin Appl Thomb He most. 2001, 3:209-213. 3. Sobol AB, Watala C. Diabetes Res Clin Pract, 2000, 50:1-16.,,,,,100mg——抑制血小板功能的最佳劑量,阿司匹林在糖尿病人中,更好的,