上海交通大學遺傳學第五章.ppt

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Single-genedisordersMonogenicdisorders,第五章單基因遺傳病,第五章單基因遺傳病single-genedisorders,第一節(jié)單基因遺傳病的遺傳方式一、常染色體顯性遺傳二、常染色體隱性遺傳三、X伴性顯性遺傳四、X伴性隱性遺傳五、Y伴性遺傳第二節(jié)影響單基因遺傳的因素,由于單個基因突變引起的遺傳病稱為單基因遺傳病。(single-genedisorders)這些突變的基因就是致病基因。(diseasescausinggene)目前，已發(fā)現(xiàn)的單基因性狀或遺傳病的種類已超過10,000種。,常染色體,患者(嚴重,致死)AA正常常染色體常染色體顯性遺傳患者Aa表現(xiàn)型正常(攜帶者)隱性遺傳正常aa患者A:表示顯性基因a:表示隱性基因,,,,X染色體,患者(嚴重,致病)XHXH正常X伴性患者XHXh表現(xiàn)型正常(carrier)X伴性顯性遺傳病正常XhXh患者隱性遺傳病患者XHY正常正常XhY患者所謂顯,隱性是針對女性來說的,對男性來說只有一條X染色體,而在Y染色體上沒有相對應的等位基因,這種情況稱為半合子(hemizygote)-----只有成對的等位基因中的一個基因。,,,,,,,,,,,單基因遺傳的方式,常染色體顯性遺傳(AutosomalDominantInheritance)AD常染色體隱性遺傳(AutosomalRecessiveInheritance)ARX伴性顯性遺傳(X-linkedDominantInheritance)XDX伴性隱性遺傳(X-linkedRecessiveInheritance)XRY伴性遺傳(Y-linkedInheritance),一、常染色體顯性遺傳(AD),（一）疾病舉例例一：Huntington舞蹈病(Huntingtondisease,HD)大腦基底神經(jīng)節(jié)變性導致進行性加重的不自主舞蹈樣動作，進行性加重的智能障礙，癡呆。致病基因IT15定位于4p16.3(CAG)n正常人n=11-34患者n=42-66,返回,例二：Marfan綜合征纖維蛋白原的缺陷引起眼:晶狀體脫位心血管:二尖瓣機能障礙,主動脈弓破裂骨骼:蜘蛛指(趾)致病基因定于15q14-q21,FBN1基因長約110kb,65個外顯子,返回,(二)常見婚配類型和子代再發(fā)風險（1）AaxaaAa患者正常aAaaaaAaaa子代基因型：Aaaa表現(xiàn)型：患者正常概率：1/21/2概率比：1：1,返回,（2）AaxAa患者患者AaAAAAaaAaaa子代基因型：AAAaaa表現(xiàn)型：嚴重，致死患者正常概率：1/42/41/4概率比：3：1,AD遺傳模式系譜,(三)遺傳特點：遺傳與性別無關，男女受累機會均等；每一代均有患者，在連續(xù)世代中呈垂直分布；患者父母中必有一方是患者，有父傳子現(xiàn)象；近親婚配不提高子代再發(fā)風險兩種關鍵的婚配提示或排除AD遺傳（1）雙親是患者，出生正常孩子，提示為AD遺傳；（2）雙親均正常，出生患兒，排除AD遺傳。,概率與概率比之間的關系：可以相互轉換，分母相同時，分子之比即為概率比；分母不相同時，則通分后的分子之比則為概率比,概率比的含義,1）在特定的婚配類型的家庭，每一胎出生某種孩子的概率。,患者x正常AaAaaaaAaaaaAaaa子代基因型：Aaaa表現(xiàn)型：患者正常概率：1/21/2概率比：1：1,2）在特定的婚配類型的家庭，代表眾數(shù)概率-----不同同胞組合里，符合特定遺傳比率的家庭數(shù)最多,3）在特定的婚配類型家庭的所有同胞合計，將是符合遺傳比率的,返回,二、常染色體隱性遺傳(AR),（一）疾病舉例例：囊性纖維化（cysticfibrosis,CF）胰腺：外分泌功能破壞，胰腺功能不全；肺：慢性支氣管炎，肺部感染，肺氣腫；消化系統(tǒng)：膽汁性肝硬化，腸梗阻；汗腺：電解質失衡（Cl-）輸精管:阻塞,退行性變致病基因CFTR定位于7q31.2，發(fā)病與細胞膜表面氯離子通道缺陷有關（Cl-重吸收障礙）,（二）常見婚配類型和子代再發(fā)風險（1）AaxAaAa正常(攜)正常(攜)AAAAaaAaaa子代基因型：AAAaaa表現(xiàn)型：正常正常(攜)患者概率：1/42/41/4概率比：3:1在表現(xiàn)型正常的同胞中,雜合子的概率是多少?2/3,（2）AaxAA正常(攜)正常AaAAAAaAAAAa子代基因型：AAAa表現(xiàn)型：正常正常(攜)概率：1/21/2概率比：1:1,（3）aaxAaaa患者正常(攜)AAaAaaaaaa子代基因型：aaAa表現(xiàn)型：患者正常(攜)概率：1/21/2概率比：1:1這種情況與AD易混淆,稱為類顯性遺傳(qusidominantinheritance),AR遺傳模式系譜,(三)遺傳特點：遺傳與性別無關，男女均可得??；一般不會每代出現(xiàn)患者，患者可在同胞間呈水平分布；患者父母往往是表現(xiàn)型正常的雜合子，在這種情況下，每胎再顯危險率是1/4；近親婚配出生患兒的機會高于隨機婚配。,三、X-伴性顯性遺傳(XD),（一）疾病舉例例：抗維生素D佝僂病(VitaminD-resistantrickets)腎小管對磷酸鹽重吸收障礙,血磷下降身材矮小可伴有佝僂病或骨質疏松癥的各種表現(xiàn)致病基因PHEX定位于Xp22,（二）常見婚配類型和子代再發(fā)風險（1）XhYxXHXhXhY正常男性女性患者XHXHXhXHYXhXhXhXhY子代基因:XhXhXHXhXhYXHY表現(xiàn)型:正常女性女性患者正常男性男性患者概率：1/41/41/41/4概率比：1：1:1:1每胎出生患者的機會是1/2,男、女機會均等。,（2）XHYxXhXh男性患者正常女性XHYXhXHXhXhYXhXHXhXhY子代基因:XHXhXhY表現(xiàn)型:女性患者正常男性概率:1/21/2概率比:1:1女兒均得病，兒子均正常。,XD遺傳模式系譜,(三)遺傳特點：女性患者多于男性患者；每一代均有患者，在連續(xù)世代中呈垂直分布；患者父母中必有一方是患者（男性患者女兒全部有病,兒子全部正常;女性患者女兒和兒子均有1/2機會得?。?；近親婚配不提高子代再發(fā)危險,四、X-伴性隱性遺傳(XR),（一）疾病舉例例：Duchenne型肌營養(yǎng)不良(Duchennemusculardystrophy,DMD)肌肉細胞膜通透性異常增高進行性加重的肌肉萎縮和無力通常兒童期發(fā)病,首發(fā)癥狀通常是腰帶肌肉無力,走路緩慢無力特征性的Gower征,假性肥大性肌營養(yǎng)不良,(二)常見婚配類型和子代再發(fā)風險（1）XHYxXHXhXHY正常男性女性(攜)XHXHXHXHYXhXHXhXhY子代基因:XHXHXHXhXHYXhY表現(xiàn)型:正常女性女性(攜)正常男性男性患者概率:1/41/41/41/4概率比:1:1:1:1每胎出生患者的機會是1/4，兒子中患者的概率1/2，女兒全部正常,其中1/2的概率為攜帶者。,（2）XhYxXHXH男性患者正常女性XhYXHXHXhXHYXHXHXhXHY子代基因:XHXhXHY表現(xiàn)型:正常女性(攜)正常男性概率:1/21/2概率比:1:1,（3）XHXhxXhYXHXh女性(攜)男性患者XhXHXhXhXhYXHYXhY子代基因:XhXhXHXhXHYXhY表現(xiàn)型:女性患者女性(攜)正常男性男性患者概率:1/41/41/41/4概率比:1:1:1:1每胎出生患者的機會是1/2,男、女機會均等。,XR模式家系,(三)遺傳特點：患者多為男性；呈隔代遺傳和斜行分布（男性患者不育的只呈斜行分布）；男性患者雙親表型正常，但母親必為隱性致病基因攜帶者；近親婚配提高子代再發(fā)危險,五、Y伴性遺傳(全男遺傳),例：XY型性腺發(fā)育不全外表女性，核型46，XY無第二性征發(fā)育性腺條索狀性染色質陰性身材正常致病基因TDF位于Yp11.23,討論,討論,女青年W有兩個舅舅患有Duchenne型肌營養(yǎng)不良，W的父母親表型正常，且無親緣關系。W的祖父和祖母，外祖父和外祖母表型均正常，W有兩個同卵雙生的哥哥和兩個異卵雙生的弟弟，W還有一個表型正常的伯伯和一個表型正常的姑媽。請繪制W的家系圖。,第二節(jié)影響單基因遺傳的因素,確認與校正外顯率和表現(xiàn)度基因多效性發(fā)病年齡患者性別對常染色體遺傳病發(fā)病的影響X染色體失活親代印跡親緣系數(shù)和近親婚配遺傳異質性遺傳早現(xiàn)擬表型,(一)確認與校正1、確認(ascertainment)對遺傳病家系的取樣（調(diào)查）稱為確認。(1)完全確認(completeascertainment)從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)完整，即為完全確認。如對常染色體顯性遺傳Aaxaa家系的調(diào)查。(2)不完全確認(incompleteascertainment)從一定婚配類型的雙親開始調(diào)查其子女，所得數(shù)據(jù)不完整，即為不完全確認。如對常染色體隱性遺傳AaxAa家系的調(diào)查。,2、校正(correction)Weinberg(1912):先證者法(probandmethod)實際上是把同胞s轉換為同胞組s-1。,按上表原始數(shù)據(jù)不加校正，其患者頻率為：22/42=0.524，與期望頻率0.25偏差很大，因此，需要用Weinberg先證者法來校正。,Weinberg先證者法校正：先證者數(shù)=家庭數(shù)（1）校正樣本同胞總數(shù)：∑T’=∑T-∑F=42-15=27（2）校正患者同胞總數(shù)：∑R’=∑R-∑F=22-15=7校正后比率：Q(aa)=∑R’/∑T’=7/27=0.259,(二)外顯率和表現(xiàn)度1、外顯率(penetrance)是指一群具有某種致病基因的人中，出現(xiàn)相應病理表現(xiàn)型的人數(shù)百分率。,例如:單純性尺側多指(趾)畸形(AD)，共調(diào)查了115個家庭，子代中均有此種多指(趾)畸形，理論上115家中親代應有115個患者，但實際上這115個家庭中，91對的婚配類型為受累者x正常；24對為正常x正常，他(她)們是不外顯者，占20.87%。其外顯率為91/115=0.79或79%。,2、表現(xiàn)度(expressivity)是指基因表達的程度，大致相當于臨床嚴重程度。分為重型，中型，輕型及頓挫型等。當一種畸形疾病或綜合征的表現(xiàn)極為輕微而無臨床意義時，稱為頓挫型(formefrust),如：G-6-PD缺乏癥(XR)（1）暴發(fā)型：突然出現(xiàn)溶血的危象，深度昏迷、驚厥，處理不當可在24-48小時內(nèi)死亡。（2）輕型：頭痛、惡心、嘔吐，四肢疼痛腹痛，短期內(nèi)有血紅蛋白尿和輕度貧血。（3）頓挫型：只有頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，無血紅蛋白尿。所以不被診斷為G-6-PD缺乏癥，易被忽視。,（三）基因多效性(pleiotropy)一個或一對突變基因產(chǎn)生的多種繼發(fā)效應。,如：苯丙酮尿癥(phenylketonuria)(AR)原發(fā)缺陷：遺傳性缺乏苯丙氨酸羥化酶患者血、尿中苯丙氨酸和苯丙酮酸水平升高。繼發(fā)癥狀：1、嚴重智力發(fā)育障礙2、黑色素減少，發(fā)色變淺3、激動行為，多動，反射機能亢進4、肌肉緊張過度5、患者有霉臭或鼠臭,（四）發(fā)病年齡(onsetage)不同的遺傳病發(fā)病的年齡不盡一致。出生時已有癥狀：先天性腎上腺皮質增生癥，某些耳聾；出生后不久發(fā)?。罕奖虬Y，半乳糖血癥；兒童期發(fā)?。篋uchenne肌營養(yǎng)不良癥，黑蒙性白癡；青春期發(fā)?。褐珟图I養(yǎng)不良癥；發(fā)病年齡差異較大：Huntington舞蹈?。?5-60歲）。,（五）患者性別對常染色體遺傳病發(fā)病的影響1、限性遺傳(sex-limitedinheritance)常染色體致病基因的表達僅限于一種性別受累者。如男性性早熟(precociouspuberty)(AD)男女均可有此致病基因，但在女性中不表達，而在男性中則表現(xiàn)為性早熟。男性患者4歲左右開始發(fā)育，此時比同齡兒童長得高，因發(fā)育后骨骺愈合早，最終成矮子和呆子，但有生育能力。,2、偏性遺傳(sex-influencedinheritance)雖非伴性遺傳的疾病，但在兩性中的表達，其程度和頻率均有不同。如：早禿(baldness)(AD)絕大部分患者為男性。,（六）X染色體失活（Xinactivation)顯示雜合子(manifestingheterozygote)X伴性隱性遺傳的女性雜合子表現(xiàn)出臨床癥狀。這是因為女性X染色體有隨機失活現(xiàn)象，機遇使她大部分細胞中帶有正?；虻腦染色體失活，而帶有隱性致病基因的那條X染色體恰好有活性，從而表現(xiàn)出或輕或重的臨床癥狀。,（六）X染色體失活（X-inactivation),XR純合子女性患者和顯示雜合子區(qū)別：XR純合子女性患者所有兒子都受累，顯示雜合子兒子有一半可能正常；XR純合子女性患者臨床癥狀嚴重，顯示雜合子相對癥狀較輕。例外：1、一條X染色體有遺傳物質丟失2、一條X染色體與其他染色體易位,（七）親代印跡(parentalimprinting)是指同一基因會隨著它來自父源或母源而有不同的表現(xiàn)。這與基因在男女生殖細胞形成過程中受到不同的暫時修飾有關。這些修飾使得染色體或基因帶有親代的印跡。,如：Huntington舞蹈病母源遺傳：子女的發(fā)病年齡不會提前，癥狀不會加重。父源遺傳：子女的發(fā)病年齡會提前，癥狀會加重。,（八）親緣系數(shù)和近親婚配（kinshipcoefficient&consanguineousmarriage)親緣系數(shù)：是指有共同祖先的兩個人,在某一位點上具有同一基因的概率。近親婚配：是指兩個配偶在三代之內(nèi)曾有共同的祖先。,親級和親緣系數(shù),一級親（父母、子女、同胞）父親或母親有A基因，子代得到A基因的機會是：1/2反之，若子代有A基因，其父或母也有A基因的機會是：1/2故k（親子）=1/2,二級親（祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄與侄女/甥與甥女，孫子女/外孫子女?，F(xiàn)以祖孫為例：祖父有A基因，孫子也有A基因的機會是：1/2x1/2=1/4故k（祖孫）=1/4,三級親（曾祖父母/曾外祖父母，曾孫子女/曾外孫子女，一級表親）以一級表親為例：III1和III2同時從I1得到i基因的機會是1/4x1/4=1/16同理，III1和III2同時從I2得到i基因的機會也是1/4x1/4=1/16故他們從共同的祖先I1或I2得到同一基因的機會是1/16+1/16=1/8k（一級親）=1/8,親緣系數(shù)(k)=(1/2)親級數(shù),左圖提示了近親婚配的危害性：隨機婚配每胎得患兒的概率為：1/90000姨表兄妹婚配每胎得患兒的概率為：1/4800是隨機婚配的19倍！,（九）遺傳異質性(geneticheterogeneity)有些臨床癥狀相似的疾病，可有不同的遺傳基礎，稱之為遺傳異質性。先天性聾啞(AR)存在明顯的遺傳異質性。曾報道一對夫婦均為聾啞，但所生子女全部正常，說明這對夫婦的遺傳缺陷不在同一位點上，他們的聾啞分別是由不同位點上的不同隱性基因引起的。,如用d和e分別代表這兩個有關的隱性基因，父親可能是ddEE（聾啞由純合型dd引起）；母親是DDee（聾啞由純合型ee引起）；他們的子女將全是雜合子DdEe,每個基因位點上都有一個顯性的正常等位基因，因此都有正常的聽覺。我們把這種現(xiàn)象稱為互補。,（十）遺傳早現(xiàn)(geneticanticipation)有些遺傳病在世代傳遞過程中有發(fā)病年齡逐代超前和病情癥狀逐代加劇的現(xiàn)象。20世紀90年代后，發(fā)現(xiàn)遺傳早現(xiàn)與不穩(wěn)定的DNA重復序列有關。如：脆性X染色體智力障礙綜合征，F(xiàn)MR-1基因5’不翻譯區(qū)有不穩(wěn)定的(CGG)n重復序列。女性傳遞時，重復次數(shù)通常會增加，導致子代發(fā)病年齡超前和病情癥狀加劇的現(xiàn)象。而通過男性傳遞時，沒有這種現(xiàn)象。此外，脊髓延髓性肌萎縮的(CAG)n和Huntington舞蹈病的(CAG)n也有類似的現(xiàn)象。,（十一）擬表型(phenocopy)環(huán)境因素引起的疾病模擬了由遺傳決定的表現(xiàn)型。如嚴重蛋白質缺乏引起的惡性營養(yǎng)不良癥(kwashiokor)，癥狀類似于遺傳性疾病——白化病,返回,