第43章 人工合成抗菌藥

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1、編號： 時間：2021年x月x日 書山有路勤為徑，學(xué)海無涯苦作舟 頁碼：第8頁 共8頁 第四十三章 人工合成抗菌藥 第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥 一、概述 人工合成抗菌藥是含有“4-喹諾酮母核”基本結(jié)構(gòu)的化學(xué)合成抗菌藥物，包括喹諾酮類藥物、磺胺類藥物、其他合成抗菌藥物等 一、喹諾酮類藥物 第一代 萘啶酸（1962，已棄用） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代 均含“F”，抗菌活性增強(qiáng)，抗菌譜廣，生物利用度高。 諾氟沙星 培氟沙星 環(huán)丙沙星 依諾沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 氟羅沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星

2、 【抗菌譜】 G-菌：大腸、痢疾、傷寒、變形、產(chǎn)氣桿、淋球——強(qiáng)；綠膿(環(huán)丙、氧氟) G+菌：金葡、鏈球——敏感 厭氧菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體 分枝：（環(huán)丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原體、衣原體、立克次體敏感 【抗菌機(jī)制】 1.細(xì)菌DNA回旋酶 喹諾酮類靶點是干擾DNA復(fù)制（主） A亞單位——DNA鏈斷裂與重接，喹諾酮類作用靶點為A亞單位 B亞單位——能量轉(zhuǎn)換，ATP水解 2.拓?fù)洚悩?gòu)酶IV(topoisomerase IV) 3.抑制細(xì)菌RNA及蛋白質(zhì)合成 4.誘導(dǎo)菌體DNA錯誤復(fù)制 5.抗菌后效應(yīng)（PAE） 【臨床應(yīng)用】 1.泌尿生殖道感染：單純性、

3、復(fù)雜性尿路感染，細(xì)菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宮頸炎等——顯效 2.腸道感染與傷寒：細(xì)菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒 3.呼吸系統(tǒng)感染：（肺炎球菌、支原體）肺部及支氣管感染 【不良反應(yīng)】 1.胃腸道反應(yīng)：較常見，厭食、惡心、嘔吐、腹內(nèi)不適（發(fā)生率3~5%）。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：焦慮、失眠、耳鳴、偶致幻覺和癲癇發(fā)作（<0.5%），可逆?？赡苁撬幬镒钄嗔薌ABA的A受體所致。 3.光敏反應(yīng)（廣毒性）：藥疹、紅斑、光敏性皮炎（尤為皮膚蓄積者，如洛美沙星、司帕沙星）。 4.心臟毒性：罕見但嚴(yán)重，Q

4、T延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速 5.軟骨損害：可能引起骨關(guān)節(jié)?。▌游飳嶒灒芍玛P(guān)節(jié)痛，兒童用藥后關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)水腫 常用藥物介紹 諾氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一個含“F”喹諾酮類，F(xiàn)為35%～45%，血濃度較低，主用于腸道、尿路感染，亦可用于呼吸道、皮膚軟組織、眼科感染，療效一般。 環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin） 是第三代體外抗菌活性最強(qiáng)的藥物，F(xiàn)為60～80%，僅比諾氟沙星高，比其他喹諾酮低。 抗菌作用：對G-桿菌最強(qiáng)：如大腸、痢疾、流感、綠膿等，對 產(chǎn)酶淋球、耐藥金葡有效，傷寒及TB桿菌有效。 應(yīng)用：胃腸道、泌尿道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)及皮膚軟組織感染，

5、第二線治療傷寒及抗TB藥。 氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸） F比諾氟沙星高1倍 分布廣：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可達(dá)有效濃度，尿液濃度高（與左氧氟沙星并列首位）。 抗菌作用：對一般菌比諾氟沙星強(qiáng)。 應(yīng)用：泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉、眼科感染等，可作為治療傷寒及抗TB桿菌第二線藥。 左氧氟沙星（Levofloxacin） 1.為氧氟沙星的左旋異構(gòu)體。 2.抗菌譜同氧氟沙星，作用強(qiáng)，抗菌活性為氧氟沙星（消旋體）的2倍。 3.不良反應(yīng)較少。 洛美沙星（Lomefloxacin） 特點：1.生物利用度高（90～100%） 2.抗菌活性同氧氟沙星 3

6、.t1/2長，存在PAE，1次/d 4.光敏反應(yīng)發(fā)生率較高 氟羅沙星（Fleroxacin，多氟沙星） 特點：1.抗菌譜廣：除一般敏感菌外，對厭氧菌，支原體、衣原體作用強(qiáng) 2.體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)，強(qiáng)于氧氟沙星、環(huán)丙沙星 3.生物利用度高（近100%） 4.t1/2長，1次/d 應(yīng)用：與氧氟沙星相似，對厭氧菌，支原體、衣原體感染有效，但對結(jié)核桿菌無效。 司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星） 特點：1.抗菌活性及抗菌譜 (1)對G+菌作用強(qiáng)（葡萄球、鏈球強(qiáng)于環(huán)丙沙星），高濃度抑制MRSA (2)對支原體、衣原體強(qiáng)；分支桿菌有效 2.t1/2長（17.6 h），1次/

7、d 3.應(yīng)用 (1)敏感菌（含厭氧菌）及耐藥菌 (2)支原體、衣原體感染 (3)第二線抗TB藥 4.不良反應(yīng) 光敏性皮炎，在該類藥物中發(fā)生率高 第四代喹諾酮類 莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin） 特點：1.對G-菌、厭氧菌具有高活性，優(yōu)于環(huán)丙沙星 2.對金葡、肺炎球菌亦優(yōu)于環(huán)丙沙星、司氟沙星 3.對MRSA有效 第二節(jié) 磺胺類抗菌藥（Sulfonamides）（為廣譜抑菌藥） 一、概述 該類藥物是最早合成的人工合成抗菌藥，首次用于臨床的是百浪多息(prontodil，1935)。隨著低毒高效的新的抗菌藥的出現(xiàn)，磺胺類藥物應(yīng)用逐

8、漸減少，但對某些感染仍列為首選（如流腦和鼠疫）。 【分類】 1. 用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/2< 10 h）：磺胺異噁唑(SIZ) 4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d 中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD） 2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ，新諾明） 2次/d 長效（ t1/2>24 h ）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d 2.用于腸道感染的磺胺（難吸收） 柳氮磺吡啶（SASP） 3.外用磺胺 磺胺米?。⊿ML）、磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶銀（SD-Ag） 【抗菌譜】——較廣（多數(shù)G+、G-菌） 1.敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、淋球

9、菌、鼠疫桿菌（鏈霉素首選） 2.次敏感：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎、布魯、流感、傷寒（SMZ）、綠膿（SML、 SD-Ag）；沙眼衣原體；瘧原蟲（SDM） 3.無效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體 選擇性： SD——腦膜炎球菌 SDM——瘧原蟲(麻風(fēng)、結(jié)核) SMZ——傷寒 SML、SD-Ag——同銅綠假單胞菌 【抗菌機(jī)制】 【臨床應(yīng)用】 1.流腦 首選SD，PNCG，次選氯霉素、第二、三代頭孢菌素 2.呼吸道感染 選用中、短效，如SD，SMZ+TMP 3.尿路感染 SIZ，SMZ+TMP 潰瘍性結(jié)腸炎——SASP 4.腸道感染 腸炎、菌痢——SMZ+T

10、MP 傷寒——SMZ+TMP 5.外用 (1)創(chuàng)面感染（化膿、銅綠）、燒傷等選用SML，SD-Ag（后者強(qiáng)、刺激性小、兼有收斂作用）。 (2)眼部感染 SA 6.瘧疾預(yù)防 SDM（為防瘧片2號的組分：SDM+乙胺嘧啶） 【不良反應(yīng) 】 1.泌尿系統(tǒng)損害：在酸性尿中易形成結(jié)晶，刺激腎，致結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以SD多見 (1)多飲水：大于1.5l/d，增加尿量、降低藥濃 (2)堿化尿液（NaHCO3）；預(yù)防結(jié)晶尿 (3)老年、腎功能不全慎用 2.過敏反應(yīng)：皮疹、固定型藥疹、藥熱等，注意用藥史 3.血液系統(tǒng)反應(yīng)：粒細(xì)胞減少，血小板減少，再障，缺G-6-PD可致溶血性貧血

11、4. 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、乏力，新生兒膽紅素腦病；駕駛員、高空作業(yè)及新生兒不宜用 5.其他：消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，飯后服減輕三、甲氧芐啶(trimethoprin,TMP,1968) 第三節(jié) 其他合成類抗菌藥 甲氧芐啶（TMP）：抗菌譜與SMZ相似，與磺胺藥或某些抗生素合用有增效作用 復(fù)方磺胺甲噁唑（SMZco，復(fù)方新諾明）：SMZ:TMP=5：1，二者的主要藥代學(xué)參數(shù)相近，產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用，擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥范圍。 四、硝基呋喃類 本類藥物作用特點為抗菌譜廣、作用強(qiáng)、不易耐藥、毒性大。 呋喃坦啶（furadantin）尿藥濃度高，用于尿路感染。 呋喃唑酮（furazolidone，痢特靈）難吸收（僅5%），腸炎、菌痢、潰瘍病。 呋喃西林（furacillin）內(nèi)服毒性大，僅外用。燒傷濕敷創(chuàng)面，中耳炎、鼻炎（1%F+E） 五、硝基咪唑類——甲硝唑、替硝唑、尼莫唑等 應(yīng)用：1.厭氧菌感染（需氧菌無效） 2.滴蟲病 3.阿米巴病 4.賈第鞭毛蟲病 本類藥物見抗阿米巴病藥與抗滴蟲病藥章節(jié)將詳述 【思考題】 1.磺胺藥與甲氧芐叮合用為什么能協(xié)同增效 2.試述SD、SMZ及SASP的主要用途 3.簡述喹諾酮類藥物的抗菌作用機(jī)制與臨床用途 第 8 頁 共 8 頁