凍干粉針劑生產(chǎn)核心區(qū)域工程系統(tǒng)集成的主要內(nèi)容.doc

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凍干粉針劑生產(chǎn)核心區(qū)域工程系統(tǒng)集成的主要內(nèi)容 撰稿人：錢應璞發(fā)布時間：2010年1月10日閱讀次數(shù)：1863 核心區(qū)域工程系統(tǒng)集成主要圍繞凍干制劑的關鍵工藝－－凍干工藝展開，主要的工程集成項目處于1萬級無菌操作區(qū)域和1萬級非無菌輔助支持區(qū)域，下面圍繞凍干粉針劑生產(chǎn)中轉(zhuǎn)移工程集成主要涉及的工藝膠塞與設備、潔凈環(huán)境（HVAC）和工藝用水等方面內(nèi)容討論： 1制藥工藝系統(tǒng) 1.1冷凍干燥系統(tǒng) 該系統(tǒng)由凍干機和與之配套的進出料設備組成。通常，凍干機的數(shù)量和自動進出料裝置按2：1、3：1和4：1的方式配置，即采用2~4臺凍干機配置1~2套自動進出料裝置。參與工程集成的凍干機必須具有在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP)的基本配置，凍干機的導熱隔板要能夠自動升降定位，方便自動進卸料。 1.2藥液灌裝封口系統(tǒng) 藥液灌裝封口系統(tǒng)由灌裝半加膠塞機、軋蓋機等工藝設備組成，這個系統(tǒng)工程集成關注的重點內(nèi)容有三個。 (1)藥液的灌裝管路系統(tǒng)和裝量，藥液從藥液儲罐用氮氣或藥液泵壓到藥液緩沖罐。灌裝泵從藥液緩沖罐取藥液，按照批生產(chǎn)指令規(guī)定產(chǎn)品規(guī)格將藥液灌入無菌西林瓶中。藥液緩沖罐帶自動液位調(diào)節(jié)裝置控制其中的液量。其灌裝的精度反映凍干藥品的劑量準確性。在灌裝前，對灌裝機藥液接觸部分進行在線清洗（CIP），CIP使用0.4％CIP100清洗液，純化水，WFI。然后進行在線滅菌（SIP），使用純蒸汽對灌裝機從緩沖罐到灌裝頭進行濕熱滅菌。SIP時，灌裝緩沖罐上游過濾器也進行滅菌，滅菌后通入無菌壓縮空氣，使整個系統(tǒng)保持正壓密封狀態(tài)，并在驗證的時間內(nèi)使用。 (2)藥液灌裝前后及灌裝過程中，藥液及無菌內(nèi)包裝材料的潔凈（無菌）保護，灌裝機從西林瓶進口到加塞后西林瓶出口都在Active RABS里。圖1為灌裝過程單向潔凈空氣流保護及其在線監(jiān)控。 在灌裝過程中對A/B級區(qū)進行在線且連續(xù)的環(huán)境檢測。在Active RABS中通常設置3個在線微粒和3個微生物取樣點。灌裝量的檢測可采用手動裝量檢測或自動檢測。 (3)軋蓋后的半成品通過檢漏測試設備逐瓶檢測其內(nèi)包裝組合系統(tǒng)的完整性(密封性)，剔出密封缺陷半成品，它確定藥品保存期（藥品的有效期）的可靠性。 1.3藥物稱量與配制過濾系統(tǒng) 該系統(tǒng)由藥物的主藥（活性成分）與賦形劑（輔助成分）的配伍稱量與藥液的配制工藝組成，系統(tǒng)集成關注的主要內(nèi)容是稱量的方式與稱量精度，配制罐的配置方式和除菌過濾后藥液的輸送和無菌控制。通常，配制液的定量采用稱重方式，管道系統(tǒng)始終處于正壓密封狀態(tài)。 藥液的過濾通常由兩個0.22m的親水性除菌過濾器完成。過濾器安裝在316L不銹鋼的過濾器內(nèi)。一個0.22m的親水性除菌過濾器安裝在灌裝機的緩沖罐上。另一個0.22m的親水性除菌過濾器安裝在無菌藥液儲罐前端。除菌過濾器與無菌藥液儲罐和灌裝緩沖罐同時進行SIP。SIP結束后，對過濾器進行使用前在線完整性測試。完整性測試前用注射用水對過濾器進行沖洗，其目的為濕潤過濾器濾芯和沖洗掉過濾器可能帶的可溶性雜質(zhì)。 1.4無菌區(qū)域內(nèi)使用的膠塞、西林瓶及器械的供給系統(tǒng) 這個系統(tǒng)的集成中，要求徹底解決目前膠塞滅菌后與灌裝機加膠塞間的污染問題，通過集成技術解決無菌操作區(qū)域器械和無菌內(nèi)包裝材料轉(zhuǎn)移過程的無菌保證問題。后圖核心區(qū)域工程集成膠塞輸送的二種方式。 (1)使用膠塞清洗滅菌干燥一體機處理膠塞，通過帶RTP接口的專用無菌膠塞容器（罐）將膠塞機內(nèi)膠塞無菌轉(zhuǎn)移至灌裝機的Active RABS旁，用提升機將膠塞容器提升至Active RABS接口高度，將膠塞容器旋轉(zhuǎn)180通過RTP接口與Active RABS上膠塞振蕩斗連接，將膠塞加入灌裝機的膠塞振蕩斗中，膠塞的無菌轉(zhuǎn)移過程如圖2。 (2)膠塞清洗和滅菌分離的方法，即膠塞清洗后使用蒸汽呼吸袋包裝，然后在蒸汽滅菌機內(nèi)滅菌。滅菌后膠塞運輸至灌裝機旁，在RABS膠塞緩沖區(qū)內(nèi)去外包裝后進入Active RABS。在Active RABS內(nèi)用手套開內(nèi)包裝，之后加到膠塞桶內(nèi)。Active RABS膠塞緩沖區(qū)內(nèi)自帶A級層流區(qū)域，如圖3。 1.5核心區(qū)域使用的器械清洗與滅菌準備 核心區(qū)域內(nèi)使用的所有直接或間接接觸藥液的容器具均采用CIP或器具清洗機清洗，以避免難以驗證的手動清洗。 小型容器和瓶及其他生產(chǎn)用具，通過無菌氣閘從無菌區(qū)域轉(zhuǎn)運到設置于1萬級非無菌區(qū)域內(nèi)的器具清洗間，先經(jīng)過初步手工清洗后，放入專門設置的器具清洗機內(nèi)按程序清洗。然后進行裝配，再放入濕熱滅菌機滅菌。由于器具和罐通過清洗即可達到除熱源的目的，在濕熱滅菌前，無需再進行干熱滅菌。工程集成中采用清洗機的清洗結構應根據(jù)所需清洗的物品設計，此為凍干制造中應重點考慮的工程集成內(nèi)容。 所有器具在濕熱前都必須使用蒸汽和環(huán)氧乙烷兩用滅菌包裝材料包裝，對需要傳入Active RABS使用的器具進行雙層滅菌呼吸袋材料包裝，器具包裝好后使用無菌袋封口機封口處理。 2 HVAC系統(tǒng) 核心區(qū)域無菌（潔凈）狀態(tài)形成與保持的關鍵依賴于良好的HVAC系統(tǒng)控制。由于核心區(qū)域的無菌要求，往往需要對區(qū)域內(nèi)的空間進行必要的清潔消毒處理。因此，該區(qū)域內(nèi)HVAC系統(tǒng)設計中的考慮遠比普通的凈化系統(tǒng)復雜，這也是系統(tǒng)集成的必要性和優(yōu)勢所在。 通常，在凍干粉針劑核心區(qū)域工程集成中，為生產(chǎn)線配置3~5套HVAC系統(tǒng)，分別滿足制造系統(tǒng)無菌與非無菌的要求、稱量活性粉末的控制要求、軋蓋過程產(chǎn)生鋁削的控制要求及特殊工藝設備產(chǎn)生的熱濕負荷控制的要求。當然，在核心區(qū)域工程集成中，在滿足工藝環(huán)境的有效控制的前提下，也應盡量考慮投資與運行成本的節(jié)約。圖4為一個典型核心區(qū)域帶消毒排風的HVAC系統(tǒng)流程示意圖。 目前，國內(nèi)HVAC系統(tǒng)與國際水平差距較大，主要體現(xiàn)在對潔凈室內(nèi)各空氣參數(shù)沒有有效的控制與管理，這主要是由于企業(yè)通常認為空氣參數(shù)不直接體現(xiàn)在產(chǎn)品的質(zhì)量指標上，也不會直接面臨市場反映。因此，這也成為核心區(qū)域工程集成的重要注意方向。 3工藝用水系統(tǒng) 凍干粉針劑生產(chǎn)核心區(qū)域內(nèi)很少使用工藝用水，工程集成中工藝用水主要在配料和內(nèi)包裝材料和器械清洗中使用，與HVAC系統(tǒng)不同，目前國內(nèi)工藝用水系統(tǒng)的水平與國際要求相去不遠，工程集成中主要考慮注射用水（WFI）的制備、貯存、分配及微生物與細菌內(nèi)毒素的去除和控制。圖5為典型的凍干生產(chǎn)用注射用水（WFI）系統(tǒng)貯存和分配流程圖。 流程圖簡要說明：(1)各用水點獨立降溫運行，回水升溫至70℃的系統(tǒng)。該系統(tǒng)在滿足標準的情況下，各用水點溫度可根據(jù)工藝要求各不相同；(2)使用點冷卻器要求具有防止污染的雙端板結構，冷卻水使用7℃空調(diào)冷凍水。 4核心區(qū)域制藥工程集成中對個制藥工程項目的自動控制要求 核心區(qū)域工程集成中自動控制系統(tǒng)是工程集成成敗的關鍵。通常，在核心區(qū)域制藥工程集成中要使用自動控制集成技術將所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種參數(shù)集中在一起顯示和控制，并將關鍵工藝參數(shù)不可更改地記錄在產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄中。 核心區(qū)域工程集成需要將下列工程項目的自動控制系統(tǒng)再次綜合集中在一起控制和數(shù)據(jù)的集中檢測采集。 (1)原輔料的稱量數(shù)據(jù)的檢測、復核、采集、記錄和自動控制； (2)藥液的配制與含量、pH、溫度、與溶液重量比重等關鍵工藝參數(shù)的檢測、采集、記錄和自動控制； (3)藥液的過濾工藝和過濾器系統(tǒng)的完整性測試參數(shù)、流量等關鍵工藝參數(shù)的檢測、采集、記錄和自動控制； (4)配制過濾使用的關鍵設備和管道在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）的關鍵參數(shù)的檢測、采集、記錄和自動控制； (5)灌裝系統(tǒng)裝量精度與偏差風險分析，通過自動控制系統(tǒng)完成并記錄； (6)自動進料裝置的裝卸料和運行參數(shù)自的檢測、采集、記錄和自動控制； (7)凍干機干燥工藝中各階段關鍵參數(shù)的檢測、采集、記錄和自動控制； (8)半成品軋蓋、產(chǎn)品泄漏（密封性）檢測、采集、記錄和自動控制； (9)潔凈室環(huán)境參數(shù)（溫度、相對濕度、空氣差壓、潔凈度、空氣流動方向、高效過濾器效率和泄漏、浮游菌、沉降菌）檢測、采集、記錄和自動控制； (10)HVAC系統(tǒng)參數(shù)（送風量、回風量、新風量、排風量、冷凍水溫度與流量、冷卻水溫度與流量、蒸汽壓力和溫度流量、送風干濕球溫度、閥門的開啟與關閉狀態(tài)等）的檢測、采集、記錄與自動控制； (11)工藝用水制備、貯存、分配與微生物控制關鍵參數(shù)（產(chǎn)水量、水溫、水壓、管道內(nèi)流量與流速、閥門的開啟狀態(tài)等）的檢測、采集、記錄和自動控制。