阿爾茲海默病研究進(jìn)展

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1、阿爾茲海默病研究進(jìn)展 1.AD的危險(xiǎn)因素 4 1.1 遺傳因素 4 1.2 其他影響因素 4 2. AD的發(fā)病機(jī)制 5 2.1 蛋白異常 5 2.1.1 Β- 淀粉樣蛋白(AΒ) 5 2.1.2 TAU 蛋白 5 2.2 突觸受損 6 2.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTF) 和神經(jīng)遞質(zhì)耗竭 6 2.4 線粒體功能紊亂 7 2.4.1氧化應(yīng)激 7 2.4.2 胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 7 2.5 血管因素 8 2.6炎癥機(jī)制 8 2.7 鈣代謝平衡失調(diào) 9 2.8 軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙 9 2.9細(xì)胞周期重返

2、障礙 10 2.10 脂代謝紊亂 10 3.AD的臨床特點(diǎn) 11 4.AD的診斷 11 4.1 臨床診斷 11 4.2 生物標(biāo)志物診斷 11 4.2.1腦內(nèi)AΒ沉積相關(guān)的生物標(biāo)記物 12 4.2.1.1 腦脊液中AΒ42水平下降 12 4.2.1.2 淀粉樣蛋白PET顯像陽(yáng)性 13 4.2.2下游神經(jīng)元變性或受損相關(guān)的生物標(biāo)記物 13 4.2.2.1腦脊液的TAU，包括總的TAU（T-TAU）和磷酸化的TAU（P-TAU） 13 4.2.2.2顳頂葉皮質(zhì)18氟脫氧葡萄糖（18FLUORODEOX

3、YGLUCOSE，F(xiàn)DG）攝取下降 14 4.2.2.3結(jié)構(gòu)性MRI影像上表現(xiàn)出的內(nèi)側(cè)顳葉、基底部、外側(cè)顳葉以及內(nèi)側(cè)頂葉不成比例的萎縮 15 5.AD的藥物治療 16 5.1已上市藥物 16 5.1.1 多奈派齊（DONEPEZIL） 16 5.1.2 利斯的明（RIVASTIGMINE） 16 5.1.3加蘭他敏（GALANTHAMINE） 17 5.1.4 美金剛 17 5.1.5 國(guó)內(nèi)研制的藥物——石杉?jí)A甲 18 5.2 處于臨床研究的藥物 18 5.2.1以AΒ 為靶點(diǎn)的藥物 18

4、 5.2.1.1降低AΒ 產(chǎn)生的藥物 18 5.2.1.2阻止AΒ 聚合的藥物 19 5.2.1.3加速AΒ 清除的藥物 20 5.2.2以TAU 蛋白為靶點(diǎn)的藥物 21 5.2.3基于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物 22 5.2.4抗炎、抗氧化劑等其他作用機(jī)制的藥物 22 癡呆病(Dementia)是一種持續(xù)性的智能障礙，病因十分復(fù)雜，既有遺傳因素，又有后天的環(huán)境影響和誘發(fā)，可引起癡呆的疾病高達(dá)百余種。其中，老年人常犯的癡呆主要有兩種：一是老年性癡呆，即阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer’s di

5、sease， AD）；二是血管性癡呆(Vascular Dementia, VD)。這兩種類型占到老年期癡呆的80%以上。老年癡呆病，由德國(guó)醫(yī)生Alois Alzheimer 于1906年首先發(fā)現(xiàn)，因此以其名字命名。這是一種慢性進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，早期表現(xiàn)為短期記憶力缺失，隨著疾病的發(fā)展，大腦神經(jīng)細(xì)胞功能逐漸喪失，造成記憶力、判斷力、方位感、注意力和語(yǔ)言能力的損傷，并伴有行為和人格方面的改變，最終在5~10 年內(nèi)導(dǎo)致病人死亡。近年來(lái)，AD的發(fā)病率逐年攀升，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅老年人生命健康和生活質(zhì)量的主要疾病之一。根據(jù)阿爾茨海默氏病國(guó)際（AD International）的年度報(bào)告，2010年

6、全世界年齡大于60歲的老人達(dá)7.5854億，其中約4.7%、3556萬(wàn)人患有不同程度的AD。到2030年和2050年，這個(gè)數(shù)字將大幅上升，分別達(dá)到6569 萬(wàn)和11538萬(wàn)， 其中尤以中國(guó)和印度等發(fā)展中人口大國(guó)增加最為迅速。在我國(guó)，大多數(shù)人認(rèn)為中國(guó)的AD發(fā)病率低于西方國(guó)家， 其實(shí)這是個(gè)誤區(qū)，主要原因是人們一直認(rèn)為記憶力衰退是人衰老的一部分，不是疾病，也很少到醫(yī)院就診。我國(guó)老年癡呆病的大規(guī)模調(diào)查表明，中國(guó)并非癡呆病的低發(fā)區(qū)，發(fā)病率與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相近，而且AD的發(fā)病率要明顯高于血管性癡呆。由于AD病人生活不能自理，長(zhǎng)期需要專人照顧，因此給病人帶來(lái)痛苦的同時(shí)， 也給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)

7、擔(dān)， 已經(jīng)成為不可忽視的社會(huì)問(wèn)題。瑞典的Karolinska 研究所2005年的一項(xiàng)研究估計(jì)，全球癡呆病的花費(fèi)， 如果包括非直接的費(fèi)用， 每年高達(dá)3000多億美元，其中AD占到絕大部分。AD非常頑固難治，其發(fā)病機(jī)制也不是很清晰，迄今尚未找到治愈該病的有效方法。目前AD一線治療藥物，比如乙酰膽堿酶（AChE）抑制劑，只能緩解早期病人的認(rèn)知障礙，提供適度的癥狀改善作用，無(wú)法阻止病情的進(jìn)展。因此尋找具有治療作用（disease-modifying）的抗AD藥物成為當(dāng)前藥物開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。由于AD帶來(lái)的社會(huì)問(wèn)題， 這一領(lǐng)域也已引起世界各國(guó)政府的高度重視，成為優(yōu)先支持的研究之一。近年來(lái)，神經(jīng)生理、生化和藥理

8、等方面的基礎(chǔ)研究不斷深入， 導(dǎo)致AD藥物的研究和開(kāi)發(fā)不斷取得階段性進(jìn)展，但大多集中在臨床前研究。最近幾個(gè)寄予厚望的新藥， 如輝瑞的Latrepirdine 和禮來(lái)的Semagacestat，三期臨床相繼失敗，讓人們重新開(kāi)始審視AD藥物的研發(fā)策略，主要集中在對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的理解，診斷的缺陷，靶點(diǎn)的選擇以及臨床方案的設(shè)計(jì)等方面。 1.AD的危險(xiǎn)因素 1.1 遺傳因素 AD 的發(fā)病具有家族聚集性，凡患者有陽(yáng)性家族史者，其一級(jí)親屬患病的危險(xiǎn)性是常人的4. 3倍，呈常染色體顯性遺傳及多基因遺傳。目前研究表明至少已發(fā)現(xiàn)4 種基因的突變或多形性與AD有關(guān)，即21 號(hào)染色體的淀粉樣前體蛋白( amylo

9、id precursorprotein，APP) 基因、14號(hào)染色體的早老素1基因( presenilin l，PS-1) 、1號(hào)染色體的早老素2 基因( PS-2) 和19號(hào)染色體的載脂蛋白( apolipoprotein E， APOE ) 基因。APP、PS-1、PS-2 基因與早發(fā)型家族性AD 有關(guān)，而APOE 基因與遲發(fā)型家族性AD 有關(guān)，與散發(fā)性AD 也有一定關(guān)系，PS-1 和APOE4 基因缺陷在散發(fā)性AD 較為常見(jiàn)。 1.2 其他影響因素 ＡＤ年發(fā)病率在65～70歲老年人中占１％，年齡＞85歲增至6％～8％。 女性較男性發(fā)病率高，男性高水平睪丸激素可降低AD發(fā)生。教育可增

10、加認(rèn)知的儲(chǔ)備，降低晚年患AD風(fēng)險(xiǎn)。 低教育水平者患AD風(fēng)險(xiǎn)高。AD患者約15％有陽(yáng)性家族史。體力活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子而降低腦組織損傷以降低癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。吸煙增加AD風(fēng)險(xiǎn)。 抑郁情緒和心血管疾病危險(xiǎn)因素增加AD風(fēng)險(xiǎn)。顱腦損傷通過(guò)降低腦儲(chǔ)備或增加腦Ａβ沉積，增加AD風(fēng)險(xiǎn)。 其他飲食因素包括維生素B12和葉酸；抗氧化劑包括類黃酮、維生素Ｃ、維生素Ｅ和不飽和脂肪酸；地中海飲食可能降低AD風(fēng)險(xiǎn)。 2. AD的發(fā)病機(jī)制 2.1 蛋白異常 AD 的發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜，涉及多條分子信號(hào)通路，包括Aβ、Tau 蛋白及突觸異常等；各機(jī)制之間相互聯(lián)系，共同促使神經(jīng)元變性。迄今已有的治療策略皆針

11、對(duì)某一靶點(diǎn)，臨床療效有限。 2.1.1 β- 淀粉樣蛋白(Aβ) AD 的一項(xiàng)重要病理特征是腦內(nèi)存在大量老年斑(SP)，其主要成分是Aβ。Aβ 源自β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)。APP首先經(jīng)β分泌酶途徑裂解為sAPPβ 及C99肽段，后者在γ分泌酶的作用下產(chǎn)生Aβ 和APP胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域即AICD。Aβ在腦內(nèi)位于細(xì)胞外，主要以Aβ40 和Aβ42兩種形式存在，其中Aβ42雖含量低(不足10%)，但易于聚集為原纖維而沉積，從而形成彌漫性SP。多因素可影響APP的水解，并導(dǎo)致腦組織內(nèi)Aβ 的釋放增多或清除減少，進(jìn)而通過(guò)激活膠質(zhì)細(xì)胞等途徑，產(chǎn)生神經(jīng)毒性。此外， Aβ自我積聚形成的各種寡聚體，也具有

12、神經(jīng)毒作用，可致正常突觸功能受損。 針對(duì)Aβ在AD發(fā)病過(guò)程中的作用，萌生了許多新的治療策略，包括：γ分泌酶抑制劑(GSI)、Aβ聚集阻斷劑、Aβ疫苗和Aβ單克隆抗體等，但目前大多處于Ⅰ、Ⅱ期臨床研究階段。須指出的是，對(duì)Aβ免疫治療的安全性應(yīng)引起足夠的重視，因治療可刺激Aβ流向血管間隙，從而可能加重血管淀粉樣變、微量出血和血管源性水腫。 2.1.2 Tau 蛋白 Tau 蛋白是微管相關(guān)蛋白(MAP) 的組分之一，MAP與微管蛋白組成微管，后者是神經(jīng)元骨架蛋白的重要成分，參與胞體與軸突營(yíng)養(yǎng)的輸送。過(guò)度磷酸化的Tau 蛋白異常積聚，形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)，是AD的另一重要病理特征。異常磷

13、酸化的Tau 蛋白具有不可溶性，與微管親和力低，從而阻礙微管的組裝，導(dǎo)致神經(jīng)元骨架蛋白結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)元死亡。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦脊液中總Tau 蛋白和磷酸化Tau 蛋白的水平均升高，并與神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)分值的下降相關(guān)。腦脊液中磷酸化Tau 蛋白T181、T231 和總Tau 蛋白水平升高，對(duì)預(yù)測(cè)輕度認(rèn)知功能損害(MCI)進(jìn)展為AD具有臨床意義。實(shí)驗(yàn)室證據(jù)[4] 提示，Aβ積聚可誘導(dǎo)Tau蛋白的聚集。針對(duì)Tau 蛋白在AD病理過(guò)程中的作用機(jī)制，抑制Tau 蛋白磷酸化和聚集的藥物，可用于AD治療。 2.2 突觸受損 突觸受損是AD早期的病理變化之一。MCI 患者中即可觀察到海馬突觸數(shù)量減少。突觸

14、減少與神經(jīng)元喪失不成比例，而與癡呆的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。與年齡相關(guān)的突觸減少主要局限在海馬的齒狀回。腦內(nèi)注射Aβ 可立即誘發(fā)突觸減少；在經(jīng)Aβ處理的腦片和存在SP 的鼠腦中，突觸參與記憶過(guò)程的兩個(gè)重要標(biāo)記—— 神經(jīng)信號(hào)的傳遞和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP) 的維持均明顯受抑制。 2.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTF) 和神經(jīng)遞質(zhì)耗竭 隨著AD 病程的進(jìn)展，基底前腦的膽堿能NTF受體數(shù)量明顯減少,AD和MCI患者腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF) 水平也明顯降低。動(dòng)物試驗(yàn)表明，補(bǔ)充BDNF 可以維持嚙齒類動(dòng)物神經(jīng)元存活和突觸的正常功能，改善記憶，提示BDNF可用于AD 的治療。臨床研究也顯示，AD患者注射NTF

15、 后，其認(rèn)知功能和腦代謝水平明顯改善。 AD患者海馬和新皮質(zhì)的乙酰膽堿(ACh) 和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT) 顯著減少；腦內(nèi)毒蕈堿型乙酰膽堿受體(mAChR) 中的M2 受體和煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR) 顯著減少，M1 受體雖未明顯減少，但功能受損。突觸前α7 型煙堿型乙酰膽堿受體(α7-nAChR) 為記憶過(guò)程所必需，其表達(dá)也隨AD病程的進(jìn)展逐漸減少。此外，AD患者腦內(nèi)尚有其他多種神經(jīng)遞質(zhì)和(或) 其受體減少，如5- 羥色胺(5-HT) 和γ- 氨基丁酸(GABA) 可減少達(dá)50%，生長(zhǎng)抑素、去甲腎上腺素以及5-HT 受體、谷氨酸受體、生長(zhǎng)抑素受體也均減少。膽堿酯酶(AChE

16、) 抑制劑可提高ACh水平從而改善部分AD癥狀，但其療效隨病程的進(jìn)展而逐漸降低。研究顯示，以突觸前谷氨酸能神經(jīng)末梢的α7-nAChR 為靶點(diǎn)的激動(dòng)劑，可調(diào)節(jié)谷氨酸的釋放有效治療AD。 2.4 線粒體功能紊亂 AD 患者腦內(nèi)神經(jīng)元線粒體數(shù)量減少，多種線粒體酶( 如丙酮酸脫氫酶復(fù)合體、α 酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體和細(xì)胞色素C氧化酶等) 活性下降。Aβ可使某些線粒體酶尤其是細(xì)胞色素C 氧化酶活性下降，導(dǎo)致電子轉(zhuǎn)運(yùn)、ATP生成、氧利用及線粒體膜電位等異常，引起線粒體釋放超氧陰離子自由基，后者可轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，釋放細(xì)胞色素C，進(jìn)而促使細(xì)胞凋亡。抗組胺latrepirdine(Dime

17、bon) 為線粒體刺激劑，最近一項(xiàng)針對(duì)輕、中度AD的臨床隨機(jī)對(duì)照研究表明，該藥能增強(qiáng)患者記憶力，改善日常生活能力，不久有望投放市場(chǎng)。(該藥用于AD 和漢庭頓舞蹈病目前處于Ⅲ期臨床研究) 2.4.1氧化應(yīng)激 隨著年齡的增長(zhǎng)，腦內(nèi)氧化應(yīng)激加劇，嚴(yán)重者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊功能受損，蛋白酶及自體吞噬介導(dǎo)的受損蛋白清除功能下降，促使Aβ 和Tau蛋白積聚，最后導(dǎo)致AD發(fā)生。AD患者腦內(nèi)，因線粒體功能紊亂而釋放超氧自由基，導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)生；Aβ是強(qiáng)效活性氧生成劑，能激活一氧化氮(NO)，后者是神經(jīng)元損害的初始啟動(dòng)子；膜脂質(zhì)的過(guò)氧化作用能生成有毒性的醛類；某些合成線粒體的必需蛋白質(zhì)可直接被氧化生成羰基和硝基衍

18、生物。以上超氧陰離子自由基、NO、醛類、羰基和硝基衍生物等均具有神經(jīng)毒作用，可使某些線粒體酶損傷及分子靶點(diǎn)破壞，并引起鈣離子膜通透性增加，多種離子失衡，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受損，導(dǎo)致能量代謝障礙。二價(jià)游離金屬離子( 鐵、銅、鋅、鋁等) 可與活性氧離子結(jié)合，通過(guò)不同途徑介導(dǎo)損傷，導(dǎo)致神經(jīng)變性。這些金屬離子可促使Tau 蛋白積聚，使后者構(gòu)象發(fā)生變化或磷酸化。盡管動(dòng)物試驗(yàn)顯示，抗氧化劑能改善認(rèn)知功能，但臨床研究結(jié)果卻并不理想。 2.4.2 胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 葡萄糖耐受不良和2 型糖尿病可能是發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，重度AD患者外周血空腹胰島素水平增高，但葡萄糖清除能力降低；而腦內(nèi)胰島素受體、葡萄糖

19、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白均明顯降低。 由于AD患者神經(jīng)元葡萄糖的利用障礙，神經(jīng)元處于能量應(yīng)激狀態(tài)，故神經(jīng)元易損傷。在Aβ等作用下，神經(jīng)元胞體變小，突觸傳遞受阻，神經(jīng)元功能受損，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。胰島素抵抗導(dǎo)致神經(jīng)元能量缺乏、氧化應(yīng)激和代謝損傷，影響突觸的可塑性。 糖原合酶激酶3(GSK-3) 具有廣泛的細(xì)胞調(diào)節(jié)功能，可抑制糖原合成及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)糖異生并阻礙胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制胰島素分泌，從而升高血糖。Aβ在體外能促進(jìn)GSK-3β表達(dá)，磷酸化Tau蛋白，降低胰島素降解酶的水平。糖尿病大鼠海馬組織內(nèi)Tau蛋白部分位點(diǎn)磷酸化水平增高，胰島素信號(hào)系統(tǒng)功能低下，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中GSK-3β活性上調(diào)。過(guò)氧化物酶

20、體增生物激活受體(PPAR) 拮抗劑噻唑烷二酮類藥物能逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，激活胰島素敏感基因轉(zhuǎn)錄，改善轉(zhuǎn)基因鼠的認(rèn)知功能，有效治療AD。 2.5 血管因素 60% ～ 90% 的AD 患者腦皮質(zhì)和基底節(jié)深部白質(zhì)有不同程度的小血管病變，主要病理改變是大腦皮質(zhì)及軟腦膜的小血管壁的中層和外膜有Aβ沉積；部分患者還存在血腦屏障破壞和大血管粥樣硬化。小血管壁Aβ沉積加劇腦血管痙攣，使腦血流量降低，局部能量供應(yīng)不足。同時(shí)，AD患者周圍血管和血腦屏障清除Aβ的能力受損。神經(jīng)血管解偶聯(lián)學(xué)說(shuō)認(rèn)為，Aβ通過(guò)血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙主要原因是低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP) 和糖基化終末產(chǎn)物(AGE) 表達(dá)異常，從而有

21、可能造成Aβ內(nèi)外流動(dòng)失衡。 目前尚無(wú)特效方法防止AD血管性病變的發(fā)生，但臨床應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI) 治療的高血壓患者較少發(fā)生AD樣病理改變，因此可以認(rèn)為，ACEI 能降低認(rèn)知功能受損的風(fēng)險(xiǎn)。葉酸可以降低同型半胱氨酸的水平，從而有可能降低AD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)已患AD者并不能改善其認(rèn)知功能。 2.6炎癥機(jī)制 AD的發(fā)生發(fā)展伴隨慢性炎癥反應(yīng), 后者對(duì)腦組織的損傷作用，主要與小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)AD患者腦SP內(nèi)富含激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞起初能通過(guò)吞噬作用降低Aβ 水平，但隨其活性增強(qiáng)，通過(guò)釋放趨化因子，啟動(dòng)炎癥細(xì)胞因子“瀑布樣”釋放，導(dǎo)致白介素

22、(IL)-1、IL-6 和腫瘤壞死因子(TNF)-α 等水平增高，使神經(jīng)元受損。 小膠質(zhì)細(xì)胞能表達(dá)糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)，后者與Aβ結(jié)合，能增加細(xì)胞因子、谷氨酸和NO的生成，增強(qiáng)神經(jīng)毒性作用和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力下降。激活的膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)釋放炎癥急性期的反應(yīng)產(chǎn)物如α1- 抗胰凝乳蛋白酶、α2-巨球蛋白和C 反應(yīng)蛋白等，加重AD。 前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥可降低AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減緩疾病的進(jìn)展。其作用機(jī)制包括選擇性減少Aβ42 生成，抑制環(huán)氧化酶-2 或前列腺素E2 受體，刺激小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，激活PPAR-γ。 目前還在研究的有，TNF-α 和補(bǔ)體阻斷劑的促吞

23、噬作用，以期開(kāi)發(fā)更為有效的AD 治療藥物。 2.7 鈣代謝平衡失調(diào) 動(dòng)物在衰老過(guò)程中神經(jīng)元內(nèi)鈣緩沖、鈣外排和回收等機(jī)制發(fā)生改變，造成神經(jīng)元內(nèi)游離鈣超負(fù)荷。鈣代謝平衡失調(diào)將直接或間接影響神經(jīng)元的LTP，使神經(jīng)元可塑性降低，導(dǎo)致記憶障礙。 AD 者神經(jīng)元內(nèi)鈣濃度升高，刺激Aβ 聚集，后者可在脂質(zhì)膜上形成非電壓依賴性陽(yáng)離子通道，導(dǎo)致鈣攝取增加，加重鈣超負(fù)荷。同時(shí)，谷氨酸沉積于突觸間隙，激活電壓門控鈣通道，增加胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度，引起毒性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。早老素有調(diào)控鈣穩(wěn)態(tài)的作用，其基因突變可致Aβ42 水平增高，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣增多并釋入胞質(zhì)內(nèi)，誘發(fā)早發(fā)型家族性AD 的發(fā)生。谷氨酸NMDA 受體

24、介導(dǎo)的興奮性毒性在Aβ 誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡中發(fā)揮著重要的作用，對(duì)NMDA 受體具有低中度親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷劑美金剛可抑制該受體介導(dǎo)的病理作用，增加生理性谷氨酸能神經(jīng)傳遞，而對(duì)正常的學(xué)習(xí)記憶無(wú)影響，臨床上美金剛已用于治療中重度AD。 2.8 軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙 軸突病變和軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙與AD 的發(fā)病密切相關(guān)。驅(qū)動(dòng)蛋白的功能是促使囊泡和線粒體沿著軸突微管向突觸末端運(yùn)動(dòng)。驅(qū)動(dòng)蛋白超家族的重鏈蛋白5 與驅(qū)動(dòng)蛋白輕鏈1 結(jié)合，使Tau 蛋白快速順向轉(zhuǎn)運(yùn)，形成交聯(lián)橋維持微管間的空間結(jié)構(gòu)。APP、APP 清除酶-1(BAC-1) 及早老素-1 被順行轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸末端，并釋放Aβ 和其他蛋白水解衍生物。AD患者轉(zhuǎn)運(yùn)

25、發(fā)生障礙，APP 和驅(qū)動(dòng)蛋白積聚于腫脹的軸突，使局部Aβ 沉積，神經(jīng)元發(fā)生變性。Aβ 的異常聚集又能加重軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，使軸突病變和突觸功能障礙更趨明顯。此外， 軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙和Aβ 大量產(chǎn)生可以互為易化而形成惡性循環(huán)，并引起Tau蛋白功能異常。 2.9細(xì)胞周期重返障礙 近來(lái)提出了AD 發(fā)病的細(xì)胞周期正常抑制機(jī)制障礙，即細(xì)胞周期重返障礙學(xué)說(shuō)[23]。在AD 各期和MCI 均可檢測(cè)到細(xì)胞周期重返異常的標(biāo)志物，以G1期-S 期居多。此階段DNA 的復(fù)制可能已完成，出現(xiàn)四倍體的神經(jīng)元，細(xì)胞周期素被激活，但有絲分裂卻不能進(jìn)行。體外培養(yǎng)的大腦皮質(zhì)細(xì)胞給予Aβ后, 星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活, 進(jìn)而作用于神經(jīng)元，

26、使已分化的神經(jīng)元出現(xiàn)細(xì)胞周期的紊亂。AD 患者腦神經(jīng)元中細(xì)胞周期相關(guān)蛋白表達(dá)異常, 可能與AD神經(jīng)元的病理改變相關(guān)；維持正常細(xì)胞周期所需的細(xì)胞周期素依賴激酶抑制蛋白也出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常。 2.10 脂代謝紊亂 AD 發(fā)病的脂代謝紊亂學(xué)說(shuō)綜合了載脂蛋白E(ApoE) 遺傳風(fēng)險(xiǎn)、Aβ 產(chǎn)生和聚集以及淀粉樣血管病變等因素，頗為令人關(guān)注。膽固醇為合成神經(jīng)細(xì)胞膜所必需，在髓鞘內(nèi)含量很高，并形成脂質(zhì)筏，后者是裝配β和γ分泌酶及將APP 加工為Aβ 的平臺(tái)。當(dāng)酯化膽固醇過(guò)多時(shí)，膜脂轉(zhuǎn)運(yùn)減少，可致Aβ 生成和聚集增多而清除減少，導(dǎo)致AD 發(fā)生。膠質(zhì)細(xì)胞源性ApoE 是腦內(nèi)重要的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體，為膽固醇透過(guò)血腦屏障

27、的重要載體，參與膽固醇和髓磷脂對(duì)細(xì)胞膜的維持、生長(zhǎng)和修復(fù)過(guò)程。ApoE4 等位基因是公認(rèn)的遲發(fā)型AD 的危險(xiǎn)因素之一，其促脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和脂質(zhì)微粒攝取作用微弱，卻能增加Aβ 沉積和Tau 蛋白磷酸化[25]。他汀類藥物具有降低細(xì)胞膜內(nèi)游離膽固醇的水平、減少炎癥反應(yīng)、上調(diào)α- 分泌酶和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等功能，可以降低AD 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但他汀類能否改善AD 的認(rèn)知功能尚未定論，有待進(jìn)一步探討。 3.ＡＤ的臨床特點(diǎn) 　?。粒呐R床表現(xiàn)為認(rèn)知功能衰退，日常生活能力、社會(huì)或職業(yè)功能和生活質(zhì)量惡化。常見(jiàn)記憶癥狀包括重復(fù)問(wèn)同一個(gè)問(wèn)題、亂放常用東西。其他認(rèn)知功能下降包括抽象思維、判斷、語(yǔ)言、性格改變、行為異常。早

28、、中期ＡＤ患者，語(yǔ)音、理解和表達(dá)可受影響；后期或重度階段可出現(xiàn)失語(yǔ)。ＡＤ 病程可持續(xù)２～20年。10％～75％ ＡＤ患者表現(xiàn)為病理性心境惡劣、興奮、焦慮、易怒、社交退縮、冷漠、夕陽(yáng)綜合征、睡眠障礙、多疑、失控、令人不安的行為、妄想、幻覺(jué)、固定或重復(fù)的行為、踱步和攻擊。 4.AD的診斷 4.1 臨床診斷 癡呆的診斷包括不同的嚴(yán)重程度，從最輕度到癡呆最嚴(yán)重階段。癡呆嚴(yán)重程度分期的方法學(xué)不在工作組職責(zé)范圍內(nèi)。出現(xiàn)以下認(rèn)知或行為（神經(jīng)精神性）癥狀時(shí)即可診斷為癡呆： （1）干擾進(jìn)行工作或日常活動(dòng)的能力；及 （2）功能和執(zhí)行力較以前水平有所下降； （3）不能用譫妄或重要的精神病解釋； （4）

29、合并（1）患者和知情人提供的病史；和（2）通過(guò)臨床精神狀態(tài)檢查或神經(jīng)心理學(xué)檢查進(jìn)行客觀的認(rèn)知評(píng)價(jià)，來(lái)檢查和診斷認(rèn)知損害。如果常規(guī)病史和臨床精神狀態(tài)檢查不能提供足夠的診斷依據(jù)，則進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試。 （5）認(rèn)知或行為障礙，至少應(yīng)包括以下其中兩項(xiàng)： a：獲取和記憶新信息的能力受損-癥狀包括：重復(fù)提問(wèn)或談話、放錯(cuò)個(gè)人物品、忘記事件或約會(huì)、在熟悉的路上迷路。 b：推理和處理復(fù)雜任務(wù)的能力受損、判斷力差-對(duì)可能遇到的危險(xiǎn)理解力差、不能理財(cái)、決策能力差、不能安排復(fù)雜的或有序的活動(dòng)。 c：視覺(jué)空間能力受損-癥狀包括：不能識(shí)別面孔或常見(jiàn)物品，或即便視力良好也無(wú)法找出直接看到的物體、不能操作簡(jiǎn)單工具或正

30、確穿衣。 d：語(yǔ)言功能受損（說(shuō)話、閱讀、書寫）-癥狀包括：說(shuō)話時(shí)難以想起常用詞匯、猶豫；語(yǔ)言、拼寫和書寫錯(cuò)誤。 e：人格、行為或舉止改變-癥狀包括：無(wú)典型特征的情緒波動(dòng)，如激越、沒(méi)有積極性、主動(dòng)性、淡漠、缺乏動(dòng)力、社交退縮、對(duì)從前活動(dòng)的興趣減弱、失去同情心、強(qiáng)迫或偏執(zhí)行為、有悖社會(huì)的行為。 癡呆與MCI鑒別診斷的主要依據(jù)是工作或日常活動(dòng)是否受到明顯干擾。應(yīng)該由專業(yè)臨床醫(yī)生根據(jù)每名患者的具體情況和從患者以及從知情人處獲得的關(guān)于患者日常事務(wù)的描述進(jìn)行臨床判斷。 4.2 生物標(biāo)志物診斷 根據(jù)所測(cè)量的生物學(xué)特性，可以把現(xiàn)在廣為研究的AD生物標(biāo)記物分為兩大類： 4.2.1腦內(nèi)Aβ沉積相關(guān)的生

31、物標(biāo)記物 4.2.1.1 腦脊液中Aβ42水平下降 老年斑為AD 的神經(jīng)病理學(xué)特征性表現(xiàn)，其主要成分為β 淀粉樣蛋白(amyloid β,Aβ)，由β淀粉樣前蛋白(amyloid precursor protein,APP) 經(jīng)酶裂解而形成。腦組織中的Aβ生前難以檢測(cè)，而腦脊液和血液等體液樣本中的檢測(cè)自然成為AD 的一項(xiàng)有力生物學(xué)標(biāo)記物。生物體內(nèi)的Aβ以多種形式存在, 其中最主要且研究最多的為Aβ40 和Aβ42。后者較前者多兩個(gè)疏水氨基酸，故聚集能力更高，最早在腦內(nèi)沉積。 綜合目前包括2 000 余患者及健康對(duì)照的數(shù)十個(gè)臨床研究發(fā)現(xiàn)，50% 的AD患者中存在Aβ42 的減低，其診斷AD

32、 的敏感性及特異性在80%~90% 之間[20]，各年齡段的健康對(duì)照中Aβ42 絕對(duì)濃度均高于500 pg/mL。 但在額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD)、血管性癡呆(vascular dementia, VaD) 中也可見(jiàn)類似現(xiàn)象，腦脊液Aβ42 普遍減低,提示其作為AD 的生物學(xué)標(biāo)記物特異性可能仍比較有限。 4.2.1.2 淀粉樣蛋白PET顯像陽(yáng)性 腦組織中Aβ沉積是阿爾茨海默病的重要病理學(xué)征象。鑒于此，近年研制出能夠選擇性與Aβ相結(jié)合的放射性顯像劑，其中最早應(yīng)用于臨床的是11C?匹茲堡復(fù)合物B（11C?PIB），可以評(píng)價(jià)Aβ沉積變化。11C?

33、PIB PET 顯像研究顯示，與正常對(duì)照者相比，阿爾茨海默病患者腦組織中有明顯的Aβ沉積，且PET所顯示的沉積部位與尸檢或活檢結(jié)果基本一致，主要分布于額頂顳葉；且在出現(xiàn)認(rèn)知損害癥狀之前即可觀察到Aβ沉積，提示淀粉樣蛋白PET 顯像可以作為臨床前診斷標(biāo)志。11C?PIB PET顯像縱向研究表明，阿爾茨海默病患者腦組織11C?PIB沉積可于臨床癥狀出現(xiàn)之前即達(dá)到平臺(tái)期，但其沉積量并不隨病程的延長(zhǎng)而明顯增加。 采用AV?45 PET顯像技術(shù)，目測(cè)即可區(qū)分76%阿爾茨海默病、38%輕度認(rèn)知損害和14%健康老年人；采用定量閾值可以鑒別84%阿爾茨海默病、45%輕度認(rèn)知損害和23%健康老年人。提示淀粉樣

34、蛋白PET顯像用于臨床診斷具有較好的應(yīng)用前景。 4.2.2下游神經(jīng)元變性或受損相關(guān)的生物標(biāo)記物 4.2.2.1腦脊液的tau，包括總的tau（t-tau）和磷酸化的tau（p-tau） Tau 蛋白是一種低相對(duì)分子質(zhì)量的微管相關(guān)蛋白，其在發(fā)生異常磷酸化、糖基化后易形成配對(duì)螺旋纖維(paired helical filaments, PHFs)，進(jìn)一步組成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，后者為AD 的特征性病理表現(xiàn)。在神經(jīng)變性過(guò)程中，tau 蛋白和水溶性磷酸化tau 蛋白(phosphorylated tau protein, p-tau) 可通過(guò)病變神經(jīng)元的細(xì)胞膜進(jìn)入腦脊液中，故定量測(cè)定腦脊液中上述兩種

35、物質(zhì)水平有助于神經(jīng)退行性疾病的診斷，目前已是較為成熟的生物學(xué)標(biāo)記物。研究顯示，中重度AD患者腦脊液中tau 蛋白水平較正常對(duì)照明顯升高，且這一指標(biāo)的升高早于臨床癡呆癥狀的出現(xiàn)，提示其可用于AD的預(yù)測(cè)。包括5 000名患者的近50 項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，AD患者中tau 蛋白濃度較之非癡呆老年對(duì)照高300% 左右，而健康對(duì)照中亦存在年齡相關(guān)的廣泛升高，其在AD 診斷上的敏感性和特異性約80%~90%。年齡相關(guān)性方面，50 歲以下人群腦脊液tau 蛋白濃度通常低于300pg/mL，而70 歲以下者低于450 pg/mL，70 歲以上者低于500 pg/mL。研究表明，腦脊液tau 蛋白和Aβ42 在高AD風(fēng)

36、險(xiǎn)的MCI 患者中均顯著改變，故聯(lián)合上述兩個(gè)生物學(xué)標(biāo)記物有助于鑒別AD 患者與同年齡段的健康對(duì)照( 敏感性85%， 特異性86%)。但除AD 之外，在其他類型的癡呆，如路易體癡呆(dementia with Lewy bodies, DLB)、FTD 患者的腦脊液中亦可見(jiàn)到tau 蛋白的異常增高，故考慮tau 蛋白對(duì)于AD 與其他類型癡呆患者的鑒別力較為有限。 在AD 患者中，tau 蛋白主要以一種病理性的高磷酸化形式存在，即p-tau。雖然p-tau 也可見(jiàn)于其他神經(jīng)退行性疾病，但其相對(duì)分子質(zhì)量與AD 患者體內(nèi)的不同。AD 患者體內(nèi)至今已發(fā)現(xiàn)近30個(gè)不同的p-tau 磷酸化表位，其中

37、大部分均未見(jiàn)于正常腦組織中。上述表位中的若干特殊位點(diǎn)磷酸化更易導(dǎo)致tau 蛋白微管結(jié)合功能的喪失，包括迄今為止研究較多的蘇氨酸181表位、蘇氨酸231 表位、絲氨酸199 表位等。與總tau 蛋白水平一樣，AD 患者的腦脊液中亦可發(fā)現(xiàn)p-tau 的顯著升高。包括2 000 患者及對(duì)照的近20 項(xiàng)研究提示p-tau 診斷AD 的敏感性、特異性均在85% 左右。此外，對(duì)于不同p-tau 亞型的研究也發(fā)現(xiàn)，在AD 與正常健康人群的鑒別， 以及其與包括Lewy 體癡呆、VaD、FTD 的非AD癡呆的鑒別中，p-tau231 和p-tau181較p-tau199 更為有效，其中以p-tau231 預(yù)測(cè)A

38、D 的準(zhǔn)確率最高，可達(dá)80%；雖然目前未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合上述三種典型磷酸化表位的p-tau 亞型可進(jìn)一步提高AD 診斷的特異性, 但也不能以此否定聯(lián)合指標(biāo)檢測(cè)的潛在價(jià)值。 AD 患者中tau蛋白的血液學(xué)研究近年來(lái)亦逐漸發(fā)展，如三文治ELISA 法檢測(cè)p-tau231 等。中后期AD 患者血漿內(nèi)p-tau181 水平顯著升高，但關(guān)于tau和p-tau 的診斷效力目前尚無(wú)充分的研究數(shù)據(jù)支持，值得繼續(xù)期待。 4.2.2.2顳頂葉皮質(zhì)18氟脫氧葡萄糖（18fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）攝取下降 以18F?FDG作為顯像劑的PET顯像，是通過(guò)測(cè)定腦葡萄糖代謝率（CMRGlu）以觀察阿爾茨海

39、默病患者腦功能變化。阿爾茨海默病18F?FDG PET顯像呈現(xiàn)特征性皮質(zhì)低代謝，其降低程度和范圍與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。與年齡相匹配的正常對(duì)照者相比，阿爾茨海默病患者全腦葡萄糖代謝率降低30%~70%，且多呈雙側(cè)性；但也有文獻(xiàn)報(bào)道顳葉內(nèi)側(cè)葡萄糖代謝率降低呈單側(cè)性。18F?FDG PET顯像對(duì)阿爾茨海默病臨床前患者具有較高的診斷價(jià)值，對(duì)海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)葡萄糖代謝率降低的縱向研究可以預(yù)測(cè)認(rèn)知功能正常向輕度認(rèn)知損害的轉(zhuǎn)化。更多的縱向隨訪研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展為阿爾茨海默病的輕度認(rèn)知損害患者與病情穩(wěn)定者相比，其基線18F?FDG PET顯像表現(xiàn)為皮質(zhì)代謝率降低更明顯，降低速度更迅速。阿爾茨海默病、額顳葉癡呆（F

40、TD）、路易體癡呆（DLB）等多種神經(jīng)變性疾病18F?FDG PET顯像提示，不同癡呆類型均有其特征性腦代謝改變，典型的皮質(zhì)代謝改變，不僅可以鑒別阿爾茨海默病與其他神經(jīng)變性疾病，而且有助于判斷阿爾茨海默病患者預(yù)后。此外，對(duì)早發(fā)性家族性阿爾茨海默病常染色體基因突變攜帶者、認(rèn)知功能正常的載脂蛋白E（ApoE）基因（晚發(fā)性阿爾茨海默病危險(xiǎn)因素）攜帶者、認(rèn)知功能正常但有主觀記憶力減退者進(jìn)行的18F?FDG PET顯像研究顯示，腦代謝變化早于臨床癥狀和腦結(jié)構(gòu)變化，是良好的早期診斷和預(yù)測(cè)臨床轉(zhuǎn)歸的影像學(xué)檢測(cè)手段。 4.2.2.3結(jié)構(gòu)性MRI影像上表現(xiàn)出的內(nèi)側(cè)顳葉、基底部、外側(cè)顳葉以及內(nèi)側(cè)頂葉不成比例的萎

41、縮 阿爾茨海默病的大腦皮質(zhì)改變，以Aβ沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)為病理特征，伴神經(jīng)元和突觸缺失所致的腦萎縮。采用結(jié)構(gòu)磁共振成像（sMRI）能夠獲得腦三維結(jié)構(gòu)，以手動(dòng)勾畫興趣區(qū)（ROI）和基于體素的形態(tài)學(xué)分析（VBM）顯示腦萎縮等結(jié)構(gòu)改變。手動(dòng)勾畫興趣區(qū)需要研究者自行設(shè)定研究區(qū)域，主觀性較大；而VBM法則是基于體素的全腦形態(tài)學(xué)分析方法，可減少興趣區(qū)選擇和觀察者或操作者差異導(dǎo)致的偏倚，結(jié)合縱向研究（longitudinal study）可以避免橫斷面研究受個(gè)體差異影響和觀察時(shí)間較短等不足?？紤]到阿爾茨海默病潛伏期可長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年，簡(jiǎn)單地從一個(gè)斷面闡述患者腦組織形態(tài)學(xué)改變不能明確揭示疾病之演變過(guò)程，多個(gè)時(shí)間

42、點(diǎn)的隨訪觀察可能更具有臨床意義。 多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合使用, 會(huì)比單個(gè)指標(biāo)更有優(yōu)勢(shì)。 生物標(biāo)志物對(duì)診斷AD有幫助但不是必需的。美國(guó)國(guó)家老齡化研究所和阿爾茨海默病學(xué)會(huì)( National Institute on Aging and the Alzheimer' s Association，NIA －AA)并不推薦將AD生物標(biāo)記物的檢測(cè)作為現(xiàn)階段常規(guī)的診斷方法。主要是由于以下幾點(diǎn)原因：①核心臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)具有良好的診斷準(zhǔn)確度，適用于大多數(shù)患者；②還需要進(jìn)行更多的研究，以便確保使用生物標(biāo)記物的診斷標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計(jì)是合理的；③不同地方生物標(biāo)記物檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化有限；④社區(qū)醫(yī)療環(huán)境中進(jìn)行生物標(biāo)記物檢測(cè)的機(jī)會(huì)有限。

43、現(xiàn)階段使用生物標(biāo)記物增加AD病理生理學(xué)進(jìn)程確定性可能在以下三種情況下有用：調(diào)查性研究、臨床試驗(yàn)以及在臨床醫(yī)生可得到的并認(rèn)為合適的情況下作為選擇性臨床工具使用。 5.AD的藥物治療 　 ＡＤ治療目的：（１）減輕認(rèn)知癥狀；（２）減輕癡呆行為和精神癥狀；（３）減緩疾病進(jìn)展。當(dāng)前藥物治療主要集中在膽堿能和谷氨酸能系統(tǒng)，疾病修飾療法仍在研發(fā)階段。 5.1已上市藥物 FDA目前只批準(zhǔn)了5種治療AD 的藥物：4 種為乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI) 即他克林（Tacrine）、多奈派齊（Donepezil）、利斯的明（卡巴拉汀，Rivastigmine）和加蘭他敏（Galanthamine）

44、，但乙酰膽堿酶抑制劑只能改善AD 病人的癥狀， 而不能延緩疾病的進(jìn)程，主要對(duì)于早期AD病人療效較好。一種為N- 甲基-D- 天冬氨酸(NMDA) 受體拮抗劑即美金剛。其中，他克寧由于需一日服藥4次及潛在的嚴(yán)重肝毒性已基本棄用。另外四個(gè)藥物是目前治療AD 的一線藥物。 5.1.1 多奈派齊（Donepezil） 多奈哌齊是四個(gè)藥物中惟一一個(gè)可用于輕、中、重度AD 治療的藥物，系日本衛(wèi)材(Eisai) 公司開(kāi)發(fā)，1996 年獲FDA 批準(zhǔn)上市，2010 年市場(chǎng)份額已超過(guò)50%。本品通過(guò)抑制AChE 活性提高患者腦中乙酰膽堿的水平，從而改善AD 患者的記憶、認(rèn)知和行為能力。本品選擇性高，作

45、用時(shí)間長(zhǎng)，療效確切且不良反應(yīng)少。 5.1.2 利斯的明（Rivastigmine） 利凡斯的明是首個(gè)也是惟一一個(gè)獲準(zhǔn)用于治療由帕金森病所致輕中度癡呆的藥物，它不僅可抑制AChE，同時(shí)還能抑制丁酰膽堿酯酶(BChE)。利凡斯的明緩釋貼片是各種抗AD 藥物中首個(gè)開(kāi)發(fā)的經(jīng)皮給藥制劑品種，由于最大血藥濃度降低因而胃腸道不良反應(yīng)顯著降低。 5.1.3加蘭他敏（Galanthamine） 加蘭他敏系第三代AChEI，由于半衰期較短因此其對(duì)患者睡眠影響更小，更適用于有睡眠障礙的輕中度AD 患者的治療。 5.1.4 美金剛 美金剛是一種低、中度親和力，非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA 受體拮抗劑，可對(duì)抗高

46、濃度谷氨酸的神經(jīng)毒性，從而改善AD 患者的癥狀，是首個(gè)獲得FDA 批準(zhǔn)用于治療中重度AD 的藥物。 5.1.5 國(guó)內(nèi)研制的藥物——石杉?jí)A甲 石杉?jí)A甲是我國(guó)學(xué)者從石杉屬植物千層塔分離得到的一種生物堿，也是主要通過(guò)抑制乙酰膽堿酶達(dá)到改善記憶的療效。 5.2 處于臨床研究的藥物 目前上市的藥物對(duì)老年癡呆都只能起到改善癥狀的作用。因此到目前為止，仍缺乏控制疾病進(jìn)程的有效治療手段?；贏β 假說(shuō)和Tau 蛋白等新機(jī)制開(kāi)發(fā)的藥物都還處于臨床研究階段。 5.2.1以Aβ 為靶點(diǎn)的藥物 5.2.1.1降低Aβ 產(chǎn)生的藥物 APP 代謝產(chǎn)生Aβ 的過(guò)程是APP 被β 和γ 分泌酶(

47、beta-and gamma-secretase) 裂解為具有40、42 或43 個(gè)氨基酸的Aβ 小肽。Aβ 分子具有自發(fā)聚合的能力，它能在細(xì)胞外聚集成寡聚體、纖維和斑塊等各種存在形式。因此抑制β 和γ 分泌酶成為阻止Aβ 分子產(chǎn)生的有效手段。β 分泌酶有許多底物，因此含有廣泛的底物結(jié)合區(qū)域，另外抑制劑還需通過(guò)血腦屏障，開(kāi)發(fā)其抑制劑很具有挑戰(zhàn)性。目前只有5個(gè)化合物進(jìn)入了一期臨床。其中CoMentis 開(kāi)發(fā)的CTS-21166 在健康成年人中口服給藥，可以降低血漿中Aβ的含量，并且具有 很好的耐受性。有意思的是降血糖藥物羅格列酮(Rosiglitazone) 和吡格列酮( Pioglitazo

48、ne)， 通過(guò)刺激PPARγ受體可以抑制β分泌酶的表達(dá)， 并促進(jìn)APP的降解，從而減少Aβ的產(chǎn)生[19]。然而，臨床研究表明，這些藥物對(duì)AD 病人的認(rèn)知能力并沒(méi)有改善作用，加之最近FDA 對(duì)羅格列酮潛在心臟毒性的警告，PPARγ激動(dòng)劑作為AD治療藥物的開(kāi)發(fā)都已停止。 γ分泌酶負(fù)責(zé)Aβ產(chǎn)生的最后一步裂解，其抑制劑開(kāi)發(fā)曾經(jīng)是AD 藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。禮來(lái)的小分子γ分泌酶抑制劑Semagacestat(LY-450139)能夠有效地減少Aβ 的產(chǎn)生，進(jìn)入到了三期臨床研究。令人失望的是Semagacestat 不但沒(méi)有治療作用， 還加 快病人認(rèn)知功能的喪失，因此禮來(lái)于2010 年9 月份宣布終止其

49、臨床研究。另外幾個(gè)藥物，如Merck 的MK-0752，輝瑞的PF-3084014 和GSI-9531（begacestat）也已終止臨床研究。目前還有5 個(gè)γ分泌酶抑制劑處于一期和二期臨床研究。其中Mount Sinai 醫(yī)學(xué)院開(kāi)發(fā)NIC5-15 是一個(gè)天然的單糖化合物，除增加胰島素的靈敏性外， 還能選擇性的抑制γ 分泌酶對(duì)Aβ 的裂解作用，而對(duì)其另一底物Notch 蛋白卻沒(méi)影響。二期臨床研究表明該藥物治療老年癡呆安全有效。另外，部分非甾體抗炎藥被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)γ分泌酶，抑制Aβ1-40和Aβ1-4的產(chǎn)生，而升高無(wú)害的Aβ1-38片段的含量。這些化合物中，Encore 的Tarenflurbi

50、l(R-enantiomer of Flurbiprofen)進(jìn)入到三期臨床，但未能顯示好的臨床結(jié)果。 有研究表明，升高alpha-分泌酶的活性，可以增加APP的良性代謝而降低Aβ 的形成，而且其代謝產(chǎn)生的可溶性片段sAPP-alpha 還有神經(jīng)保護(hù)作用。法國(guó)公司ExonHit 開(kāi)發(fā)的Etazolate 是一種口服小分子藥物， 選擇性調(diào)節(jié)GABA 受體并可抑制PDE4，能夠刺激alpha-分泌酶的活性，升高sAPPalpha的產(chǎn)生。目前， 該藥物二期臨床研究結(jié)束，但結(jié)果沒(méi)有披露。美國(guó)Aphios開(kāi)發(fā)的抗癌藥物Bryostatin-1 通過(guò)激活磷酸激酶PKC 刺激alpha-分泌酶，促進(jìn)sAP

51、P-alpha 的分泌，在老年癡呆動(dòng)物模型中顯示了較好的活性，該藥物的二期臨床研究正在計(jì)劃當(dāng)中。美國(guó)ProteoTech 和我國(guó)的天士力公司共同開(kāi)發(fā)的口服小分子抗老年癡呆藥物Exebry-1在美國(guó)已經(jīng)進(jìn)入一期臨床研究。該藥物具有多種活性， 除作用于Tau 蛋白和抗炎外， 也能調(diào)節(jié)beta 和alpha 分泌酶的活性，抑制Aβ的產(chǎn)生。 5.2.1.2阻止Aβ聚合的藥物 阻止Aβ分子聚合成具有神經(jīng)毒性的寡聚體或斑塊是基于Aβ 假說(shuō)開(kāi)發(fā)AD 藥物的方向之一?？咕酆系幕衔镆话阃ㄟ^(guò)與Aβ單體分子結(jié)合， 阻止其聚合和加快清除代謝。Bellus Health 開(kāi)發(fā)的tramiprosate是第一代的抗

52、聚合藥物。本品是口服有效的小分子化合物， 傾向于與可溶性的Aβ分子結(jié)合而維持其非聚合狀態(tài)，可惜該藥物三期臨床結(jié)果也不理想。Bellus后于2008年將其開(kāi)發(fā)成OTC 營(yíng)養(yǎng)品上市銷售（商標(biāo)名Vivimind）。NRM -8499 是該公司開(kāi)發(fā)的tramiprosate 前藥，已進(jìn)入一期臨床。金屬離子螯合劑可以與促進(jìn)Aβ 聚合的銅離子和鋅離子結(jié)合， 從而抑制Aβ聚合物的形成。Clioquinol(PBT1)是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的抗AD螯合劑， 由于合成工藝問(wèn)題，PranaBiotech 放棄了該藥物的開(kāi)發(fā)，而將活性更好的類似物PBT2推上了二期臨床。在一項(xiàng)為期12周的二期臨床試驗(yàn)中，PBT2 降低

53、了大腦CSF 中的Aβ1-42的含量，并改善了病人整體功能，本品的耐受性也非常好，不知什么原因該藥物的三期臨床研究一直沒(méi)有啟動(dòng)。AZD- 103 是愛(ài)爾蘭公司Elan 開(kāi)發(fā)的可透過(guò)血腦屏障的肌醇立體異構(gòu)體，它可以與Aβ 結(jié)合，調(diào)節(jié)Aβ 分子的折疊，促進(jìn)Aβ 聚合物的分解。臨床研究表明，本品高劑量(>1000 mg·d-1)時(shí)有較大副作用，其低劑量（250 mg·d-1）組的二期臨床仍在進(jìn)行中。綠茶中得到的多酚化合物EGCg 具有多種治療AD 的活性， 其中之一就是抑制Aβ的聚合， 其對(duì)早期AD 病人的二期臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行當(dāng)中（NCT00951834）。 5.2.1.3加速Aβ清除的藥物 通

54、過(guò)免疫的手段來(lái)清除Aβ 是AD 藥物研發(fā)領(lǐng)域的重大突破之一。使用疫苗和抗體主被動(dòng)免疫的策略，至少可通過(guò)三種機(jī)制清除Aβ：與Aβ 結(jié)合，加速其聚合物的溶解；巨噬細(xì)胞的吞噬以及抗體的“提取”作用。Elan 的科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)抗Aβ 疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)AD 有很好的治療作用， 隨后該公司的Aβ 疫苗AN-1792 在二期臨床研究中失敗， 主要是一部份病人發(fā)生了嚴(yán)重的腦部炎癥。而且隨后發(fā)現(xiàn)，雖然AN-1792 降低Aβ 的功能強(qiáng)大， 甚至能完全清除病人腦中的Aβ 老年斑，對(duì)病人認(rèn)知功能卻沒(méi)有改善作用。諾華的CAD-106，目前處于二期臨床，能誘導(dǎo)特異的抗Aβ抗體但不引起CNS 炎癥， 前景較為看好。其他

55、還有4 個(gè)類似的疫苗處于早期臨床階段（表2）。值得一提的是，GSK 和AFFiRis 共同開(kāi)發(fā)的AD-02 是模仿天然Aβ的人工合成的小肽， 能夠誘導(dǎo)抗體特異性進(jìn)攻Aβ的N 端片斷， 在動(dòng)物模型中療效較好，目前已進(jìn)入二期臨床研究。 被動(dòng)免疫的策略是直接用抗體進(jìn)攻Aβ 分子，這種方法可以允許發(fā)展特異性更強(qiáng)的抗體， 而且在老年病人中，這種方法可能更有效，因?yàn)槔夏耆藢?duì)疫苗的免疫反應(yīng)能力普遍下降。目前至少有9 個(gè)人源化的單克隆抗體處于臨床研究， 其中輝瑞的Bapineuzumab和禮來(lái)的Solanezumab 已進(jìn)入三期。Bapineuzumab 能夠與Aβ 的N 端片斷緊密結(jié)合，主要進(jìn)攻Aβ斑塊，

56、兩項(xiàng)二期臨床研究顯示它能有效降低Aβ 的含量， 但對(duì)認(rèn)知能力的改善沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，似乎對(duì)不含ApoEε4 等位基因（ε4 allele）的個(gè)體更有效[35]。有意思的是，本品還可以降低CSF中Tau的含量。該藥物最大的副作用是血管源性腦水腫，幾乎10%的臨床參與者受到影響， 而且副作用在攜帶有ApoEε4 等位基因的個(gè)體中更為明顯，不幸的是ApoEε4 等位基因正是患老年癡呆的危險(xiǎn)因素之一。目前，Bapineuzumab 仍在進(jìn)行三期臨床研究。禮來(lái)的Solanezumab 主要作用于可溶性的Aβ分子，可加速Aβ的清除， 而且能進(jìn)攻幾個(gè)Bapineuzumab 無(wú)效的Aβ變種分子，本品能有效的降

57、低腦中Aβ 的含量，兩項(xiàng)三期臨床研究已經(jīng)展開(kāi)， 將進(jìn)一步研究其對(duì)早中期AD 的療效。另外，輝瑞的Ponezumab 和羅氏的Gantenerumab 也已進(jìn)入二期臨床研究， 其它5個(gè)抗Aβ抗體還在一期進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。 除生物制品外，也有少數(shù)小分子化合物被發(fā)現(xiàn)，可加速Aβ的清除。美國(guó)Archer 公司開(kāi)發(fā)的鈣離子拮抗劑Nilvadipine 和其類似ARC-031 就是例子之一，這些藥物都還處在一期臨床，療效有待觀察。 5.2.2以Tau蛋白為靶點(diǎn)的藥物 Tau被認(rèn)為在老年癡呆的致病機(jī)理中扮演重要的角色，因此也成為抗AD 藥物重要的靶點(diǎn)之一。目前主要有兩種方法靶向Tau：一是抑制Tau的磷

58、酸化，磷酸激酶調(diào)節(jié)的過(guò)度磷酸化是Tau 異常聚合的主要原因；二是直接抑制Tau 的聚合或促進(jìn)其聚合物的分解。GSK-3 是調(diào)節(jié)Tau 磷酸化最主要的激酶。精神病治療藥物Valproate 和鋰被發(fā)現(xiàn)可抑制GSK-3，降低Tau 的磷酸化程度，具有神經(jīng)保護(hù)作用，可惜臨床研究發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)藥物對(duì)AD 病人的認(rèn)知能力和整體功能沒(méi)有改善作用。Noscira 開(kāi)發(fā)的非ATP 競(jìng)爭(zhēng)性GSK-3 抑制劑Tideglusib 目前仍在進(jìn)行二期臨床研究，還沒(méi)有公開(kāi)任何研究結(jié)果。亞甲基藍(lán)是一種常用的染料，具有抗自由基的活性，并能直接抑制Tau 的聚合，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中， 單獨(dú)或與乙酰膽堿酶抑制劑卡巴拉汀合用可扭轉(zhuǎn)記憶力缺

59、失和學(xué)習(xí)能力損傷。臨床研究表明， 亞甲基藍(lán)在60 mg 劑量時(shí)可改善中期AD 病人的認(rèn)知功能，但100 mg組沒(méi)有效果，被認(rèn)為是劑型的缺陷造成的，TauRx 公司最近又開(kāi)發(fā)了其新的劑型TRx0037，已進(jìn)入一期臨床研究。Allon Therapeutics最近基于神經(jīng)保護(hù)蛋白ADNP 開(kāi)發(fā)了一個(gè)八肽化合物Davunetide 可調(diào)節(jié)微觀蛋白， 抑制Tau的磷酸化和聚合，二期臨床試驗(yàn)表明，其對(duì)中等嚴(yán)重的AD病人有較好的療效。煙酰胺是維生素B3的生物活性體，研究顯示該化合物可穩(wěn)定微觀結(jié)構(gòu)，降低磷酸化Tau 的含量，改善AD 動(dòng)物的記憶力。 5.2.3基于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物 神經(jīng)遞質(zhì)紊亂與AD病理特

60、征和記憶力衰退等臨床表現(xiàn)直接相關(guān)。比如乙酰膽堿酶抑制劑就是基于AD中膽堿通路的嚴(yán)重缺失而發(fā)展的。這些藥物依靠膽堿神經(jīng)末梢起效，隨著疾病的發(fā)展，這些末梢不斷退化，因而此類藥物也慢慢失去效果。神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿參與的各種活動(dòng)主要通過(guò)突觸后膜兩大受體系統(tǒng)發(fā)揮作用， 即毒蕈堿型受體(M 受體)和煙堿型受體(N 受體)。發(fā)展這些受體的小分子激動(dòng)劑成為研發(fā)AD 藥物的新方向。另外，5-羥色胺、組胺、AMPA、GABA 和NMDA 受體調(diào)節(jié)劑也日益受到重視。調(diào)節(jié)這些受體不但能改善認(rèn)知能力，也可能降低Aβ和Tau 起到治療疾病的作用。 5.2.4抗炎、抗氧化劑等其他作用機(jī)制的藥物 大量研究表明， 抗炎和抗氧

61、化劑對(duì)AD 具有一定的治療作用。非甾體抗炎藥物，比如輝瑞的COX-2 抑制劑Celecoxib 用于老年癡呆的治療，曾進(jìn)入三期臨床研究，但后來(lái)由于結(jié)果不理想被終止了。表4 列出一些仍在進(jìn)行臨床研究的抗炎和抗氧化劑以及一些新作用機(jī)制藥物（如HDAC 和PDE 抑制劑等）。其中值得注意的是干細(xì)胞治療（HuCNS-SC，Stem-Cells）、細(xì)胞治療（ECB-AD，NsGene A/S）和基因治療（CERE-110，Ceregene）等新的治療手段已經(jīng)進(jìn)入 早期臨床研究階段， 可能給AD 的治療帶來(lái)新的希望。另外，幾個(gè)具有神經(jīng)保護(hù)等多種藥理活性的植物提取物（INM-176，SK-PC-B70M，Anapsos）也在后期臨床研究階段，其治療效果，令人拭目以待。 隨著基礎(chǔ)研究日新月異， 人們對(duì)AD 的致病原因理解越來(lái)越深入。比如，Science 最近報(bào)道一項(xiàng)研究結(jié)果表明，AD 病人腦中Aβ分子的產(chǎn)生并沒(méi)有受到影響，而是其清除受到抑制，并且發(fā)生遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于疾病的臨床表現(xiàn)。因此，抑制Aβ分子產(chǎn)生的治療方法需要重新考慮。這也表明，早期診斷對(duì)于及時(shí)治療老年癡呆至關(guān)重要， 等到疾病后期大面積神經(jīng)衰退可能難以逆轉(zhuǎn)。另外，具有多種作用機(jī)制的藥物，通過(guò)協(xié)同作用，可能比基于單個(gè)靶點(diǎn)或單種作用機(jī)制的藥物更具前景。 23 / 23