細胞分化(翟中和細胞生物學全套)PPT演示課件

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細胞分化,CELL DIFFERENTIATION,.,不同生物具有不同的發(fā)育模式，但都涉及： ①細胞增殖 ②細胞分化 ③細胞間的相互作用。 細胞分化（differentiation）是指細胞后代在形態(tài)、結構和功能上發(fā)生差異的過程。,.,第一節(jié) 細胞分化的特點,.,一、細胞的分化潛能,細胞分化能力的強弱稱為分化潛能。 動物受精卵的分化潛能稱為全能性。 干細胞：有分化潛能的動物細胞。分為：全能干細胞、多能干細胞、單能干細胞。 單能干細胞只能分化為一種類型的細胞，也稱為祖細胞，自我更新能力有限。,.,Fertilized ovum has totipotency,.,Well differentiated plant cells keep their totipotency,.,Strachan T, Read A 2003,.,干細胞的特征： ①終生保持未分化或低分化特征； ②在機體的中的數(shù)目、位置相對恒定； ③具有自我更新能力； ④能無限制的分裂增殖； ⑤具有多向分化潛能； ⑥分裂的慢周期性，絕大多數(shù)處于G0期； ⑦可行不對稱分裂。,.,根據(jù)個體發(fā)育過程中出現(xiàn)的次序，干細胞又可分為胚胎干細胞和成體干細胞。 胚胎干細胞（ESC）是從胚胎內(nèi)細胞團或原始生殖細胞篩選分離出的具有多能性或全能性的細胞。 ESC的用途主要有：①動物克隆；②動物轉(zhuǎn)基因；③組織工程。,.,二、細胞分化的特點,1. 時空性 細胞分化的實質(zhì)是在細胞質(zhì)（信號系統(tǒng)）和細胞核（基因組）共同作用下，選擇性地表達特定的基因，稱為差別基因表達。 已分化細胞的胞質(zhì)RNA與核DNA雜交率低于10％。 細胞表達的基因分為：管家基因、組織特異性基因或奢侈基因。,.,高度分化的動物細胞也具有完整的基因組。 證明方法：原位雜交、核移植。 Briggs和King（1952，1960），豹蛙（Rana pipiens）核移植。 Gurdon等（1975），成蛙蹼上皮細胞核移植。 童第周等20世紀60年代，魚類核移植。 Ian Wilmut（1997）克隆Do11y sheeep。,.,2.定向性 隨著細胞的分裂和分化，發(fā)育方向逐漸被限定，稱為決定（determination）。 決定意味著基因活動模式改變。 例：哺乳動物桑椹胚的內(nèi)細胞團和外圍細胞，前者形成胚胎、后者形成滋養(yǎng)層。 無脊椎動物早期的卵裂球已經(jīng)決定，每個卵裂球只能形成身體的一部分。,.,3. 穩(wěn)定性 動物細胞發(fā)生分化之后，其遺傳表型保持穩(wěn)定，通常是不可逆的。 例：果蠅幼蟲的成蟲盤移植到成蟲體內(nèi)不發(fā)生細胞分化，可繼續(xù)增殖或移植。如將其再移植回變態(tài)期幼蟲體內(nèi)則又能按原來已決定的命運分化。,.,4. 條件可逆性 在特定條件下，分化細胞的基因活動模式可發(fā)生可逆的變化，又回到未分化狀態(tài)，稱為去分化。 例1：植物愈傷組織。 例2： 果蠅觸角成蟲盤經(jīng)多次移植后，部分成蟲盤可分化為成體的腿、翅或口器，這種現(xiàn)象稱為轉(zhuǎn)決定。,.,5. 普遍性 個體一生中都進行著細胞分化。干細胞是細胞更新和組織修復的基礎。 一種組織的成體干細胞傾向于分化成該組織的各種細胞，但特定條件下，可分化成其它組織的功能細胞，稱為轉(zhuǎn)分化或橫向分化。 高度分化的細胞不再分裂，對電離輻射敏感性低，而各種干細胞則不然。,.,三、細胞分化和增殖的關系,增殖信號和分化信號同時作用于干細胞，表現(xiàn)為邊分化邊增殖（反之亦然）； 增殖和分化分別獨立進行，一些干細胞只增殖不分化，另一些同類干細胞進入終末分化； 細胞分化與分裂平行進行，干細胞進行不對稱分裂，產(chǎn)生的子細胞一個保持原有干細胞特性，一個則進入終末分化。,.,第二節(jié) 細胞分化的主要機制,.,autonomous mechanism：胚胎發(fā)育的早期細胞分裂由受精卵中的細胞質(zhì)控制，不涉及細胞通信。 inductive mechanism：隨著胚胎發(fā)育的進行細胞之間主要通過信號系統(tǒng)協(xié)調(diào)分裂、分化和細胞的行為，稱為。 細胞的分化命運主要取決于：細胞的內(nèi)部特性，外部環(huán)境。,.,卵細胞具有極性，細胞核靠近北極。 卵細胞中貯存有大量mRNA，是母源基因的產(chǎn)物， 維持卵細胞和早期胚胎代謝；呈非均勻分布，決定胚胎發(fā)育的圖式（pattern）。 合子基因在卵裂后期才發(fā)揮作用。,,一、細胞分裂的不對稱性,.,用放線菌素D處理海膽受精卵，胚胎發(fā)育能進行至囊胚期；嘌呤霉素處理，受精卵停止發(fā)育。 果蠅母源基因在滋養(yǎng)細胞中轉(zhuǎn)錄后，輸入卵細胞，沿微管轉(zhuǎn)運到特定部位。基因產(chǎn)物沿卵的前后和背腹軸形成濃度梯度，決定胚胎形態(tài)，稱為成形素（morphogen）。 卵裂后的細胞質(zhì)特性決定了子細胞的分化命運。,.,二、誘導機制,誘導（induction）是一部分細胞誘導其它細胞向特定方向分化的現(xiàn)象，也叫胚胎誘導。 對其它細胞起誘導作用的細胞稱誘導者(inductor)，如脊索可誘導其頂部的外胚層發(fā)育成神經(jīng)板，神經(jīng)溝和神經(jīng)管。 響應誘導信號的同類細胞叫做形態(tài)發(fā)生場。,.,三、分化抑制,分化成熟的細胞可以產(chǎn)生“抑素”，抑制相鄰細胞發(fā)生同樣的分化。如含有成蛙心組織的培養(yǎng)液培養(yǎng)蛙胚，則蛙胚不能發(fā)育出正常的心臟。 “抑素” 是TGF-β家族的成員。如 myostatin是肌肉生長的負調(diào)控因子， GDF11（Wu等2003）通過上調(diào)細胞周期抑制因子p27抑制神經(jīng)組織生長。,.,Mouse myostatin mutant (right),Double-muscled mouse,.,Function of the myostain,The so called chalone is the protein belonging to TGF-β family, such as myostain,.,四、細胞數(shù)量效應,例1. 小鼠胚胎胰腺原基在體外培養(yǎng)，可發(fā)育成胰腺組織，如切成8小塊分別培養(yǎng)，則不能。再把分開的小塊合起來，又可形成胰腺組織。 例2. Fisher（1967）將大量腫瘤細胞注射到小鼠肝臟門靜脈，小鼠很快死于腫瘤。只注射50個腫瘤細胞時，小鼠正常生存，手術檢查未發(fā)現(xiàn)任何腫瘤。術后關腹飼養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)小鼠很快死于肝腫瘤。,.,五、細胞外基質(zhì)的影響,ECM能與細胞表面的整合素相互作用，激活粘著斑激酶（FAK），F(xiàn)AK可以通過接頭蛋白Grb2啟動Ras信號途徑，引起細胞增殖。 干細胞在IV型膠原和層粘連蛋白上形成上皮細胞；在I型膠原和纖粘連蛋白上分化為成纖維細胞；在II型膠原及軟骨粘連蛋白上發(fā)育為軟骨細胞。,.,六、激素的作用,例1. 哺乳動物雄性激素促進烏爾夫氏管，抑制繆勒氏管的發(fā)育，摘除胚胎睪丸，則促進謬勒氏管的發(fā)育，形成雌性生殖管道。 例2. 昆蟲的保幼激素和脫皮激素，兩者保持一定的比例時，幼蟲脫皮而長大；當保幼激素含量減少時，幼蟲化蛹，成蟲器官發(fā)育。成蟲期又開始合成保幼激素，促進性腺發(fā)育。,.,七、細胞核與細胞分化,（一）染色體結構的變化 1. 基因刪除：原生動物、節(jié)肢動物。 2 . 基因擴增：多線染色體、爪蟾卵母細胞rDNA。 3 . 基因重排：如Ig基因(106~108種抗體)。 4 . DNA甲基化與異染色質(zhì)化：基因失活。,.,5. 基因印跡,Genomic imprinting，特點： ①性別特異，同一等位基因僅表達父或母本基因； ②印跡發(fā)生于配子形成過程中； ③在胚胎的有絲分裂中能穩(wěn)定傳遞給子細胞； ④遺傳給下一代時消除上一代遺傳的印跡，建立新的與性別有關的印跡。,.,印跡基因的形成可能與差別修飾有關，如染色體特異性CpG島的甲基化作用。甲基轉(zhuǎn)移酶純和缺失的小鼠H19、IGF2及IGF2R印跡基因表達異常。 父源表達和母源表達的印跡基因?qū)ε咛グl(fā)育的影響不同。 例.葡萄胎（hydatidiform mole）——父本印跡；卵巢畸胎瘤（ovarian teratoma） ——母本印跡。,.,（二）基因?qū)壍呐咛ピ缙诎l(fā)育的調(diào)控,調(diào)控基因：母源基因，分節(jié)基因和同源異形基因（homeotic gene，hox）。 母源基因的產(chǎn)物是轉(zhuǎn)錄因子，控制其它基因表達。 前部系統(tǒng)，Bicoid（bcd） 后部系統(tǒng)， Nanos（nos） 末端系統(tǒng)，Torso（tor） 背腹系統(tǒng)，背Dorsal（dl），腹cactus（cat）,.,合子基因：分節(jié)基因、同源異形基因。 分節(jié)基因：控制胚胎分節(jié)，分為：間隙基因、對控基因、體節(jié)極性基因。 間隙基因，產(chǎn)物將胚分為相當于3個體節(jié)的區(qū)域。 對控基因，將間隙基因分成的區(qū)域劃分為體節(jié)。 體節(jié)極性基因，在每個體節(jié)的前、后部細胞中表達，激活HOX基因，以形成和維持體節(jié)結構。 HOX基因，決定每一體節(jié)的性質(zhì)與形態(tài)特征。,.,.,HOX的產(chǎn)物含含螺旋-環(huán)-螺旋結構，基因突變會引起同源形態(tài)結構變異。特點： 1）基因呈簇存在，形成連鎖群； 2）DNA序列相似； 3）進化上高度保守； 4）基因表達程序化：5′端的基因表達空間靠近胚胎尾部區(qū)域；反之，靠近胚胎前部區(qū)域。 例：缺趾小鼠（Hoxa-13基因的雜合）、果蠅突變型。,.,HOX mutant Antenna leg,.,Bithorax mutant,.,八、同工結構的變化,同工置換：在某一特定時期，一種細胞或分子被另一種相似、而能更好適應環(huán)境的同工型取代。 例，哺乳動物個體發(fā)育中： 有核紅細胞——無核紅細胞 透明軟骨——長骨 恒齒——乳齒 血紅蛋白從胚胎型、胎兒型到成年型過渡。,.,九、成體中的細胞分化,①已存在的細胞功能由弱、強、減退到喪失。經(jīng)歷新生→成熟→衰老→死亡的過程，如表皮細胞。 ②已有的分化細胞通過分裂產(chǎn)生兩個功能相同的細胞，如血管內(nèi)皮細胞。 ③干細胞的分裂與分化，如多能造血干細胞。,.,十、再生,廣義來看再生是生命的普遍現(xiàn)象，從分子、細胞到組織器官都具有再生現(xiàn)象。 1. 生理性再生：即細胞更新，如人的紅細胞。 2. 修復性再生：如壁虎、蠑螈、螃蟹、海參。 3. 無性繁殖。,.,THE TUMOR CELL,Breast Epithelial Tumor Cell,腫瘤細胞,.,腫瘤是細胞在基因水平上失去對生長的調(diào)控，導致異常增生。 良性腫瘤：生長緩慢，邊界明顯。 惡性腫瘤：即癌癥，生長快、具有遷移性。 腫瘤由實質(zhì)和間質(zhì)構成，實質(zhì)是腫瘤細胞，間質(zhì)由結締組織和血管組成。,.,第一節(jié) 細胞的主要特征,metastatic lung tumor in liver,.,一、癌細胞的形態(tài)特征,核質(zhì)比顯著高于正常細胞，可達1:1； 出現(xiàn)巨核、雙核或多核，染色體呈非整倍體； 線粒體多型性、腫脹、增生； 細胞骨架紊亂； 細胞表面特征改變，產(chǎn)生腫瘤相關抗原。,.,二、生理特征,細胞周期失控； 遷移性； 接觸抑制喪失，可懸浮培養(yǎng)； 定著依賴性喪失； 去分化現(xiàn)象； 對生長因子需要量降低； 代謝旺盛； 線粒體功能障礙； 可移植性。,.,.,Metastasis.,.,第二節(jié) 腫瘤形成的內(nèi)因,惡性腫瘤的形成涉及多個基因的改變。一、原癌基因(oncogene) 是促進細胞增殖的基因，進化上高度保守。 原癌基因的結構或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，產(chǎn)物活性增強或增多時，使細胞過度增殖，形成腫瘤。,.,原癌基因產(chǎn)物： 生長因子 生長因子受體 信號轉(zhuǎn)導組分 細胞周期蛋白 細胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白 轉(zhuǎn)錄因子,.,原癌基因的類型,.,補充知識,1966年Rous因發(fā)現(xiàn)雞肉瘤的病原體——RSV，獲諾貝爾獎。 1970年Temin 和Batimore證實RSV是反轉(zhuǎn)錄病毒，獲1975年諾貝爾獎。 1970s Varmus和Bishop發(fā)現(xiàn)RSV中的致瘤基因是src。 c-onc：正常細胞中的癌基因；有內(nèi)含子。 v-onc：病毒中的癌基因，是連續(xù)的。,.,二、抑癌基因,抑癌基因：抑制增殖和遷移；促進分化?；虻漠a(chǎn)物主要包括： ①轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子：如Rb、p53；②負調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子：如WT；③周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI），如p21；④ ras GTP酶活化蛋白：如NF-1；⑤DNA修復因子：如BRCA1、BRCA2；⑥磷脂酶：如PTEN；⑦細胞粘附分子：如DCC。,.,抑癌基因的類型,.,Rb bind with E2F transcription factor,.,RB gene,.,p53 gene,.,三、原癌基因的激活,基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，導致基因的過表達，或產(chǎn)物蛋白活性增強，使細胞過度增殖，形成腫瘤。 主要類型：點突變、基因擴增、基因重排、病毒插入。,.,1. 點突變：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因僅有一個核苷酸的變異。 2. 基因擴增：存在于某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤中，如前髓細胞性白血病中，c-myc擴增8~32倍。,.,Myc基因擴增形成雙微體（黃色）的核型,.,Myc基因擴增形成均染區(qū)（黃色）的核型,.,3. DNA重排：染色體的易位，使原癌基因處于活躍轉(zhuǎn)錄基因強啟動子的下游，將產(chǎn)生過度表達，如Burkitt淋巴瘤。,.,4. 插入激活：某些不含v-onc的弱轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒，具有冗長末端重復序列(LTR)，含有啟動子、增強子，插入基因組后引起下游基因過表達。,.,.,Pathway leading to cancer,.,第三節(jié) 腫瘤形成的外因,致癌物分為：化學、生物和物理三類。 根據(jù)在致癌過程中的作用，又可分為； 啟動劑：能DNA變異。 促進劑：本身不誘發(fā)腫瘤，但有促進作用。如糖精、苯巴比妥。 完全致癌物：兼具啟動和促進兩種作用。,.,一、化學致癌物,①亞硝胺類，引起消化系統(tǒng)腫瘤； ②多環(huán)芳香烴類，如苯并芘。 ③芳香胺類，乙萘胺、誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥； ④烷化劑類，芥子氣、環(huán)磷酰胺； ⑤氨基偶氮類，奶油黃，可引起肝癌； ⑥堿基類似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶； ⑦氯乙烯，與塑料工人的肝血管肉瘤有關。 ⑧元素，如鉻、鎳、砷。,.,化學致癌物的作用機理： 可與 DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子中的親核基團發(fā)生作用，引起堿基顛換、缺失，DNA交聯(lián)、斷裂，染色體畸變等。 引起細胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。,.,二、生物性致癌因素,（一）腫瘤病毒 ①逆轉(zhuǎn)錄病毒，如：HTLV、ATLV、HIV、RSV； ②乙型肝炎病毒（HBV）：原發(fā)性肝癌。 ③人乳頭瘤狀病毒（HPV）：生殖道腫瘤。 ④Epstein－Bars病毒（EBV）；與兒童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發(fā)生有關。,.,HIV,Herpes Virus,Adenovirus,Mouse Leukemia Virus,.,（二）霉菌,已知數(shù)十種霉菌毒素有致癌性。 黃曲霉毒素B1是已知最強的化學致癌物之一，可引起肝癌。 黃曲霉菌廣泛存在于污染的食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。,.,三、物理因素,（一）電離輻射 致癌機制：①染色體或基因的突變；②基因表達改變；③激活潛伏的致癌病毒。 （二）紫外線 引起DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，抑制皮膚免疫功能，誘發(fā)皮膚癌、基底細胞癌和黑色素瘤。,.,Thanks!,71,