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化學(xué)原料藥多功能車間設(shè)計(jì)
設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)：新安之夢(mèng)隊(duì)
團(tuán)隊(duì)成員：
指導(dǎo)老師：
二0一四年十月
目錄
第1章 設(shè)計(jì)依據(jù)及設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 4
1.1設(shè)計(jì)依據(jù)及設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 4
1.2產(chǎn)品介紹 4
1.2.1硫辛酸 4
1.2.2依夫韋侖 5
1.2.3纈沙坦 6
1.3 設(shè)計(jì)任務(wù)書深度說(shuō)明 8
1.4 國(guó)家建設(shè)工程設(shè)計(jì)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范 9
1.5設(shè)計(jì)原則 10
1.5.1化工過程設(shè)計(jì)原則 10
1.5.2 原料藥生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)原則 11
1.6 生產(chǎn)能力和產(chǎn)品方案 12
第2章 工藝說(shuō)明 13
2.1硫辛酸的合成工藝 13
2.1.1硫辛酸產(chǎn)品簡(jiǎn)介 13
2.1.2 硫辛酸合成工藝路線 13
2.1.3硫辛酸生產(chǎn)工藝流程圖 18
2.1.4 硫辛酸生產(chǎn)工藝AspenPlus流模擬圖 19
2.1.5 硫辛酸工藝流程說(shuō)明 20
2.2依非韋倫合成工藝 21
2.2.1依非韋倫產(chǎn)品簡(jiǎn)介 21
2.2.2依非韋倫合成工藝路線 21
2.2.3依非韋倫生產(chǎn)工藝流程圖 24
2.2.4 依非韋倫生產(chǎn)工藝AspenPlus流模擬圖 25
2.2.5依非韋倫生產(chǎn)工藝流程說(shuō)明 26
2.3.1 纈沙坦產(chǎn)品簡(jiǎn)介 27
2.3.2 合成工藝路線 27
2.3.3 纈沙坦生產(chǎn)工藝流程圖 29
2.3.5 纈沙坦工藝流程說(shuō)明 31
2.4藥品GMP固體車間及粉碎，過篩標(biāo)準(zhǔn)操作程序 32
2.4.1粉碎、篩分和干燥 32
2.4.2包裝說(shuō)明及流程標(biāo)準(zhǔn) 32
2.5生產(chǎn)工藝注意事項(xiàng) 32
第3章 生產(chǎn)制度 34
3.1硫辛酸 34
3.2依非韋倫 34
3.3纈沙坦 34
第4章 物料衡算與能量衡算 35
4.1纈沙坦的物料計(jì)算和能量計(jì)算 35
4.1.1纈沙坦的物料衡算 35
4.1.2纈沙坦的能量衡算 39
4.2依非韋倫的物料衡算與熱量衡算 48
4.2.1依非韋倫的物料衡算 48
4.2.2依非韋倫的能量衡算 53
4.3硫辛酸的物料衡算與能量衡算 67
4.3.1硫辛酸物料衡算的過程 67
4.3.2硫辛酸的能量衡算過程 72
第5章 主要工藝設(shè)備選擇 78
5.1工藝主要設(shè)備選型及材料選擇的依據(jù) 78
5.1.1確定系統(tǒng)運(yùn)行方式 78
5.2工藝主要設(shè)備計(jì)算依據(jù)： 79
5.2.1空氣鼓風(fēng)機(jī) 79
5.2.2換熱器 79
5.2.3干燥塔 79
5.2.4 反應(yīng)釜設(shè)計(jì) 80
5.2.5催化氫化吸氫反應(yīng)釜概念設(shè)計(jì) 85
5.2.6泵 85
5.2.7安全閥 89
第6章 主要原輔材料和工藝用公用工程消耗量 91
6.1主要原輔材料和工藝用公用工程消耗量 91
6.1.1依非韋倫主要原輔材料的消耗量 91
6.1.2纈沙坦主要原輔材料的消耗量 92
6.1.3硫辛酸主要原輔材料的消耗量 93
6.2 工藝用公用工程消耗量計(jì)算 94
6.2.1 硫辛酸工藝用公用工程消耗量計(jì)算 94
6.2.2 依非韋倫工藝用公用工程消耗量計(jì)算 95
6.2.3 纈沙坦工藝用公用工程消耗量計(jì)算 97
第7章 原料藥多功能總車間布置 99
7.1原料藥多功能總車間布置設(shè)計(jì)依據(jù)及基礎(chǔ) 99
7.1.1總平面車間布置應(yīng)滿足有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范 99
7.1.2 建筑構(gòu)物的布置 99
7.1.3 運(yùn)輸方式與人流，貨流 99
7.1.5工業(yè)綠化 99
7.1.6豎向布置與管廊布置 99
7.1.7 車間危險(xiǎn)性廠房設(shè)定 100
7.1.8 建筑構(gòu)物的布置 100
7.1.9 運(yùn)輸方式與人流，貨流 100
7.1.10 管線布置要求 100
7.1.11 豎向布置與管廊布置 101
7.1.12 單元設(shè)備布置方法要求 101
7.2 化學(xué)原料藥多功能生產(chǎn)車間平面布置圖 102
7.2.1 車間總面積 102
7.2.2多功能車間總布置圖說(shuō)明 103
7.2.2 生產(chǎn)分車間區(qū)域劃分設(shè)計(jì) 103
7.2.3 藥品生產(chǎn)流程包含區(qū)域各論 103
第8章 行政法規(guī)執(zhí)行措施 105
8.1藥品消防專篇 105
8.1.1消防安全 105
8.1.2防排煙設(shè)計(jì) 106
8.1.3疏散指示標(biāo)志、應(yīng)急照明以及滅火器的設(shè)置 106
8.2環(huán)境保護(hù)專篇 107
8.2.1生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)法律依據(jù) 107
8.2.2設(shè)計(jì)工程主要污染源分析 107
8.2.3針對(duì)污染采取的治理措施 107
8.3勞動(dòng)安全衛(wèi)生專篇 108
8.3.1勞動(dòng)安全衛(wèi)生依據(jù)的法律法規(guī) 108
8.3.2勞動(dòng)安全衛(wèi)生危害因素分析 108
8.3.3從工藝設(shè)備、通風(fēng)、電氣、自控安全、火災(zāi)報(bào)警等方面說(shuō)明采取的消防措施 109
8.4節(jié)能專篇 109
8.4.1設(shè)計(jì)合理的建筑布局 109
8.4.2設(shè)計(jì)合理的工藝條件 110
8.4.3設(shè)計(jì)合理的工藝裝備 110
8.4.4設(shè)計(jì)合理的凈化系統(tǒng) 110
第9章 GMP專篇 112
9.1GMP簡(jiǎn)介 112
9.2實(shí)施GMP的意義 112
9.3GMP的控制要求 113
9.3.1規(guī)范法規(guī)說(shuō)明 113
9.3.2基本要素 113
9.4設(shè)計(jì)一個(gè)符合GMP規(guī)范的原料藥車間 113
9.4.1車間的總體布局 113
9.4.2室內(nèi)裝修 114
9.4.3空氣凈化調(diào)節(jié)設(shè)施 114
9.4.4工藝用水、汽、環(huán)保等系統(tǒng) 115
9.4.5工藝管道、給排水系統(tǒng)的布局 115
9.5選型和采購(gòu) 115
9.5.1設(shè)備的選擇設(shè)備的依據(jù) 115
9.5.2采購(gòu)需要的基本素養(yǎng) 115
9.6施工驗(yàn)收 115
9.6.1工藝條件驗(yàn)證實(shí)例 115
9.6.2 工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證 116
第10章 節(jié)能專篇 117
10.1 節(jié)能優(yōu)化方案說(shuō)明 117
10.1.1 乙酸乙酯回收過程中循環(huán)水的利用和優(yōu)化 117
10.1.2 乙酸乙酯回收過程中循環(huán)水的優(yōu)化結(jié)果分析 117
10.2 鍋爐循環(huán)熱水節(jié)能設(shè)計(jì) 118
10.2.1 正戊?；i氨酸甲酯”溶解所需換熱器模擬流程 118
10.2.2 正戊酰基纈氨酸甲酯”溶解鍋爐熱水循環(huán)模擬結(jié)果 119
第11章 化學(xué)原料藥多功能車間工藝設(shè)備一覽表 120
11.2化學(xué)原料藥多功能車間主要設(shè)備一覽表 121
11.2.1設(shè)備共用一覽表 121
11.2.2化學(xué)原料藥多功能車間設(shè)備儀器編號(hào) 122
11.2.3化學(xué)原料藥多功能車間儀設(shè)備型號(hào)表 123
11.3 化學(xué)原料藥多功能車間工藝操作說(shuō)明 125
11.4藥品生產(chǎn)工藝管道及儀表流程圖說(shuō)明各論 125
11.4.1 硫辛酸生產(chǎn)工藝流程PID圖 125
11.4.2 依非韋侖生產(chǎn)工藝流程PID圖 130
11.4.3 纈沙坦生產(chǎn)工藝流程PID圖 134
第12章 化學(xué)原料藥多功能車間三維效果圖 137
第13章 存在問題和建議 138
13.1存在的問題 138
13.2建議 138
附錄一：黃山學(xué)院新安之夢(mèng)隊(duì)團(tuán)隊(duì)介紹 139
附錄二：黃山學(xué)院新安之夢(mèng)隊(duì)參賽過程紀(jì)實(shí) 140
學(xué)校給我們提供的化工單元仿真模擬學(xué)習(xí)平臺(tái) 144
GMP仿真模擬學(xué)習(xí) 145
附錄：聲明及鳴謝信 147
附件詳單 148
1. 圖紙 148
2. 電子文檔 148
3
第1章 設(shè)計(jì)依據(jù)及設(shè)計(jì)基礎(chǔ)
前言
化學(xué)藥物硫辛酸（Thioctic Acid）、依非韋侖（Efavirenz）、和纈沙坦（Valsartan）分別是抗氧化劑、抗艾滋病及治療中高血壓的一線藥物，三種藥品的生產(chǎn)工藝中精制、烘干、包裝等工序要求在30萬(wàn)級(jí)GMP車間，反應(yīng)工序各有不同，硫辛酸（Thioctic Acid）包含環(huán)合反應(yīng)、水解反應(yīng)；依非韋侖需要在無(wú)水無(wú)氧的條件下經(jīng)過加成反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)；纈沙坦經(jīng)過催化加氫反應(yīng)。即使不同的生產(chǎn)工藝，也具有某些相同的工藝操作，在滿足各個(gè)生產(chǎn)工藝操作的特殊要求下，優(yōu)化組合三個(gè)原料藥的生產(chǎn)工藝方案，設(shè)計(jì)具有多功能原料藥生產(chǎn)車間，使其具有通用性，同時(shí)滿足三種藥品安全生產(chǎn)和質(zhì)量要求，增加設(shè)備利用率，降低藥品生產(chǎn)成本，是本次設(shè)計(jì)的最終目的。
1.1設(shè)計(jì)依據(jù)及設(shè)計(jì)基礎(chǔ)
(1) 設(shè)計(jì)項(xiàng)目：化學(xué)原料藥多功能車間設(shè)計(jì)
(2) 產(chǎn)品名稱及設(shè)計(jì)規(guī)格
表1-1 產(chǎn)品名稱及設(shè)計(jì)規(guī)格
產(chǎn)品名稱
設(shè)計(jì)規(guī)模（t/a）
含量
包裝規(guī)格
其他
硫辛酸
25
99.5%
紙板桶 25kg/桶
無(wú)菌原料藥
依夫韋侖
25
99.5%
紙板桶 25kg/桶
無(wú)菌原料藥
纈沙坦
25
99.5%
紙板桶 25kg/桶
無(wú)菌原料藥
1.2產(chǎn)品介紹
1.2.1硫辛酸
（1）CAS登記號(hào)：1077-28-7
（2）中文名稱：?R-(+)-硫辛酸
（3）英文名稱：alpha thioctic acid
(4) 分子式 ：C8H14O2S2
(5) 化學(xué)名：α-硫辛酸
圖1-1 α-硫辛酸結(jié)構(gòu)式（球棍模型）
（6）藥理作用
圖1-2 硫辛酸與蛋白1X2H結(jié)合模式
（Reference from：Fujiwara.K, Toma, S. Okamura-Ikeda, K. Motokawa, Y. Nakagawa, A. Taniguchi, H. Crystal structure of lipoate-protein ligase a from Escherichia coli complexed with lipoic acid[J]. J. Biol. Chem. 2005(280): 33645-33651.）
硫辛酸可以催化硫辛酸鹽和ATP結(jié)合生成lipoyl-AMP，將高能ATP轉(zhuǎn)化成低能的AMP，起到抗氧化作用。
硫辛酸（Thioctic Acid）又名二硫辛酸，屬于維生素B 類化合物，是人體內(nèi)不可缺少的抗氧化劑，具有極高的醫(yī)用價(jià)值及抗衰老潛能。自1989年硫辛酸作為一種高效的抗氧化劑被認(rèn)識(shí)后，日益受到人們的青睞，成為提高生活質(zhì)量、抵抗衰老、延長(zhǎng)壽命不可或缺藥品。被稱為“萬(wàn)能抗氧化劑”，更是自由基捕手，是機(jī)體細(xì)胞利用糖類等能源物質(zhì)產(chǎn)生能量所需的一種限制性必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，廣泛用于治療和預(yù)防心臟病、糖尿病等多種疾病。一般認(rèn)為它能保存和再生其它抗氧化劑，如維生素C和E等，并能平衡血糖濃度。有效增強(qiáng)體內(nèi)免疫系統(tǒng)，免受于自由基的破壞。
它對(duì)多種病癥具有治療功效：肝病、糖尿病、人類后天免疫不全帶原者、艾滋病、牛皮蘚、濕疹、燒傷、皮膚癌、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏癥、神經(jīng)科方面的疾病、風(fēng)濕病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡、硬皮癥、自體免疫方面的疾病、白內(nèi)障、其它眼科疾病、心臟病、中風(fēng)、動(dòng)脈硬化、用于急性及慢性肝炎、肝硬變、肝性昏迷、脂肪肝等疾病。
1.2.2依夫韋侖
依非韋倫是一種抵抗艾滋病毒的特效藥物，由美國(guó)Merck公司研制且被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)通過鑒定，并與1999年2月在美國(guó)首次上市。本品對(duì)HIV-1病毒有良好的抑制作用，通過與HIV-l逆轉(zhuǎn)錄酶上的特定位點(diǎn)可逆性結(jié)合，終止RNA和DNA依賴性DNA聚合酶的活性，從而阻止病毒復(fù)制。
（1）中文名稱：依非韋侖
（2）化學(xué)名稱：(S)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1.4-氫-4-(三氟甲基)-2H-3,1-氧氮雜萘-2-酮。
（3）CAS登記號(hào)：173676-60-3
（4）分子式： C14H9ClF3NO2
（5）英文名稱： Alpha Thioctic Acid
圖1-3 依非韋侖結(jié)構(gòu)式（球棍模型）
（6）藥理作用
圖1-4 依非韋侖與靶蛋白HIV-l逆轉(zhuǎn)錄酶（PDB:1FK9）相互作用模型
依非韋侖與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，可以抑制艾滋病毒。（Reference from：Ren, J.,??Milton, J.,??Weaver, K.L.,??Short, S.A.,??Stuart, D.I.,??Stammers, D.K. Crystal structure of HIV-1 Reverse Transcriptase in Complex with DMP-266(Efavirenz) [J]. STRUCTURE FOLD.DES. 2000, 8: 1089-1094.）
Merck和Dupont是最早報(bào)道合成依非韋倫的公司，Merck的工藝中用到CAN(硝酸鈰銨)，但在CAN的作用下產(chǎn)生等量的對(duì)甲氧基苯甲醛(對(duì)最后產(chǎn)品的分離不利)和大量對(duì)環(huán)境有害的廢物鈰鹽鹽；Dupont的工藝沒有采用手性控制的不對(duì)稱技術(shù)，使得該路線需要化學(xué)拆分對(duì)映異構(gòu)體，原子不經(jīng)濟(jì)、產(chǎn)率較為低下，分離難度加大。文獻(xiàn)報(bào)道使用有機(jī)鋅試劑和三氟乙醇配體參與反應(yīng)時(shí)，也能合成出產(chǎn)率和ee值都較好的依非韋倫。本工藝采用生物堿和乙基鋅作為手性催化劑，確保了依非韋侖的產(chǎn)率和ee值，是一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線。
1.2.3纈沙坦
（1）中文名稱：纈沙坦
（2）化學(xué)名稱：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-4氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸
（3）CAS登記號(hào)：137862-53-4
（4）分子式： C24H29N5O3
（5）英文名稱： Valsartan
圖1-5 纈沙坦結(jié)構(gòu)式（球棍模型）
（6）藥理作用
圖1-6 纈沙坦與血管緊張素Ⅱ（AT1）受體亞型4DCA結(jié)合模型
(Reference from: Stogios, P.J., Singer, A.U., Tan, K., Nocek, B., Evdokmova, E., Egorova, E., Di Leo, R., Savchenko, A., Anderson, W.F., Crystal Structure of Aminoglycoside Phosphotransferase APH(2'')-Ib, ADP-bound)
纈沙坦是一種特異性血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合（其特異性拮抗AT1受體的作用大于AT2受體約20,000倍），從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。該品不作用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、腎素和其它受體，不抑制與血壓和鈉平衡有關(guān)的離子通道；該品對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶沒有抑制作用，不影響體內(nèi)緩激肽水平，因而導(dǎo)致咳嗽的副作用少于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。纈沙坦降低升高的血壓，同時(shí)不影響心律。突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他副作用。纈沙坦不影響高血壓患者的總膽固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。治療中高血壓的有效藥物。
1.3 設(shè)計(jì)任務(wù)書深度說(shuō)明
原料藥多功能生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)深度請(qǐng)見表1-2表、1-3多功能原料藥車間設(shè)計(jì)任務(wù)書深度。
表1-2 原料藥多功能車間設(shè)計(jì)任務(wù)書深度
序號(hào)
設(shè)計(jì)任務(wù)書內(nèi)容
設(shè)計(jì)說(shuō)明書深度
1
設(shè)計(jì)依據(jù)及設(shè)計(jì)基礎(chǔ)
（1）工藝操作基礎(chǔ)技術(shù)資料
設(shè)計(jì)任務(wù)書、設(shè)計(jì)說(shuō)明書內(nèi)容深度要求、國(guó)家建設(shè)工程設(shè)計(jì)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范；設(shè)計(jì)中使用到的文獻(xiàn)、資料；設(shè)計(jì)中使用的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)原則
（2）生產(chǎn)能力和產(chǎn)品方案
（1）說(shuō)明項(xiàng)目在生產(chǎn)正常運(yùn)行時(shí)所達(dá)到的年生產(chǎn)能力、產(chǎn)品品種及其組合的方案等；
（2）產(chǎn)品介紹（名稱、規(guī)模、規(guī)格、物性、包裝方式等）
2
工藝說(shuō)明
(1)生產(chǎn)方法，說(shuō)明設(shè)計(jì)采用的工藝路線及依據(jù)、工藝特點(diǎn)和各步生產(chǎn)流程等；
(2)工藝流程敘述，描述物料通過工藝設(shè)備的順序和生成物的去向，應(yīng)說(shuō)明物料輸送方法、操作條件、操作時(shí)間、投入量和控制方案，并注明設(shè)備位號(hào)等。
附：
工藝設(shè)備一覽表
工藝管道及儀表流程圖（PID）
3
生產(chǎn)制度
說(shuō)明生產(chǎn)裝置年工作時(shí)間、生產(chǎn)班制、生產(chǎn)方式
4
物料計(jì)算與熱量平衡計(jì)算
5
主要工藝設(shè)備選擇
(1)工藝主要設(shè)備選型及材料選擇的依據(jù)，并闡述其先進(jìn)性等；
(2)工藝主要設(shè)備計(jì)算依據(jù)、計(jì)算過程及計(jì)算結(jié)果等；
(3)共用系統(tǒng)設(shè)備單元的配置說(shuō)明。
編制要點(diǎn)：
分產(chǎn)品按工藝設(shè)備類別綜述選型的先進(jìn)性（反應(yīng)罐、結(jié)晶罐、離心機(jī)等）
描述計(jì)算過程
重點(diǎn)是共用系統(tǒng)設(shè)備的配置說(shuō)明（三個(gè)產(chǎn)品如何共用工藝設(shè)備；每個(gè)產(chǎn)品的公共設(shè)備如空壓、真空、制氮、制水如何設(shè)置）。
附：
設(shè)備計(jì)算
6
主要原輔材料和工藝用公用工程消耗量
主要原輔材料的消耗量；
工藝用公用工程的消耗量
列出公用系統(tǒng)規(guī)格參數(shù)表（含系統(tǒng)名稱、系統(tǒng)參數(shù)（溫度、壓力）、備注）
7
布置
(1)布置原則，應(yīng)按生產(chǎn)車間區(qū)域功能、危險(xiǎn)性特征、空氣潔凈度等級(jí)、生產(chǎn)流程等闡述布置原則等；
(2)布置說(shuō)明，應(yīng)闡述車間組成、車間建筑長(zhǎng)、寬、總高、層數(shù)、層高；按區(qū)域功能、生產(chǎn)類別、潔凈生產(chǎn)區(qū)、空氣潔凈度等級(jí)、人物流向、物料管線輸送、物料中間儲(chǔ)存等闡述設(shè)備布置情況；闡述人、物流方向及人員凈化、物料凈化設(shè)施的設(shè)置情況等。
(3)闡述人物流設(shè)置情況等
8
行政法規(guī)執(zhí)行措施
（1）消防設(shè)計(jì)專篇；
設(shè)計(jì)依據(jù)（法律、法規(guī)）
通過工藝過程分析建筑物生產(chǎn)類別、確定耐火極限、設(shè)置防火分區(qū)
從建筑、通風(fēng)與空調(diào)、電氣、給排水、工藝設(shè)備方面說(shuō)明采取的消防措施
考核要求：
（2）環(huán)境保護(hù)專篇；
編制要點(diǎn)：
設(shè)計(jì)依據(jù)（法律、法規(guī)）
分析工程主要污染源
列出具體污染物（氣、液、固、聲）
簡(jiǎn)要敘述采取的措施
考核要求：
（3）勞動(dòng)安全衛(wèi)生專篇；
編制要點(diǎn)：
設(shè)計(jì)依據(jù)（法律、法規(guī)）
生產(chǎn)過程的危害因素分析
從工藝設(shè)備、通風(fēng)、電氣、自控安全、火災(zāi)報(bào)警方面說(shuō)明采取的消防措施
考核要求：
（4）節(jié)能專篇
編制要點(diǎn)：
說(shuō)明具體的節(jié)能措施（考核重點(diǎn)，自由發(fā)揮）
工藝設(shè)備、建筑。。。。
9
GMP專篇
（1）潔凈區(qū)域劃分和空氣潔凈等級(jí)說(shuō)明；
（2）車間人物流設(shè)施說(shuō)明；
（3）空調(diào)系統(tǒng)設(shè)置、除塵及局部排風(fēng)說(shuō)明；
（4）凈化裝修說(shuō)明
（5）工藝設(shè)備選型說(shuō)明
（6）公用工程設(shè)施符合GMP要求的說(shuō)明
編制要點(diǎn)：總體描述（不能忽視GMP是藥品生產(chǎn)的全過程）
各章節(jié)圍繞滿足藥品潔凈生產(chǎn)過程說(shuō)明，形成凈化區(qū)域劃分及人物流流向圖，描述的準(zhǔn)確性是考核重點(diǎn)
10
存在問題及建議
按實(shí)際情況說(shuō)明設(shè)計(jì)存在問題并提出建議。
編制要點(diǎn)：對(duì)工程設(shè)計(jì)問題的想法和建議將得到重視
表1-3 設(shè)計(jì)圖紙和表格內(nèi)容深度
序號(hào)
設(shè)計(jì)圖紙及表格
設(shè)計(jì)深度及內(nèi)容
1
工藝管道及儀表流程圖（PID）
工藝管道及儀表流程圖（PID）應(yīng)標(biāo)明工藝設(shè)備與管道（含管道附件）工藝流程、流體流動(dòng)方向或物料交接位置、物料代號(hào)、管徑、管道保溫、設(shè)備名稱和編號(hào)、控制方法、測(cè)量與控制儀表回路功能標(biāo)識(shí)、測(cè)量與控制點(diǎn)位置、圖例、圖紙名稱等。
2
工藝設(shè)備一覽表
工藝設(shè)備一覽表應(yīng)標(biāo)明設(shè)備名稱、規(guī)格、技術(shù)參數(shù)、材質(zhì)、數(shù)量等
3
工藝設(shè)備平面布置圖
工藝設(shè)備平面布置圖應(yīng)標(biāo)明建筑平面和軸線、柱間距、主要設(shè)備布置定位尺寸（必要時(shí)畫出剖面圖）、設(shè)備名稱和編號(hào)、操作平臺(tái)、制圖比例、圖紙名稱等
4
凈化區(qū)域劃分及人流物流流向圖
凈化區(qū)域劃分及人流物流流向圖應(yīng)標(biāo)明建筑平面和軸線、柱間距、生產(chǎn)區(qū)域及凈化區(qū)域名稱、潔凈區(qū)潔凈度等級(jí)、人流物流流動(dòng)方向、指北針、制圖比例、圖紙名稱等
1.4 國(guó)家建設(shè)工程設(shè)計(jì)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范
設(shè)計(jì)中使用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范及文獻(xiàn)和資料請(qǐng)見表1-4 設(shè)計(jì)中使用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范
表1-4 設(shè)計(jì)中使用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范
序號(hào)
標(biāo)準(zhǔn)及法規(guī)
標(biāo)準(zhǔn)名稱及法規(guī)
中華人民共和國(guó)藥品管理法
1
GMP(2010)
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范
2
HG23011-1999
中華人民共和國(guó)化工行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)
GB50016—2006
建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范
3
G400I—16—50
化工工藝手冊(cè)選型
4
GB3096－93
城市區(qū)域環(huán)境噪聲標(biāo)準(zhǔn)
5
GBZ1-2002
工業(yè)企業(yè)設(shè)計(jì)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)
6
SH3021-2001
石油化工儀表及管道隔離和吹洗設(shè)計(jì)規(guī)范
7
SH/T3016-90
石油化工企業(yè)循環(huán)水場(chǎng)設(shè)計(jì)規(guī)范
8
SH3010-2000
石油化工設(shè)備和管道隔熱技術(shù)規(guī)范
9
SY/T10043-2002
泄壓和減壓系統(tǒng)指南
10
SY/T0075-2002
油罐區(qū)防火堤設(shè)計(jì)規(guī)范
11
SH3017-1999
石油化工生產(chǎn)建筑設(shè)計(jì)規(guī)范
12
SY/T10043-2002
泄壓和減壓系統(tǒng)指南
13
GB1047-95
中國(guó)機(jī)械工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)匯編（閥門卷）
14
SY/T6673-2006
常壓與低壓儲(chǔ)罐通風(fēng)的推薦作法
15
SY/T6306-1997
易燃、可燃液體常壓儲(chǔ)罐的內(nèi)外滅火
16
GB50177-2005
氫氣站設(shè)計(jì)規(guī)范
17
GB50028-2006
城鎮(zhèn)燃?xì)庠O(shè)計(jì)規(guī)范
18
GB50073-2001
潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范
19
GB/T12237-2007
石油、化工及相關(guān)工業(yè)用的鋼制球閥
20
GB 50187-93
工業(yè)企業(yè)總平面設(shè)計(jì)規(guī)范
21
GB 50483-2009
化工建設(shè)項(xiàng)目環(huán)境保護(hù)設(shè)計(jì)規(guī)范
22
GB12158-2006
防靜電事故通用導(dǎo)則
23
GB209-2006
工業(yè)用氫氧化鈉
24
GB/T3728-2007
工業(yè)用乙酸乙酯
25
HG20559.5—93
管道儀表流程圖物料代號(hào)和縮寫詞
26
HG20559.4—93
管道儀表流程圖管道編號(hào)及標(biāo)注
27
HG20559.6—93
管道儀表流程圖隔熱、保溫、防火和隔聲代號(hào)
28
HG20559.7—93
管道儀表流程圖設(shè)備位號(hào)
29
SY/T6623-2005
內(nèi)覆或襯里耐腐蝕合金復(fù)合鋼管規(guī)范
表1-5 設(shè)計(jì)中使用的相關(guān)文獻(xiàn)和資料
序號(hào)
手冊(cè)及文獻(xiàn)資料
法規(guī)名稱
1
中國(guó)石化集團(tuán)上海工程有限公司
化工工藝設(shè)計(jì)手冊(cè)[M]．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2009
2
董大勤
化工設(shè)備機(jī)械基礎(chǔ)[M]．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003
3
尹芳華，李為民
化學(xué)反應(yīng)工程基礎(chǔ)[M]．北京：中國(guó)石化出版社，2000
4
臧福璐錄，應(yīng)金良.
化學(xué)反應(yīng)器的計(jì)算和分析[M]．北京：中國(guó)石化出版社，1998
5
林大鈞，于傳浩，楊靜.
化工制圖[M]．北京：高等教育出版社，2008
6
蔡爽.
AutoCAD 2004 中文版標(biāo)準(zhǔn)教程[M]．北京：中國(guó)青年出版社，2004
7
陳聲宗
化工設(shè)計(jì)[M]．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2008
8
馬沛生
化工數(shù)據(jù)[M]．北京：中國(guó)石化出版社，2003:12-16
9
劉天齊，黃小林，刑連壁，等
三廢處理工程技術(shù)手冊(cè)[M]．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2004
10
劉光啟，馬連湘，劉杰
化學(xué)化工物性數(shù)據(jù)手冊(cè)[M]. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2002無(wú)機(jī)卷
11
劉光啟，馬連湘，劉杰
化學(xué)化工物性數(shù)據(jù)手冊(cè) 有機(jī)卷
1.5設(shè)計(jì)原則
化學(xué)原料藥多功能車間設(shè)計(jì)依次生產(chǎn)三個(gè)化學(xué)原料藥硫辛酸（Thioctic Acid）、依非韋侖（Efavirenz）、和纈沙坦（Valsartan），該生產(chǎn)過程中涉及危險(xiǎn)品及爆炸性氣體，比如可燃性氣體氫氣、有機(jī)溶劑丙酮、乙酸乙酯及丁酸甲酯，和通常見空氣和水份燃燒的有機(jī)金屬化合物，以及壓力容器等，所以，整個(gè)設(shè)計(jì)的原則必須符合國(guó)家有關(guān)化工設(shè)計(jì)的安全規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)及ＧＭＰ設(shè)計(jì)規(guī)范，因此化學(xué)原料藥多功能車間設(shè)計(jì)遵循以下原則。
1.5.1化工過程設(shè)計(jì)原則
（1）裝置布置設(shè)計(jì)必須采取三重安全措施
首先預(yù)防一次危險(xiǎn)引起的次生危險(xiǎn)， 其次是一旦發(fā)生危險(xiǎn)， 則盡可能限制其危害程度和范圍， 第三次是次生危險(xiǎn)發(fā)生以后，能為及時(shí)搶救和安全疏散提供方便條件。
（2） 裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)滿足工藝設(shè)計(jì)的要求
裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)滿足工藝設(shè)計(jì)的要求滿足生產(chǎn)和運(yùn)輸?shù)囊?；滿足安全和衛(wèi)生要求；滿足有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范；
（3）裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)滿足操作、檢修和施工的要求；
裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)滿足操作、檢修和施工的要求可操作和管理；一個(gè)裝置能夠長(zhǎng)期運(yùn)轉(zhuǎn)，需要對(duì)設(shè)備儀表和管道進(jìn)行經(jīng)常性的維護(hù)和 檢修； 可施工；在裝置布置設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)將上述操作、檢修、施工所需要的通道、場(chǎng)地、 空間結(jié)合起來(lái)綜合考慮；
（4）裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)滿足全廠總體規(guī)劃的要求，考慮工廠發(fā)展，留有余地；
（5）裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)適應(yīng)所在地區(qū)的自然條件；
裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)適應(yīng)所在地區(qū)的自然條件結(jié)合所在地區(qū)的氣溫、降雨量、風(fēng)沙等氣候條件和生產(chǎn)過程特點(diǎn)以及某些設(shè)備的特殊要求； 結(jié)合所在地區(qū)的地形特點(diǎn)；裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合地質(zhì)條件。 裝置布置設(shè)計(jì)考慮風(fēng)向的影響，主要為了盡可能避免因風(fēng)向而引起的火災(zāi)和盡量減少因風(fēng)向而造成的污染；
（6） 裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)力求經(jīng)濟(jì)合理
裝置布置設(shè)計(jì)應(yīng)力求經(jīng)濟(jì)合理節(jié)約占地減少能耗；經(jīng)濟(jì)合理的典型布置。
1.5.2 原料藥生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)原則
針對(duì)原料藥生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)原則需要符合《GMP設(shè)計(jì)規(guī)范》，即《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》，對(duì)車間總平面布置，工藝設(shè)計(jì)，設(shè)備，建筑，空氣凈化，給排水，電氣等作了具體詳細(xì)的規(guī)定和說(shuō)明，可操作性較強(qiáng)。
（1）總平面布置
應(yīng)考慮防止與其他產(chǎn)品的交叉污染；原藥和制劑產(chǎn)品兼有的藥廠，原料藥生產(chǎn)區(qū)應(yīng)置三廢處理，鍋爐房等有嚴(yán)重污染的區(qū)域應(yīng)置于廠房的最大頻率風(fēng)向下風(fēng)側(cè)；危險(xiǎn)品庫(kù)應(yīng)設(shè)于廠區(qū)安全位置，并相應(yīng)的采取保護(hù)措施；廠區(qū)主要道路應(yīng)貫徹人流與物流分流的原則工藝設(shè)計(jì)；
（2）工藝布局
由于藥品生產(chǎn)的工藝流程日益復(fù)雜，使用的原材料品種規(guī)格繁多，加上生產(chǎn)員工較多以及操作頻繁，很容易造成人為差錯(cuò)和產(chǎn)品的交叉污染．因此，醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房的工藝布局應(yīng)能防止人流，物流之間的混雜和交叉污染，《GMP設(shè)計(jì)規(guī)范》提出四個(gè)基本要求
ａ．分別設(shè)置人員和物料的進(jìn)出口通道；
ｂ．人員和物料進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)應(yīng)有各自的凈化用室和設(shè)施；
ｃ．生產(chǎn)操作區(qū)內(nèi)應(yīng)只設(shè)置必要的工藝設(shè)備和設(shè)施；
ｄ．輸送人員和物料的電梯宜分開。
對(duì)潔凈房間布置，生產(chǎn)輔助用室的布置和潔凈度等級(jí)符合《GMP設(shè)計(jì)規(guī)范》， 人員凈化是醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房能否達(dá)到 GMP要求關(guān)鍵的一環(huán)．在眾多的污染源中，人是最大的污染源．人進(jìn)入潔凈區(qū)，如果不進(jìn)行凈化或凈化效果不佳，會(huì)帶入大量的微粒和微生物，嚴(yán)重影響到潔凈區(qū)的空氣潔凈度。
（3）設(shè)備
設(shè)備及其安裝質(zhì)量關(guān)系到潔凈廠房的潔凈效果需要符合《GMP設(shè)計(jì)規(guī)范》要求，潔凈室內(nèi)應(yīng)采用防塵，防微生物污染的設(shè)備和設(shè)施，對(duì)設(shè)備的結(jié)構(gòu)，零部件，內(nèi)外表面，傳動(dòng)部件，過濾裝置等的材料，性能，附件及其安裝都要符合規(guī)定。當(dāng)設(shè)備安裝在跨越不同潔凈度等級(jí)的房間或墻面時(shí)，除考慮固定外，還應(yīng)采用可靠的密封隔斷裝置，以保證達(dá)到不同等級(jí)的潔凈要求。不同空氣潔凈度區(qū)域之間的物料傳遞如采用傳送帶時(shí)，為防止交叉污染，傳送帶不宜穿越隔斷，宜在隔斷兩側(cè)分段傳送。不可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)中，不同空氣潔凈度區(qū)域之間的物料傳遞，則必須分段傳送，除非該傳送裝置采用連續(xù)消毒方式。另外，高活性，有毒害藥物的生產(chǎn)設(shè)備，必須專用；藝管道及給排水管道在醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房的工藝管道中，其種類，材質(zhì)，輸送的介質(zhì)，介質(zhì)特性，安全保證措施等也要遵循《GMP設(shè)計(jì)規(guī)范》對(duì)工藝管道的材料，安裝，保溫以及安全等方面的規(guī)。同時(shí)由于醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)用水量大，用水種類多，水質(zhì)要求嚴(yán)。《GMP設(shè)計(jì)規(guī)范》對(duì)給水，排水系統(tǒng)的管材，管道安裝等都要符合《GMP設(shè)計(jì)規(guī)范；，潔凈室內(nèi)的地漏一直是潔凈廠房設(shè)計(jì)的難點(diǎn)，《GMP設(shè)計(jì)規(guī)范》和《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》中對(duì)潔凈地漏的要求也不同．空氣凈化系統(tǒng)《GMP 設(shè)計(jì)規(guī)范》規(guī)定下列情況的空氣凈化系統(tǒng)，如經(jīng)處理仍不能避免交叉污染時(shí)，則不應(yīng)采用回風(fēng)。
（4）潔凈區(qū)規(guī)范
a. 固體物料的粉碎，稱量，配料，混合，制粒，壓片，包衣，灌裝等工序；
b. 固體口服制劑的顆粒，成品干燥設(shè)備所使用的凈化空氣；
c. 用有機(jī)溶媒精制的原料藥精制，干燥工序；
d. 凡工藝過程中產(chǎn)生大量有害物質(zhì)，揮發(fā)性氣體的生產(chǎn)工序。
潔凈室的氣流組織是潔凈空高活性，有毒害藥物的生產(chǎn)，有著特殊要求，《GMP設(shè)計(jì)規(guī)范》作了特殊規(guī)定．這 些藥物的精制，干燥室和分裝室，室內(nèi)要保持正壓，與相鄰房間或區(qū)域之間要保持相對(duì)負(fù)壓．生產(chǎn)或分裝這些藥物的房間的送風(fēng)口和排風(fēng)口均應(yīng)安裝高效過濾器，使這些藥物引起的污染危 險(xiǎn)降低到最低限度；其空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)于其他藥物的空調(diào)凈化系統(tǒng)完全分開，防止交叉污染； 其排風(fēng)口與其他藥物空調(diào)凈化系統(tǒng)的新風(fēng)口之間應(yīng)相隔一定的距離。
1.6 生產(chǎn)能力和產(chǎn)品方案
設(shè)計(jì)任務(wù)是多功能車間設(shè)計(jì)，用于生產(chǎn)硫辛酸、依非韋侖及纈沙坦，初步預(yù)定每種藥品依次生產(chǎn)100天，總產(chǎn)量分別為25噸，純度要求為99.5%，紙板桶包裝，規(guī)格為25kg/桶，根據(jù)工藝要求，硫辛酸生產(chǎn)以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料，經(jīng)環(huán)合、水解、精制等過程制得，依非韋倫以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺為原料，經(jīng)加成、環(huán)合、精制等過程制得。纈沙坦以N-正戊?；i氨酸甲酯衍生物為起始原料，經(jīng)加氫還原、精制等過程制得，通過分析每個(gè)藥品的生產(chǎn)工藝過程設(shè)計(jì)合理工藝路線，尋求不同產(chǎn)品的相通之處，根據(jù)產(chǎn)品的產(chǎn)能限制、交替生產(chǎn)的約束條件、操作周期的差異、工藝路線的長(zhǎng)短來(lái)確定產(chǎn)品的組合方案，實(shí)現(xiàn)多功能生產(chǎn)目標(biāo)。
第2章 工藝說(shuō)明
2.1硫辛酸的合成工藝
2.1.1硫辛酸產(chǎn)品簡(jiǎn)介
（1）硫辛酸化學(xué)分子結(jié)構(gòu)式：
（2）化學(xué)名稱：DL-α-硫辛酸;阿爾法硫辛酸;類脂酸;DL-硫辛酸;α-硫辛酸
（3）英文名稱：thioctic acid
（4）分子式：C8H13O2S2
（5）分子量：206.3182
（6）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：淡黃色針狀結(jié)晶體，含量99.5%
2.1.2 硫辛酸合成工藝路線
硫辛酸生產(chǎn)以水合硫化鈉、硫磺、6，8-二氯辛酸乙酯、二硫化鈉、純化水
為原料，經(jīng)環(huán)合、水解、酸化等過程制得。主要化學(xué)反應(yīng)方程式如下：
（1）二硫化鈉制備
Na2S. 9H2O + S Na2S2 +9H2O
（2）環(huán)合反應(yīng)
（3）水解、酸化反應(yīng)
圖2-1 硫辛酸工藝流程框圖
圖2-1 硫辛酸工藝流程框圖（續(xù)）
圖2-1 硫辛酸工藝流程框圖（續(xù)）
圖2-1 硫辛酸工藝流程框圖（續(xù)）
2.1.3硫辛酸生產(chǎn)工藝流程圖
圖2-2 硫辛酸生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)圖（紅線表示物料走向）
2.1.4 硫辛酸生產(chǎn)工藝AspenPlus流模擬圖
硫辛酸工藝流程說(shuō)明見2.1.5硫辛酸工藝流程說(shuō)明。
2.1.5 硫辛酸工藝流程說(shuō)明
二硫化鈉制備及環(huán)合反應(yīng)
（1）在環(huán)合反應(yīng)釜中加入0.5w純化水、1.1w水合硫化鈉攪拌升溫至60攝氏度，分批加入0.17w硫磺粉，反應(yīng)物料為1.77w。產(chǎn)物組成是0.504w的過硫化鈉和大量的水，還有0.023w沒用完的硫粉，產(chǎn)物及剩余物共1.77w。
（2）1.5個(gè)小時(shí)之后，在此液中分別加入2W的乙醇和0.09W四丁基溴化銨（作催化劑），之后升溫到75攝氏度，緩慢滴加1w 6，8-二氯辛酸乙酯，約2個(gè)小時(shí)，環(huán)合反應(yīng)物料為4.86w。產(chǎn)物組成是0.972W的硫辛酸乙酯和0.470w的氯化鈉，未反應(yīng)完的0.062w的過硫化鈉和催化劑，上步不參加反應(yīng)的水。產(chǎn)物及剩余物料為4.86w。
（3）加熱回流，反應(yīng)需要8小時(shí)，待環(huán)合液冷卻至室溫待用。環(huán)合收率58%。
水解、酸化反應(yīng)
（1）在上述環(huán)合液中，緩慢加入20%的氫氧化鈉溶液0.9w,升溫至60℃，反應(yīng)3 時(shí)。反應(yīng)物料為5.76w。反應(yīng)產(chǎn)物組成0.947w的硫辛酸鈉和2.191w的乙醇（加上上步作為催化劑使用的），剩余物組成0.023w的硫粉，1.963w的水，0.062w的過硫化鈉，0.470w的氯化鈉，0.09w的四丁基溴化銨和沒反應(yīng)完的0.014w的氫氧化鈉。產(chǎn)物及剩余物料為5.76w。
（2）將上述反應(yīng)液減壓濃縮除去乙醇（和少量水）共2.2138w，餾出液約為反應(yīng)液體積的1/2。剩余物料為3.5462w。
（3）將濃縮液降至室溫。然后緩慢加入適量2mol/L 鹽酸，調(diào)節(jié)體系pH 值至2共2.4886w（加入過程耗時(shí)約1.5 小時(shí)）。
（4）用2.5W 乙酸乙酯萃取上述酸化液，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌分層，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，過濾，最后有機(jī)相為1.25w的乙酸乙酯和0.8556w的硫辛酸。水相經(jīng)預(yù)處理后將硫粉和過硫化鈉四丁基溴化銨回收利用。其余排至污水處理站。
（5）有機(jī)相減壓濃縮，餾出液約為上述有機(jī)相體積的1/2。剩余液為2.1056w（組成為0.8556w的硫辛酸和1.25w的乙酸乙酯），餾出的乙酸乙酯回收利用。
（6）將濃縮液緩慢冷卻至10℃以下，結(jié)晶、離心，除去乙酸乙酯。
（7）用0.1w 乙酸乙酯和0.2139w的水淋洗，淋洗物料為1.1695w。濾餅（含濕量為20%）轉(zhuǎn)移至干燥器，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得淡黃色針狀粗品約大于1w（粗品含量≥99%）。
回收離心母液和餾出液中的溶劑套用，回收率為90%，殘留物送至市政處理。
水解收率為90%。
2.2依非韋倫合成工藝
2.2.1依非韋倫產(chǎn)品簡(jiǎn)介
（1）依非韋倫化學(xué)分子結(jié)構(gòu)式：
（2）化學(xué)名稱：(S)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1，4-氫-4-(三氟甲基)-2H-3,1-氧氮雜萘-2-酮。
（3）英文名：Efavirenz
（4）分子式為：C14H9ClF3NO2
（5）分子量為：315.68
（6）.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：白色晶體，含量99.5%。
2.2.2依非韋倫合成工藝路線
依非韋倫生產(chǎn)以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺為原料，經(jīng)加成、環(huán)合、結(jié)晶等過程制得。主要化學(xué)反應(yīng)方程式如下：
（1）加成反應(yīng)
圖2-3 依非韋倫加成反應(yīng)方程式
（2）環(huán)合反應(yīng)
圖2-4 依非韋倫環(huán)合反應(yīng)方程式
圖2-5 依非韋倫生產(chǎn)工藝流程框圖
圖2-6 依非韋倫生產(chǎn)工藝流程框圖（續(xù)）
146
2.2.3依非韋倫生產(chǎn)工藝流程圖
圖2-7 依非韋倫生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)圖（紅線表示物料走向）
依非韋倫流程簡(jiǎn)介見2.2.5工藝流程說(shuō)明
2.2.4 依非韋倫生產(chǎn)工藝AspenPlus流模擬圖
依非韋倫流程簡(jiǎn)介見2.2.5工藝流程說(shuō)明。
2.2.5依非韋倫生產(chǎn)工藝流程說(shuō)明
（1）加成工序
將2W 丙酮、0.07W 的A、0.48W 的B 加入加成反應(yīng)釜中（先向加成縮反應(yīng)釜通入氮?dú)馊未帽ＷC干燥環(huán)境，防止爆炸）。將混合溶（混合溶液Ⅰ、混合溶液II、混合溶液III）依次加入加成反應(yīng)釜，攪拌溶解，反應(yīng)得到加成液。
將加成液加入到減壓濃縮釜進(jìn)行減壓濃縮，餾出液約為加成液體積的3/4（溜出液為丙酮），餾出液送廠外回收處理。（注意保持反應(yīng)在合適溫度）加入3W 乙酸乙酯，溶解濃縮物，再加入1W 冰水，控制溫度在0～5℃淬滅反應(yīng)（約1 小時(shí)）。
加入1W 純化水洗滌靜置分層，水相經(jīng)預(yù)處理后排至污水處理站，（維持溫度在合適范圍內(nèi)），有機(jī)相（環(huán)丙基乙炔、C13H9ClF3NO2 、乙烷、乙酸乙酯，環(huán)丙基乙炔，乙炔回收處理）過濾、減壓濃縮， 餾出液約為上述有機(jī)相總體積的1/2（LiOH,Zn(OH)2）。
濃縮液冷卻至10℃以下，結(jié)晶，離心（回收離心母液和餾出液中的乙酸乙酯套用），用0.1W 乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為20%）轉(zhuǎn)移至真空干燥器，在真空度P≥0.08MPa 條件下干燥，得加成物（加成物含量≥99%）。
（2）環(huán)合工序
將加成物加入環(huán)合釜，再加入3W 乙酸乙酯，攪拌溶解，加入0.55W 氯甲酸甲酯、0.95W 碳酸鈉和5W 純化水制得的溶液，快速攪拌反應(yīng)（約6 小時(shí)）控制反應(yīng)溫度在35℃。
用1W 純化水洗分層，水相（水、碳酸鈉、NaCl、NaHCO3）再用0.6W 乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相（C14H9ClF3NO2、乙酸乙酯、氯甲酸甲酯、MeOH）
用0.2W無(wú)水硫酸鈉干燥（約4 小時(shí)），過濾出硫酸鈉后（無(wú)水硫酸鈉的回收處理）。
濾液經(jīng)減壓濃縮（餾出液約為上述濾液總體積的1/2）、結(jié)晶、離心。
用0.1W 乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為20%）轉(zhuǎn)移至干燥器，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得環(huán)合粗品（環(huán)合粗品含量≥99%）。
（3）精制工序
向脫色釜中加入1.9W 乙酸乙酯、1W 環(huán)合粗品、0.15W 活性炭。加熱至回流5 小時(shí)（加熱回流溫度在77.1℃以下），脫碳過濾。（活性炭等廢液回收處理）
將濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶釜，緩慢冷卻至5℃結(jié)晶，經(jīng)固液分離有機(jī)相（依非韋倫、乙酸乙酯），用0.1W 乙酸乙酯淋洗，濾餅（含濕量為20%）。
在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得依非韋倫精品（依非韋倫精品含量99.5%）?；厥站颇敢褐械囊宜嵋阴ヌ子?。
2.3 纈沙坦合成工藝
2.3.1 纈沙坦產(chǎn)品簡(jiǎn)介
（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
（2）化學(xué)名稱：N-（1-戊酰基)-N-[4-[2-（1H-四氮唑-5-基）苯基]芐基]-L-纈氨酸
（3）纈沙坦英文名：Valsartan
（4）分子式為：C24H29N5O
（5）分子量：435.52
（6）.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：白色結(jié)晶體，含量99.5%。
2.3.2 合成工藝路線
纈沙坦是以N-正戊?；i氨酸甲酯為起始原料，經(jīng)加氫還原、精制而成。主要化學(xué)反應(yīng)方程式如下：
圖2-8 纈沙坦氫化還原反應(yīng)方程式
圖2-9 纈沙坦生產(chǎn)工藝流程框圖
2.3.3 纈沙坦生產(chǎn)工藝流程圖
圖2-10 纈沙坦生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)圖（紅線表示物料走向）
纈沙坦工藝流程簡(jiǎn)介見2.2.5工藝流程說(shuō)明。 2.2.4 纈沙坦生產(chǎn)工藝流程AspenPlus模擬圖
纈沙坦工藝流程簡(jiǎn)介見2.2.5工藝流程說(shuō)明。
2.3.5 纈沙坦工藝流程說(shuō)明
（1）氫化還原工序
在氫化反應(yīng)釜中，依次加入4W 醋酸異丁酯、1W 的N-正戊?；i氨酸甲酯、0.01WPd-C，加熱至 70～75℃℃使其溶解（反應(yīng)液比容約為950kg/m3），降溫通氫氣，控制溫度在38℃、壓力0.1～0.2MPa，反應(yīng)8 小時(shí)，停攪拌，降至常溫，壓濾，回收Pd-C。
濾液轉(zhuǎn)移至濃縮釜，減壓濃縮至干，回收醋酸異丁酯套用，回收率95%。向濃縮釜中加入2W 乙酸乙酯，溶解濃縮物，再加入1W 水，進(jìn)行水洗分層，水相用1.5W 乙酸乙酯分三次提取，合并有機(jī)相。水相經(jīng)預(yù)處理后排至污水處理站。
將有機(jī)相減壓濃縮（餾出液約為上述有機(jī)相總體積的1/4）、冷卻降溫至5℃ 結(jié)晶，離心，濾餅（含濕量為20%）轉(zhuǎn)移至干燥器，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得纈沙坦粗品（纈沙坦粗品≥95%）。
回收母液和餾出液中乙酸乙酯套用，回收率90%，殘留物送至市政處理。氫化還原收率為92%。
（2）精制工序
在脫色釜中加入4W 丙酮、1W 纈沙坦粗品，0.1W 活性炭，加熱回流4 小時(shí)，脫碳過濾。將濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶釜中，緩慢冷卻至5℃結(jié)晶，經(jīng)固液分離，在真空度≥0.08MPa 條件下干燥，得纈沙坦精品（含量≥99.5%）。
回收母液中的丙酮套用，回收率90%。
精制收率為94%。
（4）粉碎包裝
按要求粉碎、待檢。檢驗(yàn)合格后，進(jìn)行內(nèi)包、外包、入庫(kù)。收率為99.5%
2.4藥品GMP固體車間及粉碎，過篩標(biāo)準(zhǔn)操作程序
2.4.1粉碎、篩分和干燥
（1） 篩分
篩分即是用篩將粉末按規(guī)定的粒度要求分離開來(lái)的操作過程，是藥品生產(chǎn)中的基本單元操作之一，其目的是獲得粒度比較均勻的物料。醫(yī)藥工業(yè)中長(zhǎng)用篩分要點(diǎn)的是將欲分離的物料放在篩網(wǎng)上采用集中方法使粒子運(yùn)動(dòng)，并與篩網(wǎng)面接觸，小于篩孔的粒子漏到篩下，振動(dòng)篩是常用的篩。
（2） 干燥
要確定干燥室溫度的升高不會(huì)引起藥品的降解或發(fā)生氧化反應(yīng)，在干燥過程中保證異物不得進(jìn)入藥品中。加熱空氣干燥時(shí)，熱空氣中可能攜帶灰塵與微生物等，再者是含設(shè)備中不能積存物料或其他雜質(zhì)，采用流化床干燥時(shí)注意排氣的交叉感染，排氣要經(jīng)過除塵過濾。由于藥物生產(chǎn)對(duì)批號(hào)及整批均一性的要求，對(duì)連續(xù)操作或是分盤干燥的一整批物料，就需要整機(jī)混合式這批物料質(zhì)量均一，所以在可能的情況下優(yōu)先考慮采用分批干燥的方式。為了在干燥器中不積存物料，除了內(nèi)壁光潔以外在結(jié)構(gòu)上要防止銳角，避免絲網(wǎng)或多孔結(jié)構(gòu)，以利清晰徹底。干燥的溫度一般在40-60℃，特別對(duì)熱穩(wěn)定的藥物可適當(dāng)放寬至70-80℃，甚至可提高到80-100℃.干燥程度根據(jù)藥物的穩(wěn)定性不同有不同要求，一般為3%左右。
2.4.2包裝說(shuō)明及流程標(biāo)準(zhǔn)
（1） 包裝操作規(guī)程
規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)，包裝開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場(chǎng)所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無(wú)上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無(wú)關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄
（2）檢查工房、設(shè)備的清潔狀況，檢查清場(chǎng)合格證，核對(duì)其有效期，取下標(biāo)示牌，按生產(chǎn)部門標(biāo)識(shí)管理規(guī)定定置管理，配制班長(zhǎng)按生產(chǎn)指令填寫工作狀態(tài)，掛生產(chǎn)標(biāo)示牌于指定位置。自原輔料暫存間領(lǐng)取物料，核對(duì)其品名、批號(hào)和重量，并對(duì)物料進(jìn)行目檢，根據(jù)生產(chǎn)工藝要求對(duì)物料進(jìn)行預(yù)處理。
（3）用75%乙醇擦拭消毒預(yù)處理設(shè)備及所用的容器具、工具，并將粉碎、過篩設(shè)備裝好待用，按工藝規(guī)程要求對(duì)需進(jìn)行粉碎的物料進(jìn)行粉碎操作，嚴(yán)格按《高效粉碎機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進(jìn)行操作。
（4）按工藝規(guī)程要求對(duì)需進(jìn)行分篩的物料選用規(guī)定目數(shù)的篩網(wǎng)，嚴(yán)格按《振蕩篩標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進(jìn)行操作，將處理好的原輔料分別裝于內(nèi)有潔凈塑料袋的潔凈容器中，桶內(nèi)外各附在產(chǎn)物標(biāo)簽一張，標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量、日期和操作者等，送入暫存間存放。
（5）生產(chǎn)完畢，填寫生產(chǎn)記錄。取下標(biāo)示牌，掛清場(chǎng)牌，按清場(chǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序，粉碎機(jī)及振蕩篩清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序、生產(chǎn)用容器具清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行清場(chǎng)、清潔，清場(chǎng)完畢，填寫清場(chǎng)記錄。報(bào)質(zhì)監(jiān)員檢查合格后，發(fā)清場(chǎng)合格證，掛已清場(chǎng)牌。
（6）包裝注意要點(diǎn)：a、包裝外觀；b、包裝是否完整；c、產(chǎn)品和包裝材料是否正確；d、打印信息是否正確；e、在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。
2.5生產(chǎn)工藝注意事項(xiàng)
（1）物料粉碎前應(yīng)目檢，防止異物混入。
（2）篩網(wǎng)每次使用前后均應(yīng)檢查，發(fā)現(xiàn)破損應(yīng)調(diào)查原因，并及時(shí)更換。
（3）粉碎機(jī)應(yīng)空載起動(dòng)，起動(dòng)順暢后，再緩慢、均勻加料，不可過急加料，以防粉碎機(jī)過載引致塞機(jī)、死機(jī)。
（4）發(fā)現(xiàn)機(jī)器故障，必須停機(jī)，關(guān)閉電源，通知維修人員前來(lái)修理，不可私自
進(jìn)行修理，以防意外發(fā)生。
（5）定期為機(jī)器加潤(rùn)滑油。
（6）每次使用完畢，必須關(guān)掉電源，方可進(jìn)行清潔。
第3章 生產(chǎn)制度
3.1硫辛酸
年工作時(shí)間：80天
生產(chǎn)班制：8 小時(shí)/班
生產(chǎn)方式：間歇操作
總生產(chǎn)量：25噸
日平均生產(chǎn)量：0.3125噸
硫辛酸的生產(chǎn)班次為三班次
3.2依非韋倫
年工作時(shí)間：100天
生產(chǎn)班制：8 小時(shí)/班
生產(chǎn)方式：間歇操作
總生產(chǎn)量：25噸
日平均生產(chǎn)量：0.25噸
依非韋倫的生產(chǎn)班次為三班次
3.3纈沙坦
年工作時(shí)間：100天
生產(chǎn)班制：8 小時(shí)/班
生產(chǎn)方式：間歇操作
總生產(chǎn)量：25噸
日平均生產(chǎn)量：0.25噸
纈沙坦的生產(chǎn)班次為兩班次
第4章 物料衡算與能量衡算
4.1纈沙坦的物料計(jì)算和能量計(jì)算
4.1.1纈沙坦的物料衡算
4.1.1.1計(jì)算基準(zhǔn)
(1) 年產(chǎn)量：25000kg
（2）年生產(chǎn)時(shí)間：2400h
（3）.轉(zhuǎn)化率：85.60%
4.1.1.2 纈沙坦的物料衡算
纈沙坦氫化反應(yīng)
表4-1 纈沙坦氫化反應(yīng)投料比
原輔料名稱
規(guī)格
質(zhì)量比（W*）
N-正戊酰基纈氨酸甲酯
≥99%
1.0
醋酸異丁酯
≥99%
4.0
5%Pd-C(鈀-碳）
工業(yè)
0.01
乙酸乙酯
≥99%
3.5
純化水
符合藥典標(biāo)準(zhǔn)
1.0
*注：W為N-正戊?；i氨酸甲酯批投料質(zhì)量
（1）在纈沙坦氫化反應(yīng)釜中，依次加入1W醋酸異丁酯、4WN-正戊?；i氨酸甲酯、0.01W Pd-C，加熱至70～75℃使其溶解（反應(yīng)液比容約為950kg/m3 ）
由反應(yīng)液比容約為950kg/m3 ，可得反應(yīng)液的密度為ρ= 950kg/m3。
（2）降溫通氫氣，控制溫度在38℃，壓力控制在0.1～0.2MPa
圖4-1 纈沙坦氫化反應(yīng)方程式：
經(jīng)計(jì)算，纈沙坦氫化反應(yīng)過程中應(yīng)投入氫氣 0.00462W
氫氣的投料量：應(yīng)考慮反應(yīng)釜中的氫氣滯留量
所以實(shí)則應(yīng)投入的氫氣得量是 2/433 .21× 1.25 = 0.00577W
故反應(yīng)后氫氣在反應(yīng)釜中的滯留量為 0.00577W － 0.00462W = 0.00115W
氫氣的轉(zhuǎn)化率為：（0.00462 /0.00577）× 100% = 80.07%
纈沙坦粗品的理論產(chǎn)量 1.0047 W
忽略氫氣體積，鈀碳的密度ρ=12.02g/cm3，則反應(yīng)釜的體積
V>m/ρ=(1W+4W)/950kg/m3+0.01W/12.02g/cm3=1522.04L+0.24L
=1522.28 L
實(shí)際氫化反應(yīng)釜體積1.25～1.50倍(即1902.86 L～2383.47 L) 取 V =2m3
表4-2氫化反應(yīng)后反應(yīng)釜剩余物質(zhì)的質(zhì)量比
物料
質(zhì)量
理論值備注
醋酸異丁酯
4W
投料量
纈沙坦粗品
1.00466287W
產(chǎn)量
Pd-C
0.01W
回收量
氫氣
0.00115W
剩余量
(3) 反應(yīng)8小時(shí)，停止攪拌，降至常溫（25℃），壓濾，回收Pd-C
查閱資料顯示，Pd-C在化工合成中作為催化劑的實(shí)際回收率為90%（最大值）
實(shí)際回收得到鈀碳的質(zhì)量M = 0.01 W×0.9 = 0.009 W
壓濾機(jī)的體積V>1522.04L+0.24L=1522.281L取 V =2m3
(4) 濾液轉(zhuǎn)移至濃縮釜，減壓濃縮至干，回收醋酸異丁酯套用，回收率為95%
醋酸異丁酯的回收質(zhì)量為：m = 4 W × 0.95 = 3.8W
減壓濃縮后濃縮物的質(zhì)量m = 1.00581287-0.00115=1.00466287W
濃縮釜的