2型糖尿病發(fā)病機(jī)制與治療的新進(jìn)展PPT課件

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2型糖尿病發(fā)病機(jī)制與治療的新進(jìn)展,1,病理生理學(xué)機(jī)制演變從“三重奏”到“惡兆八重奏”,2,T2DM的病理生理機(jī)制最初為 肝糖生成增加 肌肉葡萄糖攝取減少引發(fā)的胰島素抵抗 胰島β細(xì)胞功能受損 DeFronzo教授認(rèn)為除了這三個(gè)方面外,還有更多的組織器官參與了糖尿病的病理生理過(guò)程,,三重奏,3,不協(xié)調(diào)的四重奏——脂代謝紊亂,脂肪組織也存在胰島素抵抗，使脂肪細(xì)胞的脂解作用增強(qiáng)，游離脂肪酸（ FFA）釋放入血增多，成為T2DM的第4種病理生理機(jī)制 FFA增加在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中居于核心地位,它能夠引起 β細(xì)胞胰島素分泌缺陷 增加肝糖輸出 減少肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取,4,精粹的五重奏——腸促胰素（GLP-1）作用減弱,腸促胰島素效應(yīng)減弱 IGT及T2DM患者餐后 GLP-1分泌減少 糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)水平升高 使得GLP-1類似物應(yīng)運(yùn)而生,5,尖銳參差的六重奏 割裂的七重奏,胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基礎(chǔ)胰高血糖素水平增高,會(huì)導(dǎo)致基礎(chǔ)肝糖輸出增加 腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收增加 腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收與鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)有關(guān),而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸收增加,6,中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙,下丘腦對(duì)血糖的調(diào)控紊亂 下丘腦在調(diào)節(jié)能量攝入和飲食行為中發(fā)揮著重要作用。研究顯示,與身材較瘦的人比較,肥胖者攝入葡萄糖后下丘腦室旁核和腹正中核的抑制顯著減弱,并且達(dá)到最大抑制的時(shí)間明顯延遲。,7,DeFronzo教授將所有這些影響2型糖尿病高血糖形成的因素稱為糖尿病生理病理 “惡兆八重奏” “八重奏”進(jìn)一步揭示了2型糖尿病病理生理的復(fù)雜性,為臨床用藥帶來(lái)了新的思考,8,T2DM治療現(xiàn)狀——血糖控制不理想,T2DM以胰島素抵抗及β細(xì)胞功能缺陷為特征,其自然病程為糖耐量正常、糖耐量受損(IGT)和(或)空腹血糖受損(IFG)、糖尿病,最終導(dǎo)致多種并發(fā)癥。 β細(xì)胞功能在病程中逐漸衰退,但初始衰退遠(yuǎn)早于預(yù)期。有研究發(fā)現(xiàn),處于IGT階段的患者,β細(xì)胞功能喪失已高達(dá)80%。,9,T2DM治療現(xiàn)狀——血糖控制不理想,蓋德(Gaede)等研究發(fā)現(xiàn),僅有15%的患者達(dá)到糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.5%的控制目標(biāo) UKPDS研究隨訪6年后發(fā)現(xiàn),現(xiàn)有治療(包括胰島素、格列本脲、二甲雙胍等單藥治療)未能改變T2DM自然病程 2006年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的ADOPT研究顯示, 羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲單藥治療5年累計(jì)失敗率分別為15%、21%和34% 現(xiàn)行T2DM治療策略對(duì)血糖控制的總體效果不理想。,10,T2DM的自然病程及現(xiàn)行治療方案,11,T2DM血糖控制不理想的原因,現(xiàn)行方案保守, 遵循“階梯式”原則, 血糖長(zhǎng)期控制不佳,當(dāng)患者不得不使用胰島素治療時(shí), β細(xì)胞功能已嚴(yán)重衰退 未實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療 處方降糖藥保守，缺乏可阻斷β細(xì)胞功能衰竭的新藥 胰島素作為治療的最終手段,忽視早期胰島素治療可使患者盡快達(dá)到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢復(fù)早時(shí)相胰島素分泌,保護(hù)胰島β細(xì)胞功能,并延緩并發(fā)癥發(fā)生。,12,T2DM的治療應(yīng)當(dāng)遵循的原則,基于T2DM生理病理“八重奏”, DeFronzo教授認(rèn)為 需用多種藥物聯(lián)合糾正T2DM的多種病理生理缺陷 對(duì)T2DM的治療應(yīng)當(dāng)基于已知的病因,而不只是簡(jiǎn)單的降低HbA1c 必須在T2DM自然病程早期給予干預(yù),阻止β細(xì)胞功能衰竭,13,T2DM治療新模式,14,基于病理生理機(jī)制的治療模式：,生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+GLP-1類似物 二甲雙胍和吡格列酮都有心血管保護(hù)作用，GLP-1類似物和吡格列酮可以保護(hù)β細(xì)胞功能，二甲雙胍和GLP-1類似物則能夠抵消TZD引起的體重增加 二甲雙胍和吡格列酮是胰島素增敏劑，不擔(dān)心發(fā)生低血糖等不良反應(yīng) 3藥聯(lián)合能夠充分發(fā)揮益處，有望HbA1c<6.0%,15,,促進(jìn)胰島素分泌,磺脲類，格列奈類,雙胍類，胰島素 噻唑烷二酮類,增加肌肉的 葡萄糖攝取和代謝,,,,雙胍類,延緩碳水化合物的吸收,α糖苷酶抑制劑,雙胍類，胰島素 噻唑烷二酮類,抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出,降糖,增加脂肪的合成 和葡萄糖的代謝,,降糖藥不同的基礎(chǔ)：作用機(jī)制不同,16,GLP-1在人體中的效用: 腸促胰素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制,17,心肌梗死,全因死亡,P=0.010,P=0.044,P=0.011,Lancet 1998;352:854-865.,二甲雙胍有大血管收益，而磺脲類/胰島素?zé)o,UKPDS研究：,18,2型糖尿病防治新策略,19,SELECT高質(zhì)量降糖六大要點(diǎn),平穩(wěn) Smooth 早期 Early 長(zhǎng)期 Long-term 有效 Effective 聯(lián)合 Combination 降低總危險(xiǎn) Total Risk Reduction,20,平穩(wěn)控制血糖——Smooth,降低高血糖 避免低血糖 減輕血糖波動(dòng),21,低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的最大障礙,UKPDS(2型糖尿病),DCCT (1型糖尿病),1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.,22,低血糖使全因死亡率增加,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究,Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 1:135–143.,*,*,*,**,**P<0.02 *P<0.0001,23,低血糖患者心臟缺血事件明顯增加,美國(guó)19例72小時(shí)血糖檢測(cè)研究,Desouza C, et al. Diabetes Care 26:1485–1489, 2003.,*P<0.01 與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比,全部事件,胸痛/心梗,心電圖異常,發(fā)生事件數(shù),N/A,,,,低血糖,無(wú)快速波動(dòng) 的正常血糖,高血糖,*,*,24,降糖藥物與低血糖,25,早期控制血糖—— Early,消除胰島糖毒性 減少微血管并發(fā)癥,26,UKPDS 30年研究新結(jié)果公布 再次指引:,,VOL359 NO,Sep,早期嚴(yán)格血糖控制 全面改善預(yù)后,27,UKPDS 結(jié)束后隨訪結(jié)果HbA1c的變化,,Mean (95%CI),磺脲類/胰島素 vs. 常規(guī)治療,A,B,Rury R. Holman et al, N Engl J Med. 2008 ;359(15):1618-20,28,早期血糖控制所帶來(lái)的延續(xù)效應(yīng)(Legacy Effect )強(qiáng)化治療 (磺脲類/胰島素)顯著減少大血管微血管事件,1 Rury R. Holman et al, N Engl J Med. 2008 ;359(15):1618-20,29,對(duì)于新診斷的2型糖尿病患者，接受藥物進(jìn)行強(qiáng)化治療的患者,不但還能夠降低微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),而且也能降低長(zhǎng)期大血管事件及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。 提示應(yīng)及早進(jìn)行降糖治療。,UKPDS研究30年結(jié)果帶來(lái)的臨床啟示,30,長(zhǎng)期控制血糖—— Long-term,改善代謝記憶效應(yīng) 糾正血管毒性作用,31,VADT研究：心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比隨病程延長(zhǎng)顯著增高,VADT研究中強(qiáng)化組糖尿病病程與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比關(guān)系,32,Steno-2 研究 : 13年結(jié)果,,,,全因死亡率,46%,心血管死亡,57%,心血管事件,59%,N Engl J Med 2008,358:580-91,包含降壓，降脂，降糖的多因素干預(yù)治療策略,33,有效 ——減少血管并發(fā)癥，降低醫(yī)療費(fèi)用，提高患者的依從性 聯(lián)合——克服血糖控制的障礙，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能 降低總危險(xiǎn) ——規(guī)范治療，各項(xiàng)達(dá)標(biāo),34,中國(guó)2型糖尿病的控制目標(biāo)（中國(guó)指南）,,35,飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重 + 以下藥物中的一種或多種： 二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑,加用胰島素,非超重患者,3個(gè)月后HbA1c>6.5%,BMI<24,中國(guó)2型糖尿病防治指南-治療流程,,患者依從性差時(shí)推薦用一天一次的磺脲類藥物,36,飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重 + 二甲雙胍,加用以下藥物中的一種或多種： ? 噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑,加用胰島素,超重\肥胖患者,3個(gè)月后HbA1c>6.5%,3個(gè)月后HbA1c>6.5%,BMI≥24,中國(guó)2型糖尿病防治指南-治療流程,,注：患者依從性差時(shí)推薦用一天一次的磺脲類藥物,37,2型糖尿病防治策略,一個(gè)中心： β細(xì)胞保護(hù)最重要 兩個(gè)基本點(diǎn)： 避免低血糖，避免不良代謝效應(yīng) 及早控制血管病變的危險(xiǎn)因素,38,治療方案 “一刀切”是危險(xiǎn)的,有效的方案需要全面考慮的因素 年齡 體型 血糖水平及特點(diǎn) 并發(fā)癥 合并癥 依從性 ……,39,Thank you for attention !,40,