藥理學(xué)課件 4.藥物代謝動(dòng)力學(xué)

《藥理學(xué)課件 4.藥物代謝動(dòng)力學(xué)》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《藥理學(xué)課件 4.藥物代謝動(dòng)力學(xué)（39頁珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。 藥物的體內(nèi)過程是指藥物經(jīng)過給藥部位進(jìn)入直至排出機(jī)體的過程。n藥物體內(nèi)處置藥物體內(nèi)處置(Disposition)(Disposition)n吸收吸收 (Absorption)(Absorption)n分布分布 (Distribution)(Distribution)n代謝代謝 (Metabolism)(Metabolism)n排泄排泄 (Excretion)(Excretion)體內(nèi)藥物濃體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律規(guī)律 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式 藥物的吸收、分

2、布和排泄本質(zhì)上是藥物分子在體內(nèi)跨過各部位生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)（跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）。1. 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport)2. 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)3. 其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式。其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式。 1被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 指藥物自生物膜濃度高的一指藥物自生物膜濃度高的一側(cè)向濃度低的另一側(cè)進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。包括側(cè)向濃度低的另一側(cè)進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。包括簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simple diffusion)和濾過和濾過(filtration)。 藥物通過細(xì)胞膜的方式藥物通過細(xì)胞膜的方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物質(zhì)直

3、接溶于膜的類脂相而通過脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特特 點(diǎn)點(diǎn)： 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度成正比成正比順濃度差，不耗能。順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān)有關(guān)酸性藥酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥堿性藥 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型分子型)離子障離子障（ion trapping） 分子型分子型極性低，親脂，可通過膜；離子型相反極性低，親脂，可通過膜；離子型相反問問 題題某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，

4、有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周周, ,并從尿內(nèi)排出？并從尿內(nèi)排出？不需要載體不消耗能量（ATP）無飽和現(xiàn)象不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象當(dāng)可跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物分子在膜兩側(cè)的濃度相等時(shí)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。 藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要受到藥物的溶解性和解離性等理化特性的影響。 溶解性是指藥物具有的脂溶性和水溶性。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)必須先融入生物膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，然后達(dá)到膜的另一側(cè)。 化學(xué)物質(zhì)具有脂與脂相融，水與脂難融的特點(diǎn)，因此脂溶性強(qiáng)的藥物容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；而水溶性強(qiáng)的藥物難于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。 2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 指藥物不依賴膜兩側(cè)濃度差的轉(zhuǎn)運(yùn)，可以由生物膜的濃度低的向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，形成藥物在特殊部位

5、的高濃度聚積，因而又稱為逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)或上山轉(zhuǎn)運(yùn)。 少數(shù)藥物和生命活動(dòng)的關(guān)鍵離子（如Na+、Ca+、K+）依賴機(jī)體特有的載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（酶或離子泵）消耗能量ATP進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)形成濃度勢(shì)能。需要載體，載體對(duì)藥物有特異性和選擇性；需要消耗能量；受載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的最大能力的限制，因而有飽和現(xiàn)象；同一載體同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)不同藥物時(shí)，有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象；當(dāng)膜一側(cè)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)完畢后轉(zhuǎn)運(yùn)即停止。 3其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式 藥物還可通過易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)、胞吞(endocytosis)或胞飲(pinocytosis)、膜孔濾過(filtration through pores)、離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)(ion-

6、pair transport)等方式轉(zhuǎn)運(yùn)。 (一一)吸收吸收 藥物的吸收是指藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。 除靜脈給藥直接進(jìn)入血液循環(huán)外，其他血管外給藥途徑都需要吸收。常用給藥途徑吸收快慢順序依次為：氣霧吸入腹腔注射舌下含服直腸給藥肌肉注射皮下注射口服給藥皮膚貼劑。臨床上起效最快的是靜脈注射，常用于急救；最簡(jiǎn)便、安全和常用的是口服給藥，常用于門診病人。(1) (1) 口服給藥口服給藥 (Oral ingestion)(Oral ingestion)n 吸收部位主要在小腸吸收部位主要在小腸l停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大l毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富毛細(xì)血管壁孔道大，

7、血流豐富n pH5-8pH5-8，對(duì)藥物解離影響小，對(duì)藥物解離影響小首過消除首過消除(First pass eliminaiton) 藥物吸收后隨血液循環(huán)到達(dá)各組織器官中的過程稱為分布。脂溶度脂溶度 局部局部 pH 和藥物離解度和藥物離解度毛細(xì)血管通透性毛細(xì)血管通透性組織通透性組織通透性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量血流量和組織大小血流量和組織大小 血漿蛋白和組織結(jié)合血漿蛋白和組織結(jié)合 血漿蛋白結(jié)合率很高的藥物在長(zhǎng)期用藥時(shí)可能發(fā)生具有臨床意義的藥物相互作用。 極少數(shù)血漿蛋白結(jié)合率高、消除慢和安全范圍窄的藥物，如華法林和磺胺或阿司匹林的相互作用 。 兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)共同的血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)時(shí),可能引起游離血藥濃

8、度增加,作用和毒性增強(qiáng)。 體內(nèi)藥物 以游離型(free)和結(jié)合型(binding)兩種形式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)或儲(chǔ)存，兩者間處于動(dòng)態(tài)平衡。 游離型藥物才能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及發(fā)揮藥理活性；結(jié)合型藥物是藥物在體內(nèi)儲(chǔ)存的形式并暫時(shí)失去藥理活性。 藥物在體內(nèi)的分布的不均勻性還表現(xiàn)在某些器官組織特殊解剖結(jié)構(gòu)限制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)而形成特殊的屏障，如n血腦屏障(blood-brain barrier)n血眼屏障(blood-ocular barrier)n胎盤屏障(placental barrier)等。血腦屏障血腦屏障 在組織學(xué)上由血在組織學(xué)上由血- -腦、血腦、血- -腦脊液及腦脊液腦脊液及腦脊液- -腦三種腦三種屏障組成。屏障組

9、成。( (由毛細(xì)血管壁和由毛細(xì)血管壁和N N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成) ) 高脂溶性藥物可通過脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系高脂溶性藥物可通過脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在腦膜炎或腦炎時(shí)，對(duì)藥物通透性可增加。統(tǒng)。在腦膜炎或腦炎時(shí)，對(duì)藥物通透性可增加。 治療流行性腦膜炎和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，治療流行性腦膜炎和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，應(yīng)選用脂溶性高的藥物；相反把藥物季胺化應(yīng)選用脂溶性高的藥物；相反把藥物季胺化, ,可阻止其可阻止其進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng), , 減少藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用減少藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。 胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故胎盤將母體與胎兒血液分開，也起

10、屏障作用，故稱胎盤屏障。稱胎盤屏障。 藥物通過胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散。藥物通過胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散。 大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒。大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒。 代謝部位：代謝部位： 主要在肝臟主要在肝臟 其它如胃腸、肺、皮膚、腎其它如胃腸、肺、皮膚、腎Phase I藥物藥物結(jié)合結(jié)合藥物藥物無活性無活性 活性活性 或或 藥物藥物親脂親脂 親水親水 排排 泄泄氧化、還原、水解引氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合期反應(yīng)代謝物結(jié)合

11、代謝步驟和方式代謝步驟和方式 藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性發(fā)生改變。大多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性減弱或無活性，稱為滅活(inactivation) 少數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后可以被活化(activation) 肝藥酶存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的一組能轉(zhuǎn)化外源性化學(xué)物質(zhì)的混合功能酶的系統(tǒng)，由許多結(jié)構(gòu)和功能類似的細(xì)胞色素P450同工酶(cytochrome P450 isozyme，CYP)組成。 選擇性低，能催化多種藥物轉(zhuǎn)化；變異性較大，常因遺傳、年齡、營(yíng)養(yǎng)和疾病等機(jī)體狀態(tài)的影響而存在明顯的個(gè)體差異；酶活性易受外界因素影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。 1藥酶的誘導(dǎo) 2藥酶的抑制 3遺傳的多態(tài)性 l 藥酶誘導(dǎo)藥酶誘

12、導(dǎo) (Induction)(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等污染物等l 藥酶抑制藥酶抑制 (Inhibition)(Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競(jìng)爭(zhēng)代謝途徑而導(dǎo)致藥西米替丁、普羅地芬等競(jìng)爭(zhēng)代謝途徑而導(dǎo)致藥物代謝酶被抑制。物代謝酶被抑制。藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制 無誘導(dǎo)無誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo) 排泄 藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄或分泌器官排出體外的過程稱為藥物的排泄。這些器官主要是腎臟，其次是肺、膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺等。 藥物及代謝物經(jīng)腎臟排泄時(shí)先是經(jīng)腎小球?yàn)V過(glo

13、merular filtration)或和腎小管主動(dòng)分泌(active tubule secretion)進(jìn)入腎小管腔內(nèi)，此時(shí)，非離子化藥物可再透過生物膜由腎小管被動(dòng)重吸收(passive tubule reabsorption)。 腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)的基底膜對(duì)分子量小于20000的物質(zhì)可自由濾過，因此，除了血細(xì)胞成分、血漿蛋白及其與之結(jié)合的藥物等較大分子的物質(zhì)之外，絕大多數(shù)游離型藥物和代謝物都可經(jīng)腎小球?yàn)V過。脂溶性高、極性小、非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物容易經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞重吸收入血；尿液尿液pH值值: 藥物的解離度重吸收 弱酸性藥物有丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、頭孢噻啶

14、、甲氨蝶呤、磺吡酮、水楊酸和噻嗪類利尿藥。 弱堿性藥物有阿米洛利、嗎啡、5羥色胺、季胺類藥、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶和阿的平等。 藥物的吸收、分布和轉(zhuǎn)化的速率都存在一級(jí)速率和零級(jí)速率兩種類型。但吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物在分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡之后，轉(zhuǎn)化消除的速率決定血藥濃度的高低和效應(yīng)。因此，以下主要以消除速率為例說明其規(guī)律及相關(guān)的問題。1.一級(jí)速率 單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除。2.零級(jí)速率 單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定的量消除。 極少數(shù)藥物(如苯妥英、水楊酸、乙醇等)在用量大時(shí)，超過機(jī)體的消除速率的消除最大速率（極限），單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度只能按恒定的極限量消除，即零級(jí)

15、動(dòng)力學(xué)消除。隨著血藥濃度的降低，零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除可轉(zhuǎn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。 血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間一、消除半衰期（一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué): t1/2 = 0.5 C0/k一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué): t1/2 =0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜率) = -Ke/2.303時(shí)間（時(shí)間（h）時(shí)間（時(shí)間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時(shí)間消除藥量與濃度成正比單位時(shí)間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變半衰期不隨濃度而變單位時(shí)間消除藥量不變單位時(shí)間

16、消除藥量不變半衰期隨濃度而變半衰期隨濃度而變機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；一次用藥后經(jīng)過5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物經(jīng)消除僅剩下給藥量的3.12%。同理，每間隔一個(gè)t1/2用藥一次，則給藥5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物累積量可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度水平的98.4% ；超短效為t1/21小時(shí)，短效為14小時(shí)，中效為48小時(shí)，長(zhǎng)效為824小時(shí)，超長(zhǎng)效為24小時(shí)；肝腎功能不良者，藥物的t1/2將相應(yīng)延長(zhǎng)，此時(shí)應(yīng)調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。 F為血管外給藥時(shí)，制劑中藥物被吸收為血管外給藥時(shí)，制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的程度（相對(duì)量）和速度。進(jìn)入體循環(huán)的程度（相對(duì)量）和速度。(1)生物利用度的程度生物利用度的程度:絕對(duì)生物利用絕對(duì)生物利用度度:相對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度: AUC(ev)AUC(iv)100FFAUC(standard)AUC(test)100%