精細有機合成與設計

《精細有機合成與設計》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《精細有機合成與設計（76頁珍藏版）》請在裝配圖網上搜索。

精細有機合成與設計,二0一五 春,第一章 緒 論,合成化學，是化學最中心的研究與生產任務之一，是新中間體、新藥、新材料、新催化劑等最主要的來源，是化學學科中最活躍、最具創(chuàng)造性的領域，也是整個科學界最活躍的方向。現(xiàn)在，全世界化學工作者每年合成近百萬種新化合物。 ? 合成化學可分為無機合成與有機合成。迄今人類已知的近2500萬種物質中，絕大多數(shù)為有機化合物（約90%以上），90%以上由人工合成。所以，有機合成理所當然地成為合成化學最主要的內容。,1.1.1有機合成的定義,有機合成：是指利用化學方法將單質、簡單的無機物或簡單的有機物制備成較復雜的有機物的過程。（簡之：有機反應的組合）,1.1有機合成的目的和任務,1、具有生理活性天然產物的分離、結構測定及應用研究； 2、研究反應機理為重點的物理有機化學； 3、有機合成：一個具有創(chuàng)造性的領域，不僅能合成天然界供給不足的有機化合物，而且能合成天然界不存在的、新的有意義的有機化合物。,有機化學的發(fā)展三個階段：,1.1.2 基本有機合成和精細有機合成,基本有機合成,從價廉易得的天然資源,如煤、石油、天然氣或農副產品等初步加工成一級有機產品如烷、烯、炔、苯、萘等。再進一步加工成二級有機產品，如乙醇、乙酸等。,精細有機合成,以基本有機合成得到的一、二級有機產品為原料，合成一些結構比較復雜、質量要求高的化合物。其過程操作條件要求嚴格，步驟比較繁多。其主要應用在藥物、農藥、染料、香料的合成。,1.2有機合成的發(fā)展,1828年 ，Woher由異氰酸銨（無機物）合成尿素（有機物），拉開了有機合成的序幕，同時也使有機化學真正成為化學學科主要的分支之一。,階段一 有機化學的開始,1845年 H. Kolbe 實現(xiàn)了從元素單質合成乙酸，并第一次用到“合成”這個詞來描述從其他物質制取化合物的過程。,1856年，英國化學家W. H. Perkin首次試圖合成復雜的天然產物奎寧(治療瘧疾的藥物),然而在嘗試合成奎寧的過程中， Perkin得到了第一個人工染料--苯胺紫，從而開創(chuàng)了合成染料的新時代。,階段二 初期階段的復雜天然產物的全合成,E. Fischer完成的(+)-葡萄糖的合成,獲得1902年諾貝爾化學獎,1902年，德國化學家 Willstatter 合成了托品酮（1915年noble獎）,21 steps, overall yield 0.75%,1917年，英國化學家 Robinson用新的方法合成了托品酮,overall yield 90%,Robinson為什么能發(fā)現(xiàn)這條合成路線？,Mannich Reaction (1912),Robinson將化學結構、反應性、反應過程以合成方法學的觀點聯(lián)系起來，使有機合成第一次作為一門課程開設出來。,由于在生物堿合成等方面所取得的突出成就，他于1947年獲Noble 化學獎。,recently，Nicolaou通過“一鍋法”反應合成了托品酮,yield 80%,階段三 二戰(zhàn)后的快速發(fā)展,20 世紀下半葉, 以美國的 R. B . Woodward （1917-1979）為代表的有機合成化學家向最復雜的天然產物發(fā)起挑戰(zhàn)，并取得了卓越的成就。Woodward因在天然產物合成方面的突出成就而獲得了1965年的諾貝爾化學獎。,維生素B12 的合成 （Woodward, 1977年）,因在1945-1954年人工合成了奎寧、類固醇、馬錢子堿、羊毛甾醇、麥角堿等近20種復雜天然產物而1965 年獲Noble 化學獎,在Woodward及Eschenmoser 領導下, 經過兩個實驗室，100多位科學家的共同努力，歷經8年，于1977年完成了維生素B12的全合成工作。合成步驟達51步。 將有機合成作為一種藝術展現(xiàn)在世人面前。,維生素B12,Woodward領導下另一代表性工作: 紅霉素的合成,18個手性中心,理論上有242144個異構體,1990年，E.J.Corey 在有機合成理論與方法上的杰出成就而獲得諾貝爾化學獎。于此，理論與實踐的高度統(tǒng)一顯示出：有機合成化學已經從科學進入到了科學-藝術的殿堂。,1、系統(tǒng)建立了逆合成分析方法（Retrosynthetic analysis）,2、 在全合成中設計以及發(fā)展新的合成試劑與方 法方面作出了杰出的貢獻,E.J.Corey (1928-),Selected Synthesis by the Corey Group,如果說Woodward 一生奮斗的成就是將有機合 成作為一種藝術展現(xiàn)在世人面前，那么Corey 則是 將有機合成從藝術轉變成為科學的一個關鍵人物。 他的逆合成分析是現(xiàn)代有機合成化學的重要基石， 推動了20世紀70年代以來整個有機合成領域的蓬勃 發(fā)展。,哈佛大學Kishi 小組于1989年合成成功 “有機合成的珠穆朗瑪峰” --------20世紀有機合成工作的標志,分子式：C129H223N3O54，分子量2680，64個手性中心,K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber（1994） 紫杉醇（Taxol)的全合成,美國的“國家癌癥研究中心”從天然植物紅豆杉的樹皮中萃取出紫杉醇(Taxol) ，發(fā)現(xiàn)它具有抗癌的效果，尤其對晚期、轉移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌有十分顯著的療效。使得紅豆杉被預言為[二十世紀對人類貢獻最大的植物]。,經過 28 個步驟，產率 0.5％,經過多方尋覓，最后發(fā)現(xiàn)紅豆杉的萃取物中含有濃度很高的紫杉醇主要結構baccatin，這種成分在少數(shù)紅豆杉品種的枝葉中濃度是紫杉醇的近十倍。利用 baccatin作為合成的起始物，需大約 10 個步驟就可合成紫杉醇，并且收率大大提高。,1.3有機合成的現(xiàn)代成就,以研究清楚的有機反應3000多個，其中有普遍應用價值的200多個,已經商品化的試劑5萬多個,具有產率高、反應條件溫和、選擇性和立體定向性好的新反應大量出現(xiàn)，如光反應、微生物反應、模擬酶反應,新試劑、新型催化劑的開發(fā)和應用，如固相酶新技術,有機合成方法的進步，如一鍋法反應，組合化學和多樣性導向合成,1.4 有機合成反映的發(fā)展趨勢,1.4.1 有機合成發(fā)展的客觀條件和改進方向,有機合成已建立在堅實的理論基礎上，能夠深度研究反應歷程和本質，從而對控制反應的速度、方向，產物的結構和組成有更多的主導權。,新型的合成方法取得進展和突破，從而為合成方法帶來更大的變革。,近代物理測試手段有力促進了有機合成的發(fā)展。,人工智能的使用加快了合成路線的設計速度,1.4.2 有機合成與生命科學與材料科學聯(lián)系越來越緊密,1.4.3 與環(huán)境科學密切相關的有機合成化學,簡化反應步驟，減少污染排放，開發(fā)新的合成工藝,新的或非傳統(tǒng)的“潔凈”反應介質的開發(fā)利用,生物轉化反應具有高效，高選擇性和清潔反應的特點，非常符合綠色化學的要求,1.5 有機合成反應和方法學,有機合成的三大要素： 有機合成基元反應 有機合成方法與技術 有機合成設計策略,,,碳碳鍵的形成、斷裂和重組,,,,有機合成反應,官能團的引入和轉換,,,有機合成 新試劑,,,,有機合成 方法學,有機合成新技術,,,,,,有機合成 路線設計,,,,,逆合成分析法,分子簡化法,官能團置換或消去法,分子拆解法,F. A. Carey 著，王積濤譯，高等有機化學， B. 反應與 合成，高等教育出版社，1986。 巨勇，有機合成化學與路線設計，清華大學出版社（第二版），2007。 吳毓林，姚祝軍，現(xiàn)代有機合成化學，科學出版社，2001。 W. Carruthers 著，李潤濤等譯，有機合成的一些新方法，河南大學出版社，1991。,參考書,第二章 有機合成與路線設計基礎,２.1　有機合成的要點,以周期表為依據(jù)　　　 以羰基化合物為中心　 鍵結（bonding）的方式和鍵的極性　　　 對等性（Equivalent）　　 氧化態(tài) 反應的種類,以周期表為依據(jù)　　　 雖然古老的說法認為有機化學只是Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ和鹵素的化學，但現(xiàn)代有機合成化學已經擴充到周期表中各種元素，進行各種類型的反應。 如硼、硅、磷、硫、砷等元素參與的為中心的元素有機化學； 鹵代烷中的氟代物，無論是單氟代，還是多氟代都有特殊的性質，就形成了有機氟化學。 有機金屬化學（尤其是過渡金屬的有機分子絡合物）的興起，不僅在有機化學和有機合成化學方面做出了很大的貢獻，而且在無機與有機之間構筑了一座廣寬的橋梁。 就涉及元素的種類來說，有機化學和無機化學已逐步接近。,以羰基化合物為中心: 在眾多有機基團中，羰基是一種很活潑的基團。很多有機反應都涉及這種基團。 如：醛、酮分子之間的羥醛縮合反應，醛被氧化成羧酸衍生物的反應，醛、酮還原成醇的反應，醛、酮轉化為含氮化合物的反應等。 此類反應在有機合成中居于樞紐地位。,鍵結（bonding）的方式和鍵的極性　 基本的鍵結（也可叫鍵聯(lián)）方式有兩類：碳與碳相結和碳與非碳原子相結（即與官能團相結）。 有機合成化學中的最根本課題：碳骨架的建立和碳與官能團的結合。 有機合成中考慮鍵結時，應以邏輯式逆推的方法：將鍵結拆開（disconnection of bonding）形成兩個極性部分，再在合成設計時將這兩個極性部分作為兩個反應物經合成反應發(fā)生鍵結。 例如，要合成Ｃ－Ｎ的鍵結，就可考慮鍵結的極性是δ＋C－Ｎδ－（或是 Ｃ＋與Ｎ－）。前者可以是常見的鹵代烷，而后者可以是常見的胺類。鹵代烷與胺作用形成 Ｃ－Ｎ 鍵結。,對等性（Equivalent） 這是有機合成化學中常用的專用術語 　 　 氰醇類的碳負離子與碘甲烷作用后，水解得甲基酮類,合成子是指可用于有機反應中的合成單位。(對等性),氧化態(tài) 氧化態(tài)的問題不僅在無機化學中很重要，在有機化學中同樣很重要。這涉及有機反應中非常重要的氧化還原反應。一般說，在有機化學反應中一個分子中某原子的絕對的氧化態(tài)并不特別重要，但作用過程中氧化態(tài)的變化，即相對的氧化態(tài)是很重要的。 碳原子在各種不同的狀態(tài)下，氧化態(tài)是不同的，是變化的。這是有機反應本質的問題。甲烷、乙烷、乙烯、乙炔中碳的氧化態(tài)是不同的。它們可用還原（氫化）聯(lián)系起來。,氧化態(tài) 含氧有機物中醇、醛、羧酸及其衍生物、碳酸及其衍生物中碳的氧化態(tài)也不相同。元素有機化合物的氧化態(tài)的不同更為明顯。 氮的氧化態(tài) 硫的氧化態(tài) 磷的氧化態(tài) 硅的氧化態(tài),反應的種類: （i） 骨架和官能團都無變化,反應的種類: （ii） 骨架不變，僅官能團變,反應的種類: （iii） 骨架變化和官能團不變化,反應的種類: （iv） 骨架和官能團都變化,反應的種類: （iv） 骨架和官能團都變化 分子內消除,反應的種類: （iv） 骨架和官能團都變化 蓖麻酸的熱裂解（由大變?。?2.2 有機合成路線設計的基本方法,要做好有機合成路線設計，除了對有機合成技術要熟練掌握以外，很重要的是要有科學的思維方法，即要有邏輯思維。這方面也有一些固定的原則和成熟的方法。,2.2.1 合成路線設計的原則與基本方法 （1）逆合成法（Retrosynthesis） 逆合成法是有機合成路線設計的最簡單，最基本的方法。其他一些更復雜的設計方法都是建立在此方法的基礎上的，所以我們首先要掌握逆合成法（有時也叫做反合成法，antithetic synthesis）。整個思路也可稱為逆（反）合成分析。,2.2.1 合成路線設計的原則與基本方法 （1）逆合成法（Retrosynthesis） 合成是指從某些原料出發(fā)，經過若干步反應，最后合成出所需的產物。最后產物就是合成目標物，或叫“目標分子”（target molecule，TM）。實際上。進行合成路線設計時是反其道而行之，即從目標分子的結構出發(fā)，逐步地考慮，先可由哪些中間體合成目標物，再考慮由哪些原料合成中間體。最后的原料就是“起始物”（starting material，SM）。這種方法就是“逆合成”。,2.2.1 合成路線設計的原則與基本方法 （2） 分子簡化法（Simplication）,2.2.1 合成路線設計的原則與基本方法 （2） 分子簡化法（Simplication） 如一個分子有明顯的對稱性，在考慮它的合成法時就應充分利用其對稱性來簡化合成方法。,2.2.1 合成路線設計的原則與基本方法 （3） 官能團的置換或消去,2.2 有機合成路線設計的基本方法,2.2.1 合成路線設計的原則與基本方法 （3） 官能團的置換或消去,Michael Reaction,O,C,H,2,C,O,2,E,t,H,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,H,2,O,PhSeBr ;,,,,,,,,,,,,,O,C,H,2,C,O,2,E,t,H,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） 前面已討論到目標分子中的極性鍵可以進行拆解（也叫拆開）成兩個極性分子。 實際上，這就是考慮逆合成方法時的主要思路之一。同一目標物可以有幾種拆解的方法，就需要加以比較，確定應采用何種合成方法。 在下例中，逆合成箭頭上標志拆解處。 這里主要的是 ①合適的拆開部位； ②鍵極性的方向，就涉及試劑的選用,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （i） 會集法（Convergence）盡量將目標分子拆解成兩大部分，再將這兩部分拆成次大部分。,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （i） 會集法（Convergence）對稱分子拆開相同部分，減少合成步驟。,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （ii） 在α-碳的位置上拆開,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （ii） 在α-碳的位置上拆開,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同碳原子處拆開,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同碳原子處拆開,2.2 有機合成路線設計的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （IV） 避免大環(huán)的合成 因為八員以上大環(huán)的化合物不易獲得，而這方面的化學反應也很少開發(fā)，所以解時應盡量避免形成大環(huán)的合成基。 當然，隨著大環(huán)化合物研究的進展，這個原則將會逐漸被修飾。,2.2 有機合成路線設計的基本方法,合成設計的實例,昆蟲激素Brevicomin逆合成分析,,,O,M,e,O,,,,,,,,,,,,,,,1,5,,,,,C,1,/,O,O,H,O,M,e,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,,,,,C,3,/,C,4,C,5,/,O,O,M,e,,,,,,,M,e,H,O,,,,,,,,,,,F,G,e,x,c,h,a,n,g,e,O,M,e,,,,,,,M,e,O,,,,,,,,合成設計的實例,昆蟲激素Brevicomin逆合成分析,2.3 有機合成反應的選擇性,（一）按選擇方式大致分為三種:,1、化學選擇性（Chemoselectivity）,2、區(qū)域選擇性（Regioselectivity）,3、立體選擇性（Stereoselectivity）,1、化學選擇性（Chemoselectivity）,分子中的官能團，不需要加以保護和特殊的活化，某一官能團本身就有選擇性的反應。,2、區(qū)域選擇性（Regioselectivity）,在反應中，反應試劑定向地進攻反應物的某一位置，或定向地發(fā)生在作用物的某一位置，而生成指定結構的產物。,沃爾－齊格勒 (W?hl-Ziegler) 反應,3、立體選擇性（stereoselectivity）,凡是在一個反應中，一個立體異構體的產量超過或是大大超過其他可能的立體異構體，即為立體選擇性反應。其與作用物的位阻、過渡狀態(tài)的立體化學要求以及反應條件有關。,學習選擇性的目的就是要學會利用選擇性達到對目標產物的選擇性合成。,