精細有機合成的一般原理

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12:14,第一章 精細有機合成的一般原理,12:14,1.1 有機反應的基本過程 1.2 有機反應的分類 1.3 有機合成新技術 1.4 有機合成方案設計(正交設計),12:14,一、鍵的斷裂：,1.1 有機反應的基本過程,均裂：A-B→A+B（成鍵的一對電子平均分給兩個原子或原子團） 均裂生成的帶單電子的原子或原子團，稱為游離基（或自由基）經過 均裂生成游離基的反應，稱為游離基反應（或自由基反應）,異裂：A-B→A++B- （成鍵的一對電子為某一原子或原子團所占有）經過異裂生成離子的反應稱為離子型反應（分為親電和親核反應兩種）,12:14,,均裂： 分子本身的鍵能較小(如O-O,Cl-Cl),或是在裂解時能同時釋放出一個鍵合很牢的分子(如N2，CO2), ——必須從外接受一定的能量才能發(fā)生鍵的均裂。最常見的方法是通過加熱(△)或光照(hν)提供能量。例如：,12:14,,,熱均裂產生,輻射均裂產生,光,12:14,,,自由基的穩(wěn)定性,苯甲基自由基 稀丙基自由基 三級丁基自由基 異丙基自由基,乙基自由基 甲基自由基 苯基自由基,12:14,,異裂：當斷鍵后形成的帶電荷質點相對穩(wěn) 定時,容易發(fā)生鍵的異裂。大多數反應均為異裂反應。例如,12:14,,影響異裂的因素： 1.碳正離子的穩(wěn)定性：烯丙基 > 3o > 2o > 1o > +CH3 2.陰離子離去基團穩(wěn)定性 (CH3)3C-I〉(CH3)3C-Br 〉(CH3)3C-Cl 〉(CH3)3C-F (CH3)3C-Cl 〉(CH3)3C-OAC 〉(CH3)3C-OH,〉,12:14,,二、鍵的形成 1.兩個游離基結合成鍵 2.正、負離子成鍵 3.一個離子與一個中性分子成鍵,12:14,三、斷鍵與成鍵同步發(fā)生(過渡態(tài)理論),過渡態(tài)的特點: （1）能量高。 （2）極不穩(wěn)定，不能分離得到。 （3）舊鍵未完全斷開，新鍵未完全形成。,任何一個化學反應都要經過一個過渡態(tài)才能完成。,四、分子內重排  1.基團帶著一對電子遷移（Ｃ＋重排）,,,2.基團帶著一個電子遷移（自由基重排） 自由基的穩(wěn)定性決定,12:14,,3.基團不帶原來鍵合的電子遷移,穩(wěn)定性： O- 〉Ｃ-,12:14,五、電子的傳遞—電有機合成,Fe2++RO—OH→Fe3++RO·+OH- Fe3++PhO—H → Fe2++PhO· +H+,12:14,1.2 反應的分類,一、加成 1.親電加成（C=C） 2.親核加成（C=O） 二、消除 1.β-消除（E1、E2） 2.α-消除 快：CHCl3+OH- CCl3-+H2O 慢：CCl3-→：CCl2(二氯卡賓),12:14,,三、取代 1.SN1、SN2 2.先加成再消除 親核取代 （羰基） 親電取代 （芳香環(huán)）,12:14,,四、縮合,Claisen （酯）縮合（兩個相同酯之間的縮合）,酯中的?- H顯弱酸性,在醇的作用下可與另一分子酯發(fā)生類似與羥醛縮合的反應,稱為Claisen （酯）縮合反應,12:14,,五、重排 1.分子內重排 2.分子間重排 六、周環(huán)反應 七、氧化還原反應,12:14,1.3 精細有機合成新技術,一、相轉移催化技術 二、微波促進有機合成技術 三、超聲有機合成技術 四、電解有機合成技術 五、光照有機合成技術 六、超臨界有機合成技術,12:14,不在同一相的反應如何發(fā)生？ n-C8H17Br + NaCN → n-C8H17CN +NaBr,一、相轉移催化技術(PTC , Phase Transfer Catalysis),有機相,水相,PTC,1968年由Starks首先提出,并逐漸發(fā)展起來的有機合成新方法 。,技術特點：條件溫和,操作簡單,產率高,速率快,選擇性好。,12:14,1、相轉移催化原理,利用相轉移催化劑在兩相之間運送離子使反應發(fā)生,相轉移催化劑,從上圖可以看出；相轉移催化劑不斷地將CN-從水相運送到有機相，然后又將X-從有機相運送到水相。,RX + Q+CN-,反應物,,Q+X- + RCN,產物,NaX + Q+CN-,,Q+X- + NaCN,相轉移催化劑,反應物,,水相,有機相,2）特點：既能溶于水相，又能溶于有機相；能與其中一個反應物的部分基團作用。提高產率、降低反應溫度、縮短反應時間。,3）相轉移催化劑 ①翁鹽類 季銨鹽：三乙基苯甲基氯化銨（TEBA） 四正丁基溴化銨（TBAB） 三辛基甲基氯化銨（TOMAC）,2、相轉移催化劑,1）定義：能把反應物從一相轉移到另一相的催化劑。,12:14,季磷鹽:結構和季銨鹽相似、催化原理的也相同，但對堿和熱的穩(wěn)定性比季銨鹽好，催化性能上也比季銨鹽好。,季砷鹽、季銻鹽、季鉍鹽和季锍鹽等翁鹽也可以，但制備困難、價格昂貴，目前只用于實驗室研究。,有時也可以用叔胺(例如吡啶和三丁胺等)作相轉移催化劑， 這是因為它們在反應條件下可生成季銨鹽。,①季銨正離子的結構 四個烷基的總碳原子數一般是15~25，使Q+兩親性佳。 ②季銨鹽中負離子的種類 最常用Q+·Cl-，價廉、易得。當親核試劑負離子Nu-(例 如F-、OH-)比Cl-更難提取到有機相時，就需要使用季 銨的酸性硫酸鹽Q+·HSO4- ，但后者制備復雜、價格 貴，很少使用。 ③用量 1mol有機反應物用0.005～0.100mol季銨鹽。 ④溶劑 有水存在時，可用不溶于水的非質子傳遞溶劑。 無水狀態(tài)下進行固液相轉移催化時，可用非質 子傳遞強極性溶劑。,季銨鹽作相轉移催化劑時的主要影響因素,eg 2.,eg 1.,1-溴辛烷與氰化鈉水溶液反應。不加P.T.C.，加熱兩周也不反應。,鎓鹽類轉移陰離子,12:14,,,開鏈聚醚（又稱多足體）：1970年開始做P.T.C.使用。 價廉易得，耐熱性好，使用方便，有發(fā)展前途。,②聚醚類,,,,鏈狀聚乙二醇：H(OCH2CH2)nOH,鏈狀聚乙二醇二烷基醚：R(OCH2CH2)nOR,12:14,,,12:14,冠醚——用于氧化、還原等反應。 環(huán)腔結構。分子呈環(huán)形，中間有一個空隙，氧原子向內，CH2向外。,12-冠-4 苯并-15-冠-5,冠醚的催化效果非常好，但制備困難、價格貴，只有在高溫相轉移反應中季銨鹽不穩(wěn)定時，才考慮使用冠醚。,,eg 1.,主客體配合物:選擇性地絡合不同金屬離子，用于分離金屬離子。,常用18-冠-6，15-冠-5等。,eg 2.,*手性冠醚 手性中心的引入，使其對客體分子具有結構選擇性 和手性選擇性。,冠醚環(huán)上連接環(huán)糊精，增加對客體分子的多點識別。,冠醚通過結合特定的陽離子轉移陰離子。,含冠醚結構的化合物,*,12:14,③陰離子表面活性劑,eg .,12:14,二、微波有機合成技術,微波是頻率大約在300MHz～300GHz電磁波。 民用微波頻率為 915 ±15 MHz 和 2450 ±50MHz 。 應用于有機合成的研究則始于1986年，Gedye和Smith 通過比較常規(guī)條件與微波輻射條件下進行酯化、水解、 氧化等反應 ，反應得到了不同程度的加快，而且有的反 應速度被加快了幾百倍。 又稱MORE化學(Microwave-Induced Organic Reaction Enhancement Chemistry) ，倍受關注 。,傳統(tǒng)加熱與微波加熱的區(qū)別,傳統(tǒng)加熱（外部加熱） 利用熱傳導、對流、熱輻射等將熱量傳遞到物體表面，再經熱傳導將內部加熱，需要一定的時間。 微波加熱（內加熱） 對物體內外進行“整體”加熱 。 通常，一些介質材料由極性分子和非極性分子組成。在自然狀態(tài)下，介質內的偶極子作雜亂無章的運動和排列。在微波電磁場的作用下，介質中的極性分子從原來的熱運動狀態(tài)轉為跟隨微波電磁場的交變而排列取向。由于微波波段電磁場頻率高達109數量級，在微波場中，介質中相鄰分子間的相互作用和極性分子的變“極”效應產生極其強烈的類似摩擦的作用，使極性分子在瞬間獲得巨大能量，并以熱量的形式表現出來，介質溫度便隨之升高 。（如采用的微波頻率為2450MHz，就會出現每秒24億5千萬次交變，分子間就會產生激烈的摩擦。 ）,12:14,1、微波促進有機反應機理,觀點一：微波的致熱效應。 觀點二：微波的致熱和非致熱兩重效應。 注意：必須是極性介質分子。 氣體不被加熱。 非極性介質分子不被加熱。 可加熱的物質： L----極性溶劑； S-----石墨、Fe3O4、V2O5、MnO2等介電常數大的固體。 由此，玻璃、聚四氟乙烯、金剛石、Al2O3等不會被加熱，可做容器。,12:14,2、微波促進有機合成技術方法,1）微波密閉合成技術 2）微波常壓合成技術 3）微波干法合成技術 4）微波連續(xù)合成技術,3、應用,1) C-烷化——微波法合成2-叔丁基對苯二酚（TBHQ）,2) O-酰化反應 3) N-烴化、N-?；?、C-烴化、S-烴化和S-?；磻?12:14,,12:14,2018/5/24,12:14,三、超聲有機合成技術,超聲波是指頻率范圍在20～106 kHz 的機械波。超聲波由一 系列疏密相間的縱波構成， 并通過液體介質向四周傳播。 波速約為1500 m/s。功率大，λ=10～0.01cm,12:14,1、超聲作用原理,空化現象：存在于液體中的微小氣泡在超聲場的作用下 被激活，表現為泡核的形成、振蕩、生長、收縮乃至崩 潰等一系列動力學過程，及其引發(fā)的物理和化學效應。 氣泡壽命約為0.1us，在幾微秒之內突然崩潰，氣泡破 裂類似于一個小小的爆炸過程，產生極短暫的高能環(huán) 境，由此產生大約4000K 和100MPa的局部的高溫、高 壓。同時這種局部高溫、高壓存在的時間非常短，僅有 幾微秒，所以溫度的變化率非常大，這就為在一般條件 下難以實現或不可能實現的化學反應提供了一種非常特 殊的環(huán)境。,2018/5/24,12:14,高溫有利于反應物的裂解和自由基的形成，提高了化學反應速率。 高壓有利于氣相中的反應；另一方面，當氣泡破裂產生高壓 的同時，還伴隨強烈的沖擊波，其速度可以達100 m/s的微 射流，對于有固體參加的非均相體系起到了很好的沖擊作 用，導致分子間強烈的相互碰撞和聚集，對固體表面形態(tài)、 表面組成產生極為重要的作用。 因此空化作用可以看作聚集聲能的一種形式，能夠在微觀尺 度內模擬反應器內的高溫高壓，促進反應的進行。,12:14,2、在有機合成方面的應用,如α-氰基肉桂酸乙酯的制備。 氰乙酸乙酯和各種芳香醛經Knoevenagel縮合。 傳統(tǒng)方法：用吡啶作cat加熱回流。反應速率慢、產率低。 超聲波方法：條件緩和，反應時間縮短，收率提高 (80%~96%)。,用作紫外濾光劑和光敏劑的成分、纖維染色劑的中間體以及殺菌劑,12:14,1.4 正交試驗設計,在生產實踐中，試制新產品、改革工藝、尋求好的生產條件等，這些都需要做試驗，而試驗總是要花費時間，消耗人力、物力。因此，試驗的次數應盡可能少。例如，要考察增稠劑用量、pH值和殺菌溫度對豆奶穩(wěn)定性的影響。每個因素設置3個水平進行試驗。,12:14,表1 實驗方案表,3因素（A,B,C）3水平(1,2,3)之間全部可能組合有33=27種 。,12:14,全面試驗：可以分析各因素的效應 ，交互作用，也可選出最優(yōu)水平組合。但全面試驗包含的水平組合數較多，工作量大，在有些情況下無法完成 。 如 4個因素3個水平，要做 34＝81 次試驗； 6個因素5個水平，要做 56＝15625次試驗。非常困難。,能否減少試驗次數，而又不影響試驗效果呢？,有,,正交試驗,12:14,概念：正交試驗設計方法,簡稱正交設計,它是用“正交表”來安排和分析多因素實驗的一種數理統(tǒng)計方法。是試驗設計的重要組成部分,該方法由日本的田口玄一于1949年創(chuàng)立。正交試驗設計方法是從全面試驗中挑出部分有代表性的點進行試驗, 這些代表點具有“均勻”和“整齊”的特點，具有很高的效率.,1.4.1正交試驗設計,12:14,1.4.2正交表及其性質,正交表記為 Ln（mk）， m 是各因素的水平，k （列數）是因素的個數， L 代表正交表， n 是安排試驗的次數（行數） 。 常見得正交表有L4（23）、 L8（27 ）、 L9（34 ）、 L18（37）、 L27（313 ）、L16（45 ）、 L25（56 ）等。,L9（34）4因素3水平正交試驗，共做9次試驗，而全面試驗要做 34=81 次，減少了72次。 L25（56） 6因素5水平正交試驗，共做25次試驗，而全面試驗要做 56=15625 次，減少了15600次。,12:14,表2 L9（34）,,12:14,正交表的兩條重要性質： （1）每列中不同數字出現的次數是相等的，如 L9（34），每列中不同的數字是1，2，3。它們各出現三次。 （2）在任意兩列中，將同一行的兩個數字看成有序數對時，每種數對出現的次數是相等的，如 L9（34），有序數對共有9個：（1，1），（1，2），（1，3），（2，1），（2，2），（2，3），（3，1），（3，2），（3，3），它們各出現一次。,這些代表點具有“均勻”和“整齊”的特點， 具有很高的效率.,12:14,1.4.3正交表的選擇,選擇正交表的原則，應當是被選用的正交表的因素數與水平數等于或大于要進行試驗的因素與水平數，并且使試驗次數最少。 如：3個因素5個不同水平進行的試驗，那我們選擇L18（37 ）正交表而不用L27（313），只需進行9個試驗就能說明問題了。 L9（34 ）、 L18（37）、 L27（313 ）,12:14,1.4.4試驗計劃的制定,1.選擇合適的正交表 2.在正交表的表頭上分別寫上因素A、B、C….，再加上一個空列（實驗結果）。 3.在正交表中分別將水平數字1、2、3….處填寫該因素的1水平值、2水平值、3水平值等。 4.按試驗計劃表做完實驗后，將試驗結果分別填入最后一列。,12:14,試驗設計舉例,例： 為提高某化工產品的轉化率，選擇了三個有關因素進行條件試驗，反應溫度(A)，反應時間(B)，用堿量(C)，并確定了它們的試驗范圍：A：80、85、90℃B：90、120、150min C：5 ％ 、6 ％ 、7％請擬定試驗計劃表。,選擇正交表： L9（34 ）,12:14,,試驗計劃表L9（34 ）,進行試驗。。。,,,試驗計劃表L9（34 ）,12:14,試驗目的是搞清楚因素A、B、C對轉化率有什么影響，哪些是主要的，哪些是次要的，從而確定最適生產條件，即溫度、時間及用堿量各為多少才能使轉化率最高。 能否從正交試驗表中得到這些信息呢？,,能,直觀分析,12:14,1.4.5直觀分析法,又名極差分析法，它是對實驗結果進行處理分析的基本方法，主要包括以下幾個步驟： 1.確定同一因素的不同水平對試驗指標的影響。 計算A因素A1水平下的試驗指標 取平均值 計算其他 ...... 分別確定各因素的最好水平,,2.極差分析。 確定各因素對試驗指標的影響。最好水平與最差水平之差稱為極差。用R表示,12:14,試驗計劃表L9（34 ）,,,12:14,3.最優(yōu)工藝方案的確定 根據每個因素的各水平直接的極差值大小，確定哪個因素是主要的，由R確定，然后再根據所得出的各因素的最好水平，最后得出最優(yōu)工藝條件。 試確定上例中的最優(yōu)工藝條件,12:14,,,增 大,12:14,1.K表現出溫度以90℃（A3）為最好。反應時間以120min（B2）分轉化率最高。用堿量以6％（C2）轉化率最高 2.R表現出溫度對轉化率影響最大，其次用堿量 3.K表現出溫度越高轉化率越好，因此需要進一步豐富實驗數據，探索最佳溫度,結論：,12:14,思考題：,1.闡述18-冠-6作為相轉移催化劑有什么特點？（2點） 2.在24，26正交設計中各需多少次試驗？,