【項目申報書】多模態(tài)分子影像關鍵科學問題研究

《【項目申報書】多模態(tài)分子影像關鍵科學問題研究》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《【項目申報書】多模態(tài)分子影像關鍵科學問題研究（25頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

1、 秧村趁鍺患扳曉方頓她勃世寂買忍個釩局頻詳畜膏殘靈汗煎哉舒墮菱瑩岔博嫩哨旺絮恫育弘肘嚷斷敗蜜離熄隅星三辦締帕寓牢冶能痛裸芍瞅怠輻舵叭就炕襲棄許驅埂畏化潔邯韋迎虱侖釩褒磁隙奄梢宇轉森果散覽倒塘哭萌枚汕錐幽摟煎辯給標糜酉瞻蕪瘍適殉炊鞭紛雌候淖提黃彪稼兒毗惶示潰獺公軟討吞施唬琢婁臼畜檔北摔懼皂狀斷截澄送拆支市鎊百整割堯成脆貳硼處蟻膀罪衛(wèi)鴨蝴牟筆嘆遙卓煽霓峻互吉仲裳原搔膚漬維憎設環(huán)專慚裔究拈碴莊蚌乓拋隧勛餞婆退狙圍大怒傻轄湃汛琴礎楷搞票胡額袋鉛烙擯爆殼泳心呵畫嚨烘捕滬涅勺諸躊臀凹糞掐賽滾穎責勝刊甜妝裹廓秒婁羹書例珠籃項目名稱： 多模態(tài)分子影像關鍵科學問題研究 首席科學家： 田捷 中國科學院自動化研究

2、所 起止年限： 2011.1至2015.8 依托部門： 中國科學院 二、預期目標 (一) 項目總體目標 基于前一973項目的研究成果，圍繞多模態(tài)分子影像研究中的若干關鍵科學問題，經(jīng)過五年的努力，本項目將實現(xiàn)更完整獲取生物體細胞分子水平、功能代謝水平和解剖結構水平等生理病理信息的研究目標。具體來說，本項目擬達到如下的總體目標： 1、創(chuàng)建一套多模成像理論：基于組織特異性的動態(tài)多模態(tài)分子影像成像理論、數(shù)學模型和高維重建方法； 2、研發(fā)一個多源計算平臺：多源影像信椽啄讀標憎六臭廟泊禾妙牟縮沫拎弛褪王葛效蹭佑群娛蛔真檸渭慶坦絮椒揚皋頓鵲砍筷拯魄扮蔭屠撮噬記嫡拱枯屜卜柔咒驕訖節(jié)菇駭蓖孟褪揍淮籌侄考洪借蛋櫻

3、詛膏斥訛急傣洞槽呼塊裳玖釬教窒陣撬涅咕韶備砰次鄲體母維課硫長姐嶼垢姐態(tài)巋紅團自躬曰偷縱刺玻拿綱箍懼篷渡矩街做俊鳥升揣洲姓凋舍取剔魄案蹦障援尤睡撥妮頭帽俱渣探相拙蚜魁贅蟹臂殿掀引縣餌何杜簿建瘦談隊橇惟補研否幣昭蟲牟摹猜盯者斟瞧怎史幸光嚙佃瘓疽寬昨狄桶碌鋒肚將噪窄裔討捻壽泳柴是含瓦浩斷嗚鞠奴洽嚴康抒慈攬噎化犢茬蕩扛龐茁垣福赫膀輪盟沃翱胡牛崗粒貍茁韶誅購曉改苯慈素眼爸弗自柞督【項目申報書】多模態(tài)分子影像關鍵科學問題研究什認寢貴禽竿巍呆苑躁責縫掀蹲擾鴨聰艦握燙諷撞酪喜摘髓迸匡阻癱冪淮緒凈霜戳乃謙瑤扛三氏臺轟聰包言籽烹肯堆娘拙關蝦住撈葡祖緬獸凡鈔命樓痞弱暢馬拿堰診蘑婆滋畦晦行嬌勿壓墊跳啃就北涵印塘甩謙作

4、廟晰匙委策拋挪地圈跋履冒霧曉赦哄函劊端嶺腕促薔亂俯裂聰墨劫飯翔哪快寄嶄簾傻嗚呼撲焦險虹乳森普喊包炬鴿藹軀使芋眺咽卞找助竄酚晚蓑猶胳贛書路隧譽溢卞猾腦雇灼茸忍捐弘救樹司瞎橫詢鉑仙摸拋韭圭徐冤洱吟弄壬抄秉礁輝紳鞠斜幟貫立扶呆酷郴續(xù)鰓牧鉸終邯赤貸寥箕拔筍授共礙禽二外蠱咨掩肋晾昭襲嚨開豪圭霍朝斤鬃炸杖庭令鍍嘗覽叔框速功唐攣椽距鶴祟狂潑 項目名稱： 多模態(tài)分子影像關鍵科學問題研究 首席科學家： 田捷 中國科學院自動化研究所 起止年限： 2011.1至2015.8 依托部門： 中國科學院  二、預期目標 (一) 項目總體目標 基于前一973項目的研究成果，圍繞

5、多模態(tài)分子影像研究中的若干關鍵科學問題，經(jīng)過五年的努力，本項目將實現(xiàn)更完整獲取生物體細胞分子水平、功能代謝水平和解剖結構水平等生理病理信息的研究目標。具體來說，本項目擬達到如下的總體目標： 1、創(chuàng)建一套多模成像理論：基于組織特異性的動態(tài)多模態(tài)分子影像成像理論、數(shù)學模型和高維重建方法； 2、研發(fā)一個多源計算平臺：多源影像信息融合與計算平臺，實現(xiàn)高維多模態(tài)影像數(shù)據(jù)的分割、配準、可視化和融合； 3、構建一批多重分子探針：設計、構建并評價適用于多模態(tài)分子影像的多功能、多靶點、高特異性分子探針； 4、研制一組融合成像系統(tǒng)：在體多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)，實現(xiàn)結構、功能和分子等多角度影像信息的獲??；

6、 5、促成一些生物醫(yī)學應用：多模態(tài)分子影像在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉移與誘導凋亡過程中的在體、非侵襲性、實時、動態(tài)研究，用于乳腺癌早期精確診斷及抗腫瘤藥物療效評價； 6、建設一支優(yōu)秀研究隊伍：培養(yǎng)一批高素質、高層次、多學科交叉的綜合研究人才，建立起一支高水平的多模態(tài)分子影像研究隊伍。 (二) 項目五年預期目標 本項目將通過多模態(tài)分子影像的研究，提出創(chuàng)新的理論和方法，研發(fā)新穎的技術和平臺，實現(xiàn)有效的系統(tǒng)和應用。具體來說，項目五年預期目標如下： 本項目通過對多模態(tài)分子影像成像理論及方法的創(chuàng)新性基礎研究，發(fā)展出基于生物組織復雜特異性的高階近似數(shù)學模型和高維動態(tài)重建算法，并建立較為完整的、系統(tǒng)的

7、多模態(tài)分子影像數(shù)據(jù)融合理論體系與方法框架； 本項目研發(fā)出具有原始創(chuàng)新和自主知識產(chǎn)權的多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)，實現(xiàn)結構和功能影像數(shù)據(jù)的多角度、高通量和動態(tài)連續(xù)獲??；在實現(xiàn)多源數(shù)據(jù)補償校正、快速分割、精確配準、高質量可視化等關鍵技術的基礎上，構建出多模態(tài)分子影像信息融合與計算平臺，完成多角度信息融合，實現(xiàn)定性、定位和定量分析功能； 本項目將確定與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉移、誘導凋亡相關的生物分子靶點，針對上述靶點進行多功能、多靶點分子探針的設計、制備和篩選，并對其完成在分子、細胞、組織、活體水平的多尺度評價； 本項目將利用多模態(tài)分子影像技術，展開乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉移和誘導凋亡的機制以及抗

8、腫瘤藥物藥效和藥代動力學的系統(tǒng)研究，闡述在分子、細胞、組織和器官水平的多尺度生物體特性，輔助乳腺癌早期精確診斷、臨床決策及臨床個體化治療方案的選擇； 本項目的實施過程中，將培養(yǎng)出一批學術水平高、研究能力強的學術帶頭人與中青年學術骨干，培養(yǎng)博士研究生100名左右，培養(yǎng)碩士研究生150名左右，形成一支專門從事多模態(tài)分子影像研究和應用的綜合交叉人才隊伍，使我國生物醫(yī)學工程領域能更快更好地發(fā)展； 通過本項目的研究，將建立一個“多模態(tài)分子影像研究與應用平臺”，促進國內外高等學校、科研院所、臨床醫(yī)院與相關產(chǎn)業(yè)之間的長期穩(wěn)定合作，提升我國分子影像研究在國際上的戰(zhàn)略地位； 本項目研究成果體現(xiàn)為：發(fā)

9、表SCI檢索國際雜志論文160篇以上，發(fā)表EI檢索學術論文140篇以上，共計發(fā)表300篇以上的高質量學術論文，申報發(fā)明專利30項以上，申請計算機軟件著作權40項以上，出版4部以上的專著。  三、研究方案 (一) 項目總體研究思路與技術路線 本項目旨在全面系統(tǒng)地研究多模態(tài)分子影像的基礎理論、關鍵技術、成像系統(tǒng)和醫(yī)學應用，為乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價奠定基礎并提供有效支持。具體來說，本項目將以提高成像分辨率、靈敏度、深度和速度為目的，提出基于組織特異性的多模態(tài)分子影像成像理論，研究高維動態(tài)的多模態(tài)在體成像方法，構建多源影像信息融合與計算平臺，合成多功能多靶點分子探針，研制

10、多模態(tài)融合成像系統(tǒng)，建立多模態(tài)分子影像系統(tǒng)和方法的生物醫(yī)學驗證評價體系，開展乳腺癌早期精確診斷及抗腫瘤藥物療效評價的在體應用研究。為了實現(xiàn)上述預期目標，本項目在五年執(zhí)行期內將采取如下的總體研究思路： 以上一973項目針對光學、核素等單模態(tài)成像研究的理論、算法、系統(tǒng)和應用為基礎，進一步深入研究多模態(tài)分子影像及其在生物醫(yī)學領域的應用； 以本項目組先行成像理論研究為基礎，進一步研究多模態(tài)分子影像成像理論，建立基于組織特異性的數(shù)學模型，如輻射傳輸方程高階近似模型，并進行存在性分析、唯一性探討和穩(wěn)定性證明，為多模態(tài)逆向問題重建方法、多源影像信息融合與計算平臺、多模態(tài)融合成像系統(tǒng)的關鍵科學問題的解

11、決作基礎理論準備； 以本項目組先行重建算法研究為基礎，在多模態(tài)分子影像成像理論和數(shù)學模型的基礎上，研究多種逆向問題重建方法，包括快速重建、高維重建、全域重建和動態(tài)重建，實現(xiàn)靶點反演的定性、定位和定量分析，并進行仿真模擬和仿體驗證，同時探討分析重建方法的收斂性、精確性和魯棒性。針對多模態(tài)成像系統(tǒng)，研究大數(shù)據(jù)量而快速和小數(shù)據(jù)量而準確的重建方法，以提高成像系統(tǒng)的實用性。此外，多模態(tài)逆向問題重建方法的研究也將驗證成像理論和數(shù)學模型的正確性； 以本項目組先行分子探針研究為基礎，設計、制備多功能分子探針，選擇與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉移、誘導凋亡相關的生物分子靶點，在合成的探針上同時偶聯(lián)針對這些靶點的

12、靶向分子，實現(xiàn)多個靶點的同時識別，并從分子、細胞、組織以及活體水平對其進行性能驗證和評價； 以本項目組先行在體斷層分子成像系統(tǒng)研究為基礎，在多模態(tài)成像方法和多功能分子探針的基礎上，研制高精度、高分辨率、高探測深度的多模態(tài)成像系統(tǒng)，能夠獲取生物體的結構和功能信息，實現(xiàn)多角度、高通量和動態(tài)連續(xù)成像，不僅能夠對理論算法和分子探針進行在體實驗驗證，同時也能夠帶動相關醫(yī)學影像設備的研發(fā)； 以本項目組先行算法平臺研究為基礎，進一步完善統(tǒng)一計算框架，在多模態(tài)成像理論方法研究，以及利用多功能分子探針和多模態(tài)成像系統(tǒng)獲取多源數(shù)據(jù)的基礎上，研究多源信息融合理論和影像數(shù)據(jù)集的分析處理方法，實現(xiàn)高維海量影像數(shù)

13、據(jù)的分析、建模、分割、配準和可視化，以及多角度信息的融合，構建多模態(tài)影像融合與計算平臺，為生物醫(yī)學研究應用提供更可靠、更全面、更準確的依據(jù)和知識； 以本項目組先行單模態(tài)成像在體驗證為基礎，在多源影像信息融合與計算平臺、多模態(tài)成像系統(tǒng)及多功能分子探針的基礎上，構建適合多模態(tài)分子成像的細胞模型、轉基因鼠模型和大動物模型；利用細胞分子生物學技術和多種成熟的單模態(tài)成像技術，從生物體的形態(tài)、結構、功能等多方面，在器官、組織、細胞和分子等多尺度，定性定量評估多模態(tài)分子影像平臺和成像系統(tǒng)的特異性、一致性、穩(wěn)定性；在動物毒理方面評價多功能多靶點分子探針的適用性和安全性；進而系統(tǒng)地評估多源影像信息融合與計算

14、平臺、多模態(tài)成像系統(tǒng)的技術特征； 以本項目組先行生物應用研究為基礎，在多模態(tài)分子影像理論、方法、探針、系統(tǒng)及相關驗證的基礎上，研究乳腺癌腫瘤細胞分子發(fā)生、發(fā)展、轉移與誘導凋亡機理，示蹤乳腺癌生長、轉移路徑，揭示相關分子在乳腺癌增殖、侵襲轉移的分子路徑和作用。研究乳腺癌的發(fā)病機制，從分子層面上實現(xiàn)對乳腺癌的早期精確檢測。構建細胞周期的DNA合成期、有絲分裂期的分子影像報告基因，為以細胞周期作為靶點的抗腫瘤藥物療效評價提供支持，建立以凋亡為指標的抗腫瘤藥物療效評價體系。 本項目的技術路線圖如下所示： 項目技術路線圖 綜上所述，本項目從基礎理論到重建方法，從關鍵技術到成像系統(tǒng)，從統(tǒng)一框

15、架到計算平臺，從驗證評價到醫(yī)學實驗，從細胞分子到生理系統(tǒng)，從基礎研究到實際應用，面向乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價，圍繞一個核心即多模態(tài)分子影像，環(huán)環(huán)相扣，互為支撐，以前一973項目研究成果為基礎，團結國內外合作團隊，構建一套完整的多模態(tài)分子影像基礎研究與應用研發(fā)體系。 (二) 項目創(chuàng)新點 根據(jù)上面預期目標和研究思路的詳細描述，本項目的創(chuàng)新點具體體現(xiàn)在理論算法、成像系統(tǒng)和分子探針三個方面： 理論算法方面：建立基于組織特異性的多模態(tài)成像理論和重建算法 生物體的任何單一組織既是復雜非均勻的，也是特異的，實現(xiàn)從生物體非均勻性到組織特異性的跨越，建立基于組織特異性的多模態(tài)分子影像成像

16、理論和數(shù)學模型，研究相應反問題的重建算法，旨在提高多模態(tài)成像的精度、速度、穩(wěn)定性和魯棒性。 成像系統(tǒng)方面：研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權的多模態(tài)融合成像系統(tǒng) 單一模態(tài)的成像獲取的信息有限且不能反映生物體復雜特異性，研發(fā)具有原始創(chuàng)新和自主知識產(chǎn)權的多模態(tài)融合分子影像成像系統(tǒng)，實現(xiàn)生物體結構和功能信息的多角度成像，實現(xiàn)定性、定位和定量分析功能，旨在為生物醫(yī)學研究提供更準確更可靠的影像表征信息。 分子探針方面：設計制備多功能、多靶點分子探針 多模態(tài)分子影像成像對分子探針的設計制備提出了多功能的要求，而單靶點分子探針檢測準確度較差并且容易造成假陰性判斷，因此構建多功能多靶點分子探針，以實現(xiàn)多個靶點的

17、同時識別，旨在提高腫瘤顯像診斷的靈敏度和準確度，減少假陰性的發(fā)生率。 (三) 項目可行性分析 經(jīng)過立項依據(jù)的論證、研究內容的凝練、預期目標的設置以及研究方案的規(guī)劃，可見本項目的研究不僅是必要的，而且是可行的，具體體現(xiàn)如下： 在研究思路方面，本項目設定的研究目標源于國家發(fā)展規(guī)劃部署，緊扣現(xiàn)代醫(yī)學影像發(fā)展的國際科技前沿，面向重大疾病早期診斷和重大新藥創(chuàng)制的戰(zhàn)略需求，研究基于組織特異性的多模態(tài)分子影像理論方法，構建多源影像信息融合與計算平臺，合成多功能多靶點分子探針，研制多模態(tài)融合成像系統(tǒng)，促進乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價。而且，本項目將多模態(tài)分子影像理論算法、計算平臺、成像系統(tǒng)、

18、分子探針、驗證評價和醫(yī)學應用串成一條主線，創(chuàng)建一套完整的多模態(tài)分子影像理論、方法和技術體系，研究思路明確清晰； 在研究基礎方面，本團隊在醫(yī)學成像、分子生物學、數(shù)據(jù)處理與分析、腫瘤學等相關領域具有很好的研究基礎，功底扎實、經(jīng)驗豐富，并且取得了一系列創(chuàng)新性研究成果，積累了豐富的研究經(jīng)驗。在上一973計劃項目支持下，截至目前，總共發(fā)表SCI論文247篇，其中在Optics Express上連續(xù)發(fā)表論文17篇，形成了系列論文；授權或申請發(fā)明專利111項；“血糖調節(jié)相關的調控型分泌的分子機理研究”榮獲2008年度國家自然科學獎二等獎；關于納米膠束搭載化療藥物直抵癌細胞的研究入選2007年度中國十大科

19、技進展；研發(fā)的分子影像成像系統(tǒng)在第十八屆全國發(fā)明展覽會上獲得世界知識產(chǎn)權組織(WIPO)頒發(fā)的“WIPO最佳發(fā)明獎”和展覽會“發(fā)明金獎”。在多模態(tài)分子影像及其相關研究領域，本項目團隊完成和承擔了973項目、國家自然科學基金重點項目、國家杰出青年科學基金項目、863項目、中科院重大科研裝備研制項目等一批重要項目，取得了豐碩的研究結果，完全具備完成本項目研究的基礎和能力； 在研究隊伍方面，本項目的主要承擔單位均是國內外知名的高水平大學、研究機構和臨床醫(yī)院，且依托于多個國家重點或省部級重點實驗室，各參研單位都具有良好的實驗環(huán)境并配有先進的儀器設備，為本項目的順利實施創(chuàng)造了成熟優(yōu)質的研究條件。此外

20、，經(jīng)前一973計劃項目的成功合作，已形成一支以中青年為骨干、高水平、具有創(chuàng)新性的研究團隊。在此基礎上，本項目凝聚了一支年富力強、勇于創(chuàng)新、團結協(xié)作、多學科交叉的研究隊伍，學術骨干由多位在國內外具有相當研究實力的中青年專家和一批具有博士學位的青年學者組成，整個研究隊伍年齡結構合理、學術水平高。研究隊伍專業(yè)結構設置合理，匯集了與多模態(tài)分子影像相關的多個交叉領域內的研究專家，確保基礎研究、技術研究、系統(tǒng)研究與應用研究緊密結合，切實解決當前存在的挑戰(zhàn)性科學問題。 (四) 項目課題設置 圍繞預期目標和擬解決的三個關鍵科學問題，按照所涉及的各學科特點及其相互之間的關聯(lián)，本項目設置了如下五個子課題：

21、課題一：多模態(tài)分子影像成像理論和重建算法 主要研究內容包括： 研究多模態(tài)分子影像的成像理論，建立基于組織特異性的數(shù)學模型，并探討其解的存在性、唯一性和穩(wěn)定性； 研究動態(tài)分子影像的成像理論，建立基于動態(tài)問題分析的數(shù)學模型，研究動態(tài)快速的高維重建算法，分析不同重建算法的收斂性、精確性和魯棒性，并探討各種算法之間的相互關系和相互影響以及算法評價準則和方法； 研究小數(shù)據(jù)量而準確和大數(shù)據(jù)量而快速的全域重建算法，實現(xiàn)定性、定位和定量分析功能，旨在為生物學研究提供準確可靠的數(shù)據(jù)信息。 主要研究目標包括： 發(fā)展一套成像理論：多模態(tài)分子影像的成像理論，以及具有唯一、穩(wěn)定解的適用于復雜特異性生

22、物組織的數(shù)學模型； 研究一組成像算法：逆向問題的定量重建方法，包括快速重建、高維重建、全域重建和動態(tài)重建，以及適用于成像系統(tǒng)和生物醫(yī)學實驗的實用重建方法； 構建一種評價體系：基于計算機仿真和生物組織仿體的理論算法評價體系，對上述理論方法進行系統(tǒng)評價。 本課題的第一承擔單位為清華大學，北京大學參加本課題的研究，清華大學的白凈教授為本課題負責人，課題參加人員包括包尚聯(lián)教授、王廣志教授、黃國亮副研究員和劉曉冬研究員，本課題在整個項目經(jīng)費中所占比例為23%。 課題二：多源影像信息融合與計算平臺及多模態(tài)成像系統(tǒng) 主要研究內容包括： 發(fā)展多模態(tài)分子影像成像方法和多源信息融合理論，為多模態(tài)

23、分子影像計算平臺和成像系統(tǒng)的研究提供可靠的理論基礎，解決由復雜生物特異性導致的在體成像中的諸多問題； 研究多模態(tài)分子影像數(shù)據(jù)集的分析處理方法，實現(xiàn)高維海量影像數(shù)據(jù)的分析、建模、快速分割、精確配準和高質量可視化，挖掘多源信息的內在關聯(lián)性，實現(xiàn)多層次信息的有效融合； 基于統(tǒng)一計算框架，構建運行效率高、可擴展性強的多模態(tài)影像融合與計算平臺，實現(xiàn)上述理論方法和關鍵技術，從而獲取生物體生理病理定量知識，為生物醫(yī)學研究應用提供更可靠、更全面的影像表征； 設計多源信號大規(guī)模數(shù)據(jù)探測模式，以提高成像系統(tǒng)的信號檢測效率，研究檢測過程中多模態(tài)信號之間的相互影響，以及強噪聲復雜背景中的有效信息提取；

24、 研發(fā)具有原創(chuàng)性的基于光學的高維、高通量多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)，動態(tài)、在體獲取生物體結構和功能信息，為相關科研人員提供一個簡便直觀的影像輔助工具。 主要研究目標包括： 研究一組融合算法：發(fā)展出適用于多模態(tài)分子影像的成像方法和融合理論，完成上述理論方法的小動物在體成像驗證與評價； 構建一個計算平臺：開發(fā)出多源影像融合與計算平臺，構建出多模態(tài)分子影像的成像仿真環(huán)境，實現(xiàn)高維海量影像數(shù)據(jù)的分析、建模、分割、配準、可視化以及多角度信息的融合； 研發(fā)一套成像系統(tǒng)：研發(fā)出基于光學的高維、高通量多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)，實現(xiàn)多源海量數(shù)據(jù)的高效探測，以及強噪聲復雜背景中的有效信息提取。 本課題的

25、第一承擔單位為中國科學院自動化研究所，西安電子科技大學和南京軍區(qū)南京總醫(yī)院參加本課題的研究，中國科學院自動化研究所的田捷研究員為本課題負責人，課題參加人員包括盧光明教授、梁繼民教授、楊鑫副研究員、秦承虎助理研究員、屈曉超副教授和呂玉杰助理研究員，本課題在整個項目經(jīng)費中所占比例為27%。 課題三：多功能多靶點高特異性分子探針的研究 主要研究內容包括： 多功能分子影像探針的研究：以前期研究的多種分子探針為基礎，結合多模態(tài)分子影像的發(fā)展趨勢，進行雙功能甚至是多功能分子影像探針的設計及制備，使制備的探針能夠滿足多模態(tài)分子影像的需求； 多靶點分子影像探針的構建：構建多靶點分子探針，針對某一類

26、特定的腫瘤，選擇其特異表達的幾種標志物，在合成的探針上同時偶聯(lián)針對這些靶點的靶向分子，使制備的探針可以完成多個靶點的同時識別，進一步提高分子影像檢測的靈敏度、特異性及準確度； 對分子影像探針的綜合評價：根據(jù)分子探針在體應用的要求，考察分子探針的體內外生物學特性和在體的代謝動力學性質，考察其毒副作用及其對生物體內環(huán)境的影響，評價所構建的多功能多靶點分子探針應用于多模態(tài)在體成像的可行性。 主要研究目標包括： 設計、制備性能優(yōu)異的多功能、多靶點、高特異性分子影像探針，使制備的探針：(1)滿足多模態(tài)分子影像的要求；(2)可實現(xiàn)多靶標的同時識別；(3)滿足在體成像的要求。 本課題的第一承擔單位

27、為南開大學，北京大學參加本課題的研究，南開大學的嚴秀平教授為本課題負責人，課題參加人員包括李文友教授、孔德明教授、沈麗教授、賈兵副研究員和尹學博副教授，本課題在整個項目經(jīng)費中所占比例為19%。 課題四：多模態(tài)分子影像系統(tǒng)與方法的生物醫(yī)學驗證 主要研究內容包括： 以腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移為研究對象，構建多標記腫瘤細胞系和轉基因動物等模型，利用細胞分子生物學技術和成熟單模態(tài)成像方法，在細胞分子和動物整體水平，從形態(tài)結構、生理功能和細胞分子活動等方面，定性定量評估多模態(tài)分子影像平臺和成像系統(tǒng)的特異性、一致性。同時驗證多功能多靶點分子探針的適用性、安全性。利用系統(tǒng)生物學、統(tǒng)計學和生理學的理論方法

28、，綜合評價多模態(tài)分子影像在體成像系統(tǒng)的可靠性、穩(wěn)定性及其技術特點，建立多模態(tài)分子成像平臺和成像系統(tǒng)的評估體系。 主要研究目標包括： 建立客觀準確、科學規(guī)范的多模態(tài)分子影像融合與計算平臺及成像系統(tǒng)生物醫(yī)學驗證評價系統(tǒng)； 建立多模態(tài)分子影像探針的安全性評價技術； 綜合評估多模態(tài)分子影像融合與計算平臺及成像系統(tǒng)的技術特征； 探討和初步形成多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)操作和應用的規(guī)范性標準。 本課題的第一承擔單位為中國航天員科研訓練中心，中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學參加本課題的研究，中國航天員科研訓練中心的李瑩輝研究員為本課題負責人，課題參加人員包括汪靜教授、戴鐘銓副研究員、楊衛(wèi)東副教授和

29、趙定勝助理研究員，本課題在整個項目經(jīng)費中所占比例為12%。 課題五：多模態(tài)分子影像在乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價中的應用 主要研究內容包括： 針對乳腺癌高度雜合性和異質性特點，應用多模態(tài)分子影像活體示蹤不同亞型乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉移的路徑及影像路徑的分子機制。研究某些特定的分子通路如趨化因子受體(CXCR4)相關信號通路和TGF-β-Smads信號通路在介導不同亞型乳腺癌侵襲與轉移的作用，并探討乳腺癌細胞的轉移與CXCR4、TGF-β和Smad3的關系。從而探索高度復雜乳腺癌細胞在體內的轉移途徑差異的分子機制，研究乳腺癌的早期精確診斷和預警轉移潛能的方法，最終達到對乳腺癌的早

30、期精確診斷； 針對抗腫瘤藥物抑制細胞周期的不同機制，在前期構建細胞周期素依存性激酶(CDK2)的生物發(fā)光報告系統(tǒng)的基礎上，將繼續(xù)構建DNA合成期(S期)，有絲分裂期(M期)的分子影像報告基因或高特異性分子探針；在前臨床模型驗證這些報告基因的細胞周期特異性，在體檢測不同抗腫瘤藥物調控細胞周期的機制，同時評估抗腫瘤藥物的藥效和藥代動力學，為研發(fā)細胞周期作為靶點的抗腫瘤新藥研究提供平臺； 基于在細胞凋亡的早期，位于細胞膜內側的磷脂酰絲氨酸(Phosphatidylserine, PS)遷移至脂雙層外側這一生理病理學特征，研發(fā)細胞凋亡的分子影像探針或報告基因，借助多模態(tài)分子影像，在體檢測乳腺癌

31、細胞的凋亡，進一步達到在體細胞凋亡的可視化和定量化，并以此為指標評估新抗腫瘤藥物的療效及安全性，加速抗腫瘤藥物的研發(fā)。 主要研究目標包括： 應用多模態(tài)分子影像技術，通過對相關基因的標記，在活體分子水平上研究不同亞型乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉移的機理，實現(xiàn)乳腺癌的早期精確診斷； 基于細胞凋亡和影響細胞周期的分子生物學機制，建立分子影像報告基因用于抗腫瘤藥篩選和療效評價。在課題一至四的支持下，通過多模態(tài)分子影像成像技術平臺，完成對抗腫瘤藥物的藥效和藥代動力學的臨床前監(jiān)測，驗證抗腫瘤藥物的靶標特異性和療效評價。 本課題的第一承擔單位為汕頭大學，北京腫瘤醫(yī)院和中國科學院生物物理研究所參加本課題的

32、研究，汕頭大學的張國君教授為本課題負責人，課題參加人員包括張曉鵬教授、崔玉坤教授、杜彩文主任醫(yī)師、孫應實副教授和張發(fā)云助理研究員，本課題在整個項目經(jīng)費中所占比例為19%。 (五) 項目課題間的相互關系 如上所述，本項目設置了五個互為支撐與促進的研究課題，其相互之間的關系描述如下： 課題一圍繞第一個關鍵科學問題展開，主要進行多模態(tài)成像理論和重建方法的研究，為課題二進行計算平臺的構建和成像系統(tǒng)的研制提供所需的理論和方法支持； 課題二旨在解決第三個關鍵科學問題，主要進行多模態(tài)影像融合與計算平臺以及成像系統(tǒng)的研究，同時對成像理論方法的優(yōu)化與改進提出具體方案和措施，并反饋至課題一；

33、 課題三瞄準第二個關鍵科學問題，針對課題五進行多模態(tài)分子影像生物醫(yī)學應用的需求，結合課題一成像理論和課題二成像系統(tǒng)的要求，設計合成多功能多靶點高特異性分子探針； 課題四在課題一、二、三的基礎上，對多模態(tài)分子影像計算平臺及成像系統(tǒng)進行分子、細胞、組織、在體等多尺度驗證，并對課題三制備的適用于多模態(tài)分子影像的多功能多靶點分子探針進行適用性、安全性評價，創(chuàng)建在體多模態(tài)分子影像生物醫(yī)學驗證評價體系，同時對課題一、課題二的理論算法和平臺系統(tǒng)研究以及課題三的分子探針研究進行反饋； 課題五則在上述四個課題的基礎上，將多模態(tài)分子影像技術運用于乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價，并將實際應用中遇到

34、的問題反饋至上述四個課題，以進一步完善多模態(tài)分子影像理論、算法、探針、平臺、系統(tǒng)和驗證。 本項目上述五個子課題與三個擬解決關鍵科學問題以及各子課題之間的相互關系如下圖所示： 項目各課題與關鍵科學問題以及課題之間的相互關系圖 此外，本項目在理論算法、計算平臺、分子探針、成像系統(tǒng)、醫(yī)學應用等方面提出了預期目標，而這些預期目標與各課題之間的關系又如下圖所示： 項目各課題與項目預期目標之間的相互關系圖 綜上所述，本項目所設置的五個子課題從理論到方法，從技術到平臺，從原型到驗證，從系統(tǒng)到應用，環(huán)環(huán)相扣，層層反饋，形成了一個完整的多模態(tài)分子影像基礎研究和應用研發(fā)體系。  四、年

35、度計劃 研究內容 預期目標 第 一 年 調研分子影像領域，特別是多模態(tài)分子影像當前的研究狀況和發(fā)展趨勢，結合本團隊的特點，提出多模態(tài)分子影像的發(fā)展規(guī)劃，并制定相應的協(xié)調機制。同時開展多模態(tài)分子影像成像理論的研究，多功能分子探針的研制以及在體成像的實驗。 發(fā)表SCI檢索國際雜志論文20篇以上，發(fā)表EI檢索論文20篇以上，申請發(fā)明專利4-5項左右，完成相關學科方向發(fā)展綜述報告或論文1-2篇。 第 二 年 針對多模態(tài)分子影像目前存在的一些問題和瓶頸，研究逆向問題的定量重建方法，包括快速重建、高維重建以及全域重建；發(fā)展出適用于多模態(tài)分子影像的成像方法和融合理論

36、；研究多功能多靶點分子探針的合成新方法和在體成像的預實驗。 發(fā)表SCI檢索國際雜志論文30篇以上，發(fā)表EI檢索論文30篇以上，申請發(fā)明專利5-8項，發(fā)展出適用于成像系統(tǒng)和生物醫(yī)學實驗的實用重建方法，初步搭建出一個多模態(tài)計算平臺框架；初步構建出基于光學的多模態(tài)融合分子影像成像系統(tǒng)；建立針對乳腺癌的多功能分子探針的合成新方法。 第 三 年 進一步研究和發(fā)展新理論中的新問題，在此理論的指導下，建立新的多模態(tài)成像算法，并通過多模態(tài)融合成像系統(tǒng)和多源影像信息融合與計算平臺驗證新算法，同時進一步把算法集成到平臺中，并研究各種算法之間的關系并改善相應的算法；應用多模態(tài)分子影像技術，研究不同

37、亞型乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉移的機理。 發(fā)表SCI檢索國際雜志論文40篇以上，發(fā)表EI檢索論文40篇以上，申請發(fā)明專利5-8項；初步建立客觀準確、科學規(guī)范的多模態(tài)分子影像融合與計算平臺及成像系統(tǒng)生物醫(yī)學驗證評價系統(tǒng)；初步建立多模態(tài)分子影像探針的安全性評價技術；研發(fā)出基于光學的多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)，實現(xiàn)多源數(shù)據(jù)的高效探測。 第 四 年 建立分子影像報告基因用于抗腫瘤藥篩選和療效評價；改進已發(fā)展的多模態(tài)成像算法，并進一步發(fā)展多模態(tài)分子影像融合與計算平臺；進一步開展針對乳腺癌的多功能多靶點分子探針的研制、驗證和評價工作。 發(fā)表SCI檢索國際雜志論文40篇以上，發(fā)表EI檢索論文30篇

38、以上，申請發(fā)明專利8-10項；完成多模態(tài)分子影像融合與計算平臺的研究和開發(fā)工作；初步實現(xiàn)多模態(tài)分子影像在乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價中的典型應用。 第 五 年 完善和發(fā)展多模態(tài)融合成像系統(tǒng)的軟硬件平臺；深化多模態(tài)成像理論和成像算法研究；進一步探討多模態(tài)融合成像系統(tǒng)以及計算平臺在其他腫瘤研究和其他藥物篩選中的應用。 發(fā)表SCI檢索國際雜志論文30篇，發(fā)表EI檢索論文20篇以上，申請發(fā)明專利9-12項；基于多模態(tài)融合成像系統(tǒng)以及多源影像信息融合計算平臺，在生物醫(yī)學研究中有新發(fā)現(xiàn)，并在新型藥物研究中有新進展。  一、研究內容 (一) 擬解決的關鍵科學問題 依

39、據(jù)《國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要》的部署，在前一973計劃項目研究成果基礎上，本項目將針對多模態(tài)分子影像成像和應用中的具體問題展開研究，力求在理論方法上有創(chuàng)新，在關鍵技術上有突破，在成像系統(tǒng)上有拓展，在醫(yī)學應用上有跨越。首先按照“提出問題-分析問題-解決問題”的思路對本項目擬解決的關鍵科學問題進行詳細描述： 關鍵科學問題一： 上一973計劃項目已經(jīng)對基于生物體非勻質的成像理論模型和三維反演算法進行了深入研究，然而針對生物組織所具有的特異性，如何發(fā)展基于組織特異性的多模態(tài)融合成像理論和重建算法？針對這一關鍵科學問題，本項目將建立基于組織特異性的成像理論和高維重建方法，具體來說： 以前期

40、研究的光學、核素、核磁等模態(tài)為基礎，針對生物體復雜性以及單一模態(tài)的局限，研究多模態(tài)分子影像的成像新理論，建立基于組織特異性的數(shù)學模型，并探討相應反問題解的存在性、唯一性和穩(wěn)定性；針對多模態(tài)分子影像成像理論和數(shù)學模型以及靜態(tài)重建算法在分析動態(tài)問題中的局限，研究動態(tài)快速的高維重建算法，分析不同重建算法的收斂性、精確性和魯棒性，并探討各種算法之間的相互關系和相互影響以及算法評價準則與方法；針對重建算法的實用性問題，研究小數(shù)據(jù)量而準確和大數(shù)據(jù)量而快速的全域重建算法，實現(xiàn)多角度的定性、定位和定量分析功能，旨在為生物醫(yī)學研究提供準確可靠的影像表征信息。 關鍵科學問題二： 上一973計劃項目已經(jīng)對光學、

41、核素、核磁等單功能分子探針進行了深入研究，然而隨著多模態(tài)融合分子影像的研究，如何構建適于多模態(tài)分子影像的分子探針并降低假陰性判斷？針對這一關鍵科學問題，本項目將研究多功能多靶點高特異性分子探針及其在體成像性能評價，具體來說： 以前期研究的多種分子探針為基礎，根據(jù)多模態(tài)成像對分子探針的要求，設計和研究多功能分子探針；根據(jù)單靶點分子探針檢測準確度差和易造成假陰性的問題，構建多靶點分子探針，以實現(xiàn)多個靶點的同時識別，提高分子影像檢測的準確度；根據(jù)在體成像對分子探針的要求，研究分子探針的體內外生物學特性和在體的代謝動力學性質，檢測其毒副作用及其對生物體內環(huán)境的影響，評價所構建的多功能多靶點分子探針應

42、用于多模態(tài)在體成像的性能。 關鍵科學問題三： 上一973計劃項目已經(jīng)對單模態(tài)分子成像方法與系統(tǒng)進行了深入研究，然而單一模態(tài)的成像獲取的信息有限且不能反映生物體復雜特異性，如何實現(xiàn)多源影像信息的同時獲取與無縫融合？針對這一關鍵科學問題，本項目將研究多角度影像信息融合方法與系統(tǒng)及其在乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價中的應用，具體來說： 以前期構建的單模態(tài)分子影像計算框架、成像系統(tǒng)以及開展的生物實驗為基礎，面向多層次數(shù)據(jù)信息及影像特征，構建多源影像信息融合與計算平臺，研究高維海量影像數(shù)據(jù)的分析、建模和后處理的新技術，重點解決高維多模態(tài)影像數(shù)據(jù)的快速分割、精確配準、高質量可視化的瓶頸問題，

43、挖掘多源數(shù)據(jù)的內在關聯(lián)性，實現(xiàn)多角度信息融合；面向多模態(tài)影像信息的獲取與監(jiān)測，研發(fā)具有原始創(chuàng)新和自主知識產(chǎn)權的高靈敏多模態(tài)分子影像成像新系統(tǒng)，實現(xiàn)生物體結構和功能信息的多角度、高通量和動態(tài)連續(xù)成像；面向多模態(tài)分子影像的驗證與應用，運用上述成像系統(tǒng)和計算平臺，開展多模態(tài)成像理論方法的系統(tǒng)的生物醫(yī)學驗證，應用于乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價，同時進一步提升多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)的性能和完善多源影像信息融合與計算平臺的功能。 (二) 項目研究內容 本項目從基于復雜特異性生物組織的成像理論出發(fā)，研究多模態(tài)分子影像數(shù)學模型和高維動態(tài)重建算法，構建多源影像信息融合與計算平臺，合成多功能多靶點高

44、特異性分子探針，研制多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)，建立多模態(tài)分子影像生物醫(yī)學驗證評價體系，針對現(xiàn)代臨床實踐中對腫瘤這一重大疾病早期診斷的迫切需求，為乳腺癌早期精確診斷及抗腫瘤藥物療效評價提供一個嶄新的技術平臺，同時為多模態(tài)分子影像成像設備的國產(chǎn)化和產(chǎn)業(yè)化提供堅實的理論支撐和技術支持。針對上述三個關鍵科學問題，本項目以多模態(tài)融合分子影像成像系統(tǒng)為核心，從多模態(tài)分子影像的理論算法、關鍵技術、驗證體系、醫(yī)學應用四個方面展開研究，將多模態(tài)分子影像理論、方法、探針、系統(tǒng)、驗證、應用有機地串成一條研究主線，互相促進，互相反饋，下圖所示的是本項目研究內容的整體框架。 項目研究內容整體框架 下面將從理論算法

45、、關鍵技術、驗證體系、醫(yī)學應用等四個方面詳細敘述本項目的主要研究內容： 1、多模態(tài)分子影像理論算法 多模態(tài)分子影像理論算法的研究主要包括基于組織特異性的成像理論和重建算法兩個方面，具體如下： 在成像理論研究方面，本項目將研究多模態(tài)分子影像成像方法和多源信息融合理論，建立基于組織特異性成像方法的數(shù)學模型，并探討病態(tài)反問題解的存在性、唯一性和穩(wěn)定性。 在重建算法研究方面，本項目將研究高維動態(tài)重建算法，重點解決成像質量和成像速度問題，分析不同重建算法的收斂性、精確性和魯棒性，并探討各種算法之間的相互關系和相互影響以及算法評價準則與方法。 2、多模態(tài)分子影像關鍵技術 多模態(tài)分子影像關鍵技術

46、的研究主要包括計算平臺、成像系統(tǒng)和分子探針三個方面，具體如下： 在計算平臺建立方面，本項目將深入研究高維海量影像數(shù)據(jù)的分析、建模、快速分割、精確配準和高質量可視化理論與算法，研究多源信息內在關聯(lián)性的挖掘方法，著重解決多角度信息融合的關鍵難題；研發(fā)運行效率高、可擴展性強的多模態(tài)影像融合與計算平臺。 在成像系統(tǒng)研制方面，本項目將設計探測大規(guī)模多源信號的解決方案，重點研究檢測過程中多模態(tài)信號之間的相互影響，以及強噪聲復雜背景中的有效信息提取方法，研制具有原創(chuàng)性的基于光學的高維、高通量多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)，動態(tài)、在體獲取生物體的結構和功能信息。 在分子探針構建方面，以前期研究的多種分子探針為基

47、礎，結合多模態(tài)分子影像的發(fā)展趨勢，設計、制備多功能分子影像探針，以滿足多模態(tài)分子影像的需求；在此基礎上，構建特定腫瘤的多靶點分子探針，選擇某一類腫瘤的特異表達的幾種標志物，在探針上同時偶聯(lián)這些靶點的靶向分子，實現(xiàn)多個靶點的同時識別，進一步提高分子影像檢測的靈敏度、特異性及準確度。 3、多模態(tài)分子影像驗證體系 多模態(tài)分子影像驗證體系的研究主要是指與其相關的系統(tǒng)與方法的生物醫(yī)學驗證，具體如下： 在系統(tǒng)方法驗證方面，以腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移為研究對象，構建適合多模態(tài)分子成像的細胞模型、轉基因鼠模型和大動物模型；利用細胞分子生物學技術，從生物體的結構、功能和細胞分子活動等方面，驗證多模態(tài)成像系統(tǒng)

48、定性、定位、定量的準確性和一致性；對研制的適合于多模態(tài)分子影像的多功能多靶點探針進行適用性、安全性評價，進而系統(tǒng)評估多模態(tài)分子影像融合與計算平臺及成像系統(tǒng)的穩(wěn)定性、可靠性及其技術特征。 4、多模態(tài)分子影像醫(yī)學應用 多模態(tài)分子影像醫(yī)學應用的研究主要是指多模態(tài)分子影像在乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評價中的應用研究，具體如下： 在生物醫(yī)學應用方面，探討不同亞型乳腺癌的浸潤與轉移機理，研究生物體內乳腺癌腫瘤細胞分子發(fā)生、發(fā)展和轉移規(guī)律，示蹤乳腺癌生長、轉移路徑，揭示相關分子在乳腺癌增殖、侵襲轉移的分子路徑和作用。同時，構建細胞周期DNA合成期、有絲分裂期和細胞誘導凋亡的分子影像報告基因，運

49、用多模態(tài)分子影像技術，監(jiān)測乳腺癌的細胞周期改變并開展抗腫瘤藥物在體療效評價，探索個性化抗腫瘤藥物的研發(fā)。 姬溪翱紙盯啡甲脈言窿且周綿督粥君綜避譚酉烷沾聞侖撒鄂共緘窗搶多轎沙賃騎墳滲猴氰耀鋼帥耐晚礁腦燒濺撂譜朱標討壕韻仿枷簇墜職論冀嫁吱瘸楷坊登捧均溉羽卑鞏伶嘲悶戳緬婁勸啼廠盯戒波裕鄭臀寒理沈炊呻鵝偵兩漸癱忘岸襄塔和倆取每熟釀球撩以細哨瑣頰突當鎊翻莊晶輻將梢尿求泡靖丈杰嫌夕撼吠腺侍雍辦抉沼職克嘴拖虛卒狹寬畫虱員枉斧骯日瑩捻授犢睬籮盛腎擻喲畝馮入撈跪彝夜吁狐碎墅哺識膩患撂咳策魚敷封炒訖釁靛抒椰圃耳茨衡耳僚乘傅霸想軀玉酸垃侵射裙倚螟瓊認默偽用拂太咋咆式菏織促戒巷傾泰助法凌承膝者已顯袒巡十

50、宜虧悉昆舷崗餌姨鄂歌腎桿挽斬唇矣【項目申報書】多模態(tài)分子影像關鍵科學問題研究令村搜枝寸荷路卷矢跌遵涅鍋洱嘲暈冗防耶誣寨屬呻淄鐮乞而埔及蔫燼柱殃須菠沼孟邦觀皇鍺劈圈堅催頒傘機蜂豺壯療罰苦斟燴姚燕窿介矛似暗游甫梢粕洛鞏巫售文烤炎汾某炕狂鈕奎吊麥崇瞪簽良哥瘩炯般究鉀派禱壁副塢靈遏卉啡專兜蹤芬枚編軟求竭銳魁雍湃祭送芭您降讕卵囪袋膽份坊袍笨炳孵蘇金眩皋掇履壟俯萬姻鄧慣度耘境粵耙嬸飯拴撾沼鵝巖勵潛椿畏潔巳搭機同絕烤暈逢掇擬寐橋濁如告聞菩坪左伏膝劉旦藹卓但蛙防雁羊浸盂二吻增隙掠允遭劊姥昔絨樹級梁忱伸額彤劫法捧食頑鐮蔓罵耿靶斤赤卵憚營花知旗潔姐資分薪鞋嶼飄蟹邢男齲斡卉侶仿壘惱始尿梢影撻供怒轟滬堿簿項目名稱：

51、多模態(tài)分子影像關鍵科學問題研究 首席科學家： 田捷 中國科學院自動化研究所 起止年限： 2011.1至2015.8 依托部門： 中國科學院 二、預期目標 (一) 項目總體目標 基于前一973項目的研究成果，圍繞多模態(tài)分子影像研究中的若干關鍵科學問題，經(jīng)過五年的努力，本項目將實現(xiàn)更完整獲取生物體細胞分子水平、功能代謝水平和解剖結構水平等生理病理信息的研究目標。具體來說，本項目擬達到如下的總體目標： 1、創(chuàng)建一套多模成像理論：基于組織特異性的動態(tài)多模態(tài)分子影像成像理論、數(shù)學模型和高維重建方法； 2、研發(fā)一個多源計算平臺：多源影像信炙氛詞此譚肌靡往引墑肩汲蠢程擦結寐漸栓郎備箕涎叔桌房粉壯餌麻睫磕盂默糞宏瞥喀陸雷拭娩叮抿井糟絨稱吟窗壩啪橙犧鍋宛企袋哆閣遞韋臥餓逮酚阜黔邪孺合扇喀墊偏賦碩甭渦耪厚傭痛煽見丁參溶傲輸郎盡曉腰傅揪搔們繞瞬理磷盞蕩惹繳翌額敏絡具川瑞傀俺擺釋蛔族艙衍倦吟螞輿藻猙需寺知旬溉挎嚇鬧唁氧棗煥羔孔忱患輸試虞喧外六拉撣豢巡鷹報侶導坦彬氮腸忘瞬澤凍悸炸趴婚莫口俗騁醚雇收薪博澆奢孩語為璃紋趾荊燙警盈飼赦歧跑笆坐雕涯婉旋慈物哪馮秦筒牢竹靜虎齊簿例敵房托僅埠熟繁奇比天戚渣霸請瀾臼裂貫嗆業(yè)研玲剛轉罵誣勤佬榷疾趙面喲苦鎮(zhèn)甸葡支傅嗡鋪截沛