復(fù)方口服避孕藥臨床應(yīng)用中國專家共識PPT課件

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復(fù)方口服避孕藥臨床應(yīng)用中國專家共識,復(fù)方口服避孕藥(combined oral contraceptives, COC)是目前全球范圍廣泛使用的高效避孕方法之一，是含有低劑量雌激素（與女性體內(nèi)天然的雌激素和孕激素相似）的復(fù)合甾體激素制劑。其應(yīng)用始于20世紀(jì)60年代初，主要通過抑制排卵，發(fā)揮避孕作用。炔雌醇的含量≤35μg的COC是WHO推薦推薦使用的低劑量COC。目前，大量的基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)，COC除了避孕效果顯著外，健康獲益也遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。,目前，COC在我國育齡期婦女的使用率非常低。出于對激素類藥物的恐懼心理，對COC的了解不足或存在偏見，是我國COC使用率甚低的主要原因之一。另一方面，臨床醫(yī)師對COC的獲益和風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知不足，對如何應(yīng)用COC存在一些顧慮和誤區(qū)。為了向大眾介紹COC在避孕上的顯著效果及對一些疾病的明顯療效，也為了消除顧慮，服務(wù)于大眾的健康和醫(yī)務(wù)工作者的臨床需要，中國婦產(chǎn)科及計(jì)劃生育專家在COC應(yīng)用的通用準(zhǔn)則和方法的基礎(chǔ)上，借鑒國內(nèi)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)及WHO和國外的相關(guān)指南，參考近年來發(fā)表的相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究的結(jié)果，結(jié)合國內(nèi)臨床實(shí)際情況，經(jīng)過專家們共同努力形成了《復(fù)方口服避孕藥臨床應(yīng)用中國專家共識》（以下簡稱《COC共識》）?！禖OC共識》的制定工作經(jīng)歷了臨床調(diào)查研究、成立專家組、文獻(xiàn)查閱、綜合分析、撰寫草案、多學(xué)科專家咨詢研討、專家審議修改等多步驟的工作。,應(yīng)用COC的主要目標(biāo)是控制生育、避免非意愿妊娠，并在避孕同時(shí)獲得額外的受益。應(yīng)用COC應(yīng)根據(jù)患者的不同情況，給予個(gè)體化處理，在高效避孕的同時(shí)，最大程度防止或減輕心血管疾病等不良反應(yīng)。由于使用COC的婦女個(gè)體及臨床情況十分復(fù)雜，而且，目前在COC應(yīng)用方面還存在許多尚待解決的問題，因此，在今后的工作中還需要通過深入研究及臨床實(shí)踐，進(jìn)一步完善COC應(yīng)用的專家共識。,COC的避孕應(yīng)用,一、COC的現(xiàn)狀 要點(diǎn)：COC上市50余年并不斷發(fā)展，主要體現(xiàn)在3個(gè)方面：①降低雌激素含量，以減少不良反應(yīng)；②開發(fā)不同類型、高活性的孕激素；③改變給藥方案。,從1960年第1個(gè)COC——Enovid被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)在美國上市至今，COC已有50余年歷史。COC不斷發(fā)展，體現(xiàn)在以下3個(gè)方面：（1）雌激素劑量由Enovid中的150μg減少到30～35μg，甚至20μg。（2）發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用更具有天然孕激素特性、不同類型的孕激素：第1代，孕激素伴有較強(qiáng)的雄激素作用，現(xiàn)已少用；第2代，避孕效能更高；第3代，與第2代相比，其抑制排卵的作用更強(qiáng)，且?guī)缀鯚o雄激素作用。新型孕激素有類似于天然孕酮的生理活性，.并具有抗雄激素的作用，有些還具有抗鹽皮質(zhì)激素的作用（見表1）。（3）不斷改進(jìn)COC給藥方案，從最初模仿自然的28d月經(jīng)周期，到現(xiàn)代COC（由于組分中孕激素更新、更高效，也稱為現(xiàn)代COC）的21d活性激素?cái)z入期、之后為7d的無激素間期（HFI），通過人為降低雌激素和孕激素的血液濃度來誘導(dǎo)每月的撤退性出血。近年來研發(fā)出HFI更短的COC（如24/4方案：24d活性激素與4dHFI）能更好地抑制排卵并減少激素水平的波動，從而有可能降低激素撤退相關(guān)癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。,表1 不同孕激素在治療劑量下的藥理學(xué)特性,,注：＋有活性；－無活性；±治療劑量下活性可忽略,二、COC的避孕應(yīng)用,要點(diǎn)：（1）COC通過抑制排卵、改變子宮頸黏液性狀、改變子宮內(nèi)膜形態(tài)及功能、改變輸卵管功能等多環(huán)節(jié)共同作用達(dá)到控制生育的目的。（2）COC具有高效、簡便、可逆等優(yōu)勢。正確使用，COC的避孕有效率可達(dá)99%以上。（3）COC適用于健康育齡期婦女的常規(guī)避孕，但在使用時(shí)需排除COC禁忌證及風(fēng)險(xiǎn)因素。,研究表明，避孕藥物的使用可以有效避免孕產(chǎn)婦死亡，如果避孕需求被滿足，每年將使孕產(chǎn)婦死亡率降低29%。COC具有高效、簡便、可逆等優(yōu)勢。通過抑制排卵、改變子宮頸黏液性狀、改變子宮內(nèi)膜形態(tài)及功能、改變輸卵管功能等多環(huán)節(jié)共同作用達(dá)到控制生育的目的。大多數(shù)COC的給藥方案于月經(jīng)周期的第1～5天開始服用，每天1片；停藥4～7d，停藥期間有少量陰道流血即撤退性出血。常規(guī)、正確使用，COC的避孕有效率可達(dá)99%以上。WHO關(guān)于COC避孕效果的研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致COC避孕失敗的主要原因是服藥不規(guī)律和漏服。當(dāng)1個(gè)周期中漏服3片甚至更多藥片時(shí)，其妊娠的可能性最大。另外，如果同時(shí)正在使用影響肝酶代謝的藥物，也會對COC的避孕效果產(chǎn)生干擾。,傾向于使用COC的婦女認(rèn)為，這種避孕方法能夠由自己控制，并可以隨時(shí)停用，無需計(jì)劃生育服務(wù)提供者的更多的幫助，不影響性生活。目前，COC除了在臨床上被廣泛用作避孕、預(yù)防非意愿妊娠外，其在使用的同時(shí)所帶來的健康獲益越來越多地被大眾所認(rèn)知，而其已知的健康風(fēng)險(xiǎn)罕見，對大多數(shù)育齡期健康婦女都安全和適用。,表2 COC的使用禁忌證,注：VTE靜脈血栓栓塞；DVT深靜脈血栓形成；PE肺栓塞；SLE系統(tǒng)性紅斑狼瘡,表3 COC的慎用情況,COC的不良反應(yīng),（1）類早孕反應(yīng)：少數(shù)婦女常在服藥第1～2周期發(fā)生，如輕度的惡心、食欲不振、頭暈、乏力、嗜睡、嘔吐等，繼續(xù)服藥后即可自行改善。 （2）陰道流血：一般發(fā)生在服藥初期，表現(xiàn)為點(diǎn)滴出血或月經(jīng)樣突破性出血。較常見的原因一部分與服藥初期一些婦女體內(nèi)激素水平波動有關(guān)，另外常見的原因?yàn)槁┓?、不定時(shí)服用、服藥方法錯誤或藥品質(zhì)量受損等?？稍卺t(yī)師檢查指導(dǎo)下處理。 （3）月經(jīng)量減少或停經(jīng)：這是因?yàn)镃OC會抑制子宮內(nèi)膜增殖，導(dǎo)致月經(jīng)量減少或停經(jīng)。出現(xiàn)月經(jīng)量減少一般不需要處理，因?yàn)椴挥绊懡】?，停藥后自行恢?fù)正常。對停經(jīng)的婦女，需排除妊娠的可能。若使用者確實(shí)不能接受月經(jīng)量減少或停經(jīng)，根據(jù)具體情況可停用或更換其他避孕方法。 （4）乳房脹痛：一般不需處理，隨服藥時(shí)間延長，癥狀可自行消失。 （5）體質(zhì)量增加：少數(shù)婦女服藥后發(fā)生水鈉潴留，表現(xiàn)為體質(zhì)量輕度增加。不影響健康，若體質(zhì)量增加明顯可以停藥觀察。 （6）皮膚褐斑：少數(shù)婦女服藥后出現(xiàn)皮膚褐斑，日曬后加重。不影響健康。停藥后多能自行減弱。 （7）極少數(shù)使用者可出現(xiàn)精神抑郁、頭暈、乏力、性欲減退、皮疹、皮膚瘙癢等。,COC漏服時(shí)的補(bǔ)救措施,服用COC過程中如出現(xiàn)漏服現(xiàn)象，需立即補(bǔ)救以免出現(xiàn)避孕失敗。漏服1片且未超過12h，除須按常規(guī)服藥1片外，應(yīng)立即再補(bǔ)服1片，以后繼續(xù)每天按時(shí)服用，無需采用其他避孕措施。如漏服超過12h或漏服2片及以上時(shí)，原則為立即補(bǔ)服1片，若剩余藥片為7片及以上時(shí)，可繼續(xù)常規(guī)服藥，同時(shí)，需要避孕套等屏障避孕法最少7d，或采用緊急避孕方法，防止非意愿妊娠；若剩余藥片不足7片，可在常規(guī)服用完本周期藥片后立即服用下個(gè)周期的藥片。如在月經(jīng)來潮第2～5天后開始服藥，服藥最初7d內(nèi)最好加用其他避孕措施。若漏服無活性藥片，無論幾片，丟棄未服用的無活性藥片，照常繼續(xù)服藥。,COC的長期使用安全性,一、COC與生育的關(guān)系 要點(diǎn)：（1）COC對生育的影響是可逆的，停藥后即可恢復(fù)。 （2）COC本身無致畸作用，不增加胎兒先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)，對染色體無影響。 （3）COC對生育力有保護(hù)作用。,若堅(jiān)持正確使用COC，使用COC期間可避免妊娠，停用后即可恢復(fù)生理周期和生育力，停藥第1個(gè)月經(jīng)周期就可以恢復(fù)排卵，恢復(fù)生育功能。而且，對停用COC后的妊娠無影響。使用COC期間妊娠或妊娠期間誤服了COC，并不增加胎兒先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)，不會導(dǎo)致新生兒致畸。而且，停藥后即可妊娠，無需等待3～6個(gè)月。,另外，COC對生育力有保護(hù)作用。 COC具有可靠的避孕效果，可減少非意愿妊娠（宮內(nèi)或異位妊娠），從而減少了因流產(chǎn)導(dǎo)致的各種并發(fā)癥及對生育的影響。 COC還能調(diào)節(jié)月經(jīng)，使婦女免于因月經(jīng)失調(diào)所致的疾病。 COC還能減少盆腔感染的發(fā)生，從而對輸卵管的功能起到保護(hù)作用。COC使用者異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可減少90%。,二、COC與心血管疾病的關(guān)系,要點(diǎn)：COC使用與靜脈血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）、腦卒中和心肌梗死等心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，這一直是COC安全性的重要關(guān)注點(diǎn)。 當(dāng)前的觀點(diǎn)如下：,1.COC使用與VTE VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與多種因素有關(guān)，包括高齡、肥胖、妊娠或產(chǎn)后、凝血因子基因突變、VTE家族和個(gè)人史、使用雌激素和孕激素、制動、手術(shù)或意外、長途飛行等。COC中雌激素的劑量與VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，降低COC中的雌激素（炔雌醇）含量，能明顯降低VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。WHO、FDA和國際計(jì)劃生育聯(lián)合會（IPPF）建議使用低劑量COC，即COC中炔雌醇含量≤35μg。但使用低劑量COC發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)并沒有降至0。VTE是低劑量COC的一種罕見不良事件，VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于妊娠和產(chǎn)后。未妊娠、非COC使用者的VTE發(fā)生率為5/10000婦女年，COC使用者為9/10000婦女年，而妊娠婦女為29/10000婦女年。,使用COC的初期（第一年）VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高；使用時(shí)間越長，風(fēng)險(xiǎn)越低。若使用間斷4周以上，則再次使用的初期風(fēng)險(xiǎn)也會增加。 凝血因子ⅤLeiden突變是目前已明確的與VTE相關(guān)的遺傳缺陷。研究顯示，該突變在高加索人群發(fā)生率為5.27%，比亞裔（0.45%）高出10余倍，故亞洲人群發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于高加索人群。 因此，識別危險(xiǎn)因素（如年齡、個(gè)人史、家族史、肥胖等）是降低使用COC婦女VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。,2.COC使用與動脈血栓栓塞： 動脈血栓栓塞（ATE；包括腦卒中和心肌梗死）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與多種因素有關(guān)，主要包括高齡、吸煙、高血壓、肥胖、糖尿病、脂代謝異常等。COC使用者中所有類型的動脈事件總發(fā)生率非常低（1/10000婦女年～3/10000婦女年）。識別危險(xiǎn)因素是降低使用COC婦女ATE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。,3.關(guān)于含不同孕激素COC與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的爭議 這一爭議始于20世紀(jì)90年代。根據(jù)20多年的爭論，總結(jié)證據(jù)，可得到目前的結(jié)論：（1）第3代孕激素COC（含孕二烯酮、去氧孕烯）發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)略高于第2代孕激素COC（含左炔諾孕酮），而含屈螺酮的COC發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)介于第COC2代與第3代孕激素COC之間。（2）第2代孕激素COC發(fā)生ATE（腦卒中和急性心肌梗死）的風(fēng)險(xiǎn)高于第3代孕激素COC、含屈螺酮的COC。（3）全面評估表明，新型COC（第3代孕激素COC、含屈螺酮的COC）利大于弊，總體獲益優(yōu)于第2代孕激素COC。,總之，心血管疾病發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果。有高危因素存在時(shí)，如吸煙、肥胖、高血壓、脂代謝異常、有血栓疾病史等，會增加COC使用者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。但COC在健康婦女中使用心血管疾病發(fā)生的絕對風(fēng)險(xiǎn)極低。臨床醫(yī)師在應(yīng)用COC時(shí)應(yīng)排除禁忌證，對有高危因素的婦女應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況而定，以求獲益最大，風(fēng)險(xiǎn)最小。,三、COC與惡性腫瘤的關(guān)系,要點(diǎn)：健康婦女使用COC，可降低卵巢上皮性癌（卵巢癌）、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；不增加或輕微增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；可增加子宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但不是子宮頸癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。,1.COC與卵巢癌 COC可降低卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。首次服用的年齡越早，服用時(shí)間越長，卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低。這種風(fēng)險(xiǎn)降低在停用COC后可持續(xù)近30年。 2.COC與子宮內(nèi)膜癌 COC可顯著降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。隨著持續(xù)使用COC時(shí)間的延長，對預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的保護(hù)作用也逐漸增加，即使停用COC多年后預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的保護(hù)作用仍持續(xù)存在。,3.COC與乳腺癌 COC使用情況與乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，不同研究結(jié)論不一致，大多數(shù)研究的結(jié)論認(rèn)為，無論近期還是以前使用過COC，乳腺癌的發(fā)生率均與同齡的未使用者無明顯差異或僅輕微增加；長期使用COC的婦女中，乳腺癌的發(fā)生率也未增加或僅輕微增加；即使在那些顯示使用COC的婦女乳腺癌發(fā)生率輕微增加的研究中，這種風(fēng)險(xiǎn)也會在停用COC10年內(nèi)逐漸消失。有乳腺癌家族史的婦女，使用COC后，其乳腺癌的發(fā)生率并未進(jìn)一步增加?？傊?，COC不增加或僅輕微增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；對有乳腺癌家族史的婦女，根據(jù)WHO“避孕方法選擇的醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)”，也可以合理選擇使用COC，在使用的過程中，需定期隨訪。,4.COC與子宮頸癌 COC會增加子宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但不是子宮頸癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，HPV感染是子宮頸癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。COC僅增加了感染HPV的婦女發(fā)生子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)，對未感染HPV的婦女并無影響。對曾經(jīng)使用或正在使用COC的婦女，子宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。有HPV感染并且使用COC超過5年的婦女，子宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍。在停藥后，COC對子宮頸癌的這種不利影響降低，并在10年后恢復(fù)到正常人群水平。生殖器官感染HPV的概率與避孕方法有關(guān)。避孕套、宮內(nèi)節(jié)育器、宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)均不增加子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)；而使用COC的婦女，往往不會再同時(shí)使用避孕套，這種屏障作用減少了，增加了HPV的暴露。雌、孕激素可增加某些HPV的基因表達(dá)，并通過病毒基因組的激素應(yīng)答及受體調(diào)節(jié)刺激子宮頸細(xì)胞增殖。與其說COC增加了子宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不如說COC增加了使用者HPV暴露的機(jī)會，從而增加了子宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？梢酝ㄟ^預(yù)防，將這種風(fēng)險(xiǎn)降至最低，建議使用COC的婦女1年至少進(jìn)行1次子宮頸癌篩查，尤其是使用超過5年的婦女。 5.COC與結(jié)直腸癌 使用COC的婦女與從未使用COC的婦女相比，結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低15%左右。,COC的非避孕應(yīng)用,一、COC對異常子宮出血的作用 要點(diǎn)：異常子宮出血（abnormal uterine bleeding, AUB）指非妊娠期源于宮腔的出血，表現(xiàn)在周期、量、頻率及持續(xù)時(shí)間的異常，病因包括有結(jié)構(gòu)性改變和無結(jié)構(gòu)性改變兩類。 COC對各種無結(jié)構(gòu)性改變導(dǎo)致的AUB有不同程度的治療作用；另一方面，COC在用藥初期或用藥方法不當(dāng)時(shí)又會導(dǎo)致AUB的發(fā)生。,國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）規(guī)定的育齡期婦女正常月經(jīng)的各參數(shù)正常值為：月經(jīng)周期24~38d，12個(gè)月內(nèi)月經(jīng)周期長度之間的變化范圍為2~20d，經(jīng)期持續(xù)4.5~8.0d，平均失血量為5～80ml。我國確定的月經(jīng)的正常值范圍為：月經(jīng)周期21~35d，12個(gè)月內(nèi)月經(jīng)周期長度之間的變化范圍<7d，經(jīng)期持續(xù)3~7d，平均失血量為5～80ml。凡不符合上述標(biāo)準(zhǔn)者均屬AUB。,AUB的病因有多種，分為有結(jié)構(gòu)性改變和無結(jié)性AUB，2011年FIGO關(guān)于AUB的PALM-COEIN病因分類具體為： 1.結(jié)構(gòu)性改變病因：⑴子宮內(nèi)膜息肉（polyp）所致AUB ⑵子宮腺肌?。╝denomyosis）所致AUB ⑶子宮肌瘤（leiomyoma）所致AUB ⑷子宮內(nèi)膜惡變和不典型增生（malignancy and hyperplasia）所致AUB。 2.無結(jié)構(gòu)性改變病因：⑴凝血相關(guān)疾?。╟oagulopathy）所致AUB ⑵排卵功能障礙（ovulatory dysfunction）相關(guān)的AUB ⑶子宮內(nèi)膜局部異常（endometrial）所致AUB ⑷醫(yī)源性（iatrogenic）AUB ⑸未分類（not yet classified）的AUB。,COC可減少月經(jīng)量，周期性使用可規(guī)律月經(jīng)周期，連續(xù)使用可長期抑制月經(jīng)，COC對各種無結(jié)構(gòu)性改變的病因?qū)е碌腁UB均有不同程度的治療作用。并無證據(jù)證明不同COC的治療效果有不同；周期服用COC和連續(xù)服用COC均有效，而周期服用產(chǎn)生規(guī)律的撤退性出血，連續(xù)服用COC可延長月經(jīng)間的時(shí)間；連續(xù)服用COC比周期服用COC減少出血時(shí)間和量的作用更強(qiáng)，但突破性出血和點(diǎn)滴出血癥狀增多。COC用于止血治療，建議每次1~2片，每8~12小時(shí)重復(fù)1次，血止3d后逐漸減量至每天1片維持至本周期結(jié)束。對于出現(xiàn)中重度貧血的患者，可增加COC的服藥天數(shù)以推遲月經(jīng)，待貧血改善后停藥發(fā)生撤退性月經(jīng)。為調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，一般在止血用藥撤退性出血后，周期性使用COC3個(gè)周期，病情反復(fù)者可酌情延長至6個(gè)周期。,COC治療排卵功能障礙相關(guān)的AUB的效果，臨床研究發(fā)現(xiàn)，與單純雌激素或單純孕激素藥物相比，COC的止血率更高、止血所需時(shí)間更短。但相關(guān)的隨機(jī)對照臨床研究較少，關(guān)于哪種治療方法或哪種制劑更加有效，目前尚不能得出結(jié)論。對于青少年排卵功能障礙相關(guān)的AUB者推薦選擇低劑量COC（20～35μg炔雌醇），尤其是伴有多毛癥和雄激素過多癥者，COC抑制卵巢和腎上腺產(chǎn)生雄激素，增加性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），進(jìn)一步減少游離雄激素，改善痤瘡和多毛癥狀，有助于恢復(fù)月經(jīng)周期。,子宮內(nèi)膜局部異常所致AUB表現(xiàn)為月經(jīng)周期規(guī)律，但月經(jīng)量過多或經(jīng)間期出血。系統(tǒng)評價(jià)顯示，COC可使出血量減少35%~69%，效果劣于左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（后者減少71%～95%），但優(yōu)于非甾體類抗炎藥（后者減少10%~52%）。 凝血相關(guān)疾病所致AUB表現(xiàn)為月經(jīng)量過多，治療應(yīng)首先糾正凝血功能，使用COC可減少子宮出血量。 導(dǎo)致醫(yī)源性AUB的因素包括使用外源性激素、宮內(nèi)節(jié)育器、影響性激素水平的非性激素類藥物及干擾凝血功能的藥物等，使用外源性激素類避孕制劑及宮內(nèi)節(jié)育器是醫(yī)源性AUB的主要原因。,需評估COC使用方法有無不當(dāng)，以及有無與其他藥物相互作用導(dǎo)致藥物吸收不良等，必要時(shí)行妊娠試驗(yàn)以排除妊娠，并確認(rèn)出血來源于子宮。 使用性激素類避孕制劑的最初3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)AUB比較常見，繼續(xù)使用同樣的制劑至少3個(gè)月后AUB有可能自然好轉(zhuǎn)；對于3個(gè)月后的持續(xù)性出血，可換用含雌激素劑量更高的COC。 宮內(nèi)節(jié)育器（不含激素成分）對子宮內(nèi)膜的機(jī)械性刺激導(dǎo)致宮腔內(nèi)纖溶酶原激活物、纖溶酶活性增加，是發(fā)生AUB的重要原因。隨機(jī)對照研究顯示，COC能夠有效治療由于放置宮內(nèi)節(jié)育器而導(dǎo)致的AUB。,二、COC對經(jīng)前期綜合征的作用 要點(diǎn)：經(jīng)前期綜合征（premenstrual syndrome，PMS）是指在月經(jīng)前周期性發(fā)生影響婦女日常生活和工作，涉及軀體、精神及行為的癥候群，在黃體期發(fā)生，月經(jīng)來潮后可自然消失。目前發(fā)病原因不清，治療以COC和抗抑郁藥物為首選。,1.診斷 PMS中伴有嚴(yán)重情緒不穩(wěn)定者為經(jīng)前期情緒障礙（premenstrual dysphoric disorder，PMDD），發(fā)病原因與卵巢激素變化有關(guān)。在人群中的發(fā)生率差異很大。PMDD的確診應(yīng)包括至少1項(xiàng)心理或生理癥狀并嚴(yán)重影響婦女的日常生活，為確定診斷應(yīng)包括至少連續(xù)觀察3個(gè)月經(jīng)周期、癥狀限制在月經(jīng)周期的黃體期并且周期性復(fù)發(fā)。PMDD的發(fā)病因素尚無定論，存在多種假說，但卵巢激素的波動是各種假說的基礎(chǔ)，激素波動導(dǎo)致黃體期的水潴留是PMS癥狀發(fā)生的重要影響因素。,2.治療 輕度癥狀可采用改變生活方式、飲食調(diào)節(jié)、補(bǔ)充維生素和鈣劑、社會支持和認(rèn)知行為治療。上述治療效果不佳時(shí)，應(yīng)選用藥物治療，藥物治療包括兩種治療方案：1種是針對下丘腦-垂體-卵巢軸抑制性激素水平波動，如GnRH類似物、雌二醇、COC；另1種是針對大腦神經(jīng)突觸的神經(jīng)遞質(zhì)，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）。 具有抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素作用的COC治療PMS和PMDD，可明顯改善癥狀。屈螺酮3mg+炔雌醇20μgCOC的服用模式對PMS治療效果的比較研究表明，服用24d含激素藥片+4 d空白藥片的用法能更好地改善PMDD癥狀。2006年，F(xiàn)DA公布支持屈螺酮3mg+炔雌醇20μgCOC的24d活性藥片+4d空白藥片（即24/4）方案用于有避孕要求的PMDD婦女。,三、COC對女性痤瘡、多毛癥的作用,（一）COC對女性痤瘡的作用 要點(diǎn)：（1）雄激素水平增高或雄激素受體敏感性增加均可導(dǎo)致皮脂過量分泌，是導(dǎo)致痤瘡發(fā)生的重要原因。 （2）所有COC對痤瘡均有潛在的治療作用，對于有避孕要求的女性痤瘡患者是理想的選擇。 （3）含有低雄激素活性孕激素的COC，以及含有抗雄激素作用孕激素的COC治療女性痤瘡效果肯定。,1.發(fā)病機(jī)制和流行病學(xué) 痤瘡的發(fā)生主要與皮脂分泌過度、毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化堵塞、大量皮脂排出障礙致細(xì)菌感染及炎癥反應(yīng)等有關(guān)。其中皮脂腺分泌由雄激素主導(dǎo)，雄激素水平增高或雄激素受體敏感性增加均可導(dǎo)致皮脂過量分泌，是導(dǎo)致痤瘡的重要原因。12～24歲的青少年中，痤瘡發(fā)病率高達(dá)85%；而在20～49歲的婦女中，痤瘡發(fā)病率為26.3～50.9%。,2.COC的治療作用 所有的COC對痤瘡均有一定的治療作用，因?yàn)樗械腃OC都能抑制LH的分泌，從而減少卵巢間質(zhì)細(xì)胞中雄激素的合成，減少皮脂的分泌；COC還能減少腎上腺產(chǎn)生的雄激素，但機(jī)制不明確，可能與降低了促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌有關(guān)；COC中的雌激素能促進(jìn)肝臟合成SHBG，SHBG可以與睪酮結(jié)合，從而降低血清游離睪酮（活性雄激素）水平；一些具有抗雄激素活性的孕激素如醋酸環(huán)丙孕酮、屈螺酮等，可抑制毛囊皮脂腺上皮細(xì)胞5α-還原酶的活性，減少睪酮向雙氫睪酮轉(zhuǎn)化，從而阻斷雄激素作用的下游啟動；這些具有抗雄激素活性的孕激素還可競爭性與雄激素核受體結(jié)合，拮抗雄激素的作用。COC能抑制排卵，減少LH促發(fā)的卵巢雄激素生成。所以，對于有避孕要求的女性痤瘡患者，COC是理想的選擇。,COC中的孕激素種類較多，包括左炔諾孕酮、屈螺酮、諾孕酯、地諾孕素等。第1代孕激素（炔諾酮）和第2代孕激素（左炔諾孕酮）有興奮雄激素受體的作用，削弱了治療痤瘡的作用，因此不首先推薦使用。第3代孕激素（去氧孕烯、孕二烯酮、諾孕酯等）僅有微弱雄激素活性，可用于治療痤瘡。環(huán)丙孕酮是17-羥孕酮衍生物，是抗雄激素作用最強(qiáng)的孕激素。醋酸環(huán)丙孕酮單獨(dú)使用、含醋酸環(huán)丙孕酮的COC治療痤瘡的效果明顯。新型孕激素（屈螺酮、地諾孕素、諾美孕酮、曲美孕酮等）與PR的結(jié)合更具選擇性且無雄激素活性，也可以用于治療痤瘡。其中屈螺酮是螺內(nèi)酯類似物，具有抗雄激素和抗鹽皮質(zhì)激素的作用，含屈螺酮成分的COC也可有效治療痤瘡。,3. 不同類型COC的優(yōu)勢對比 不同類型COC在治療痤瘡方面的優(yōu)勢對比研究有限。目前已有的研究表明，含去氧孕烯的COC比含左炔諾孕酮的COC效果明顯；含屈螺酮的COC效果好于含諾孕酯的COC；含醋酸環(huán)丙孕酮的COC比含去氧孕烯的COC效果明顯。研究顯示，COC使用6個(gè)月可明顯減少前額、前胸和背部的皮脂分泌，改善痤瘡癥狀。不同類型COC在治療痤瘡方面的優(yōu)劣還需要進(jìn)一步研究，含有抗雄激素作用孕激素（醋酸環(huán)丙孕酮、屈螺酮）的COC可能略占優(yōu)勢。 媽富隆：去氧孕烯0.015mg炔雌醇片30ug 優(yōu)思明：屈螺酮3mg炔雌醇片0.03mg 達(dá)英-35：炔雌醇0.035mg環(huán)丙孕酮片2mg 敏定偶：炔雌醇0.03mg孕二烯酮片0.075mg,（二）COC對女性多毛癥的作用 要點(diǎn)：（1）女性多毛癥最常見的病因是多囊卵巢綜合征（PCOS）。 （2）含有第3代孕激素的COC，以及含有抗雄激素作用孕激素的COC是治療多毛癥的一線用藥。 （3）對于易栓癥人群可考慮使用含有第2代孕激素的COC治療多毛癥，以降低血栓風(fēng)險(xiǎn)。,1.發(fā)病機(jī)制：女性多毛癥的定義為女性性征區(qū)毛發(fā)增多且呈男性分布，這些區(qū)域包括上唇、下頜、胸部、后背、上下腹、近端手臂和大腿等。育齡期婦女多毛癥的發(fā)生率為5%～10%，主要與體內(nèi)雄激素過多或?qū)π奂に剡^度敏感有關(guān)。多毛癥最常見的病因是多囊卵巢綜合征（PCOS），占多毛癥的72%～82%。在治療多毛癥時(shí)，要注意鑒別各種引起雄激素水平增高的疾病，特別要注意排除惡性腫瘤。,2.治療：多毛癥的治療原則是糾正性激素不平衡、減緩毛發(fā)生長或使其停止、改善生命質(zhì)量。COC通過增加SHBG，抑制卵巢雄激素合成來降低血清游離睪酮水平達(dá)到治療多毛癥的目的。 目前，COC已成為絕經(jīng)前無妊娠要求的婦女治療多毛癥的一線藥物。不同類型COC治療多毛癥的效果有所不同。含有第3代孕激素（如去氧孕烯、孕二烯酮）的COC，其孕激素成分具有低雄激素活性，能夠用于治療多毛癥；含有抗雄激素活性的孕激素（如醋酸環(huán)丙孕酮、屈螺酮）的COC治療多毛癥效果肯定。另外，因?yàn)榻K毛的更新比較慢，通常至少需要6個(gè)月的抗雄激素藥物治療才能有療效，國外的臨床指南也推薦使用COC1～2年治療多毛癥，因?yàn)橛醒芯匡@示，在長期使用COC停藥后，血清雄激素水平仍能被持續(xù)抑制長達(dá)2年之久。,四、COC對子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病及痛經(jīng)的作用,要點(diǎn)：（1）COC是原發(fā)性痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）相關(guān)疼痛的一線治療藥物，并可以治療子宮腺肌病相關(guān)疼痛和月經(jīng)量增多，可選擇周期性或連續(xù)用藥。 （2）COC可以預(yù)防內(nèi)異癥手術(shù)后疼痛和異位囊腫的復(fù)發(fā)。 （3）不推薦COC用于治療內(nèi)異癥合并不孕的患者。,內(nèi)異癥的主要癥狀有疼痛[痛經(jīng)、慢性盆腔痛（CPP）性交痛等]、不孕等。內(nèi)異癥影響5%～10%的育齡期婦女。目前，治療內(nèi)異癥的方法主要包括手術(shù)及藥物。手術(shù)治療可以明確診斷，切除病灶，恢復(fù)盆腔解剖，從而減輕癥狀，有助于妊娠。藥物治療可以抑制卵巢功能，阻止內(nèi)異癥進(jìn)展，減少內(nèi)異癥病灶的活性，從而控制疼痛癥狀，減少復(fù)發(fā)。 COC治療內(nèi)異癥疼痛的機(jī)制是通過抑制排卵和子宮內(nèi)膜生長，從而減少月經(jīng)量和前列腺素分泌，降低宮腔壓力和子宮痙攣。COC治療原發(fā)性痛經(jīng)和內(nèi)異癥相關(guān)疼痛的有效率達(dá)75％～90％或以上。,COC在內(nèi)異癥和子宮腺肌病中的應(yīng)用主要是以下幾個(gè)方面,1.內(nèi)異癥相關(guān)疼痛癥狀的控制 如果無手術(shù)指征且無生育要求，對于輕中度痛可以不經(jīng)手術(shù)確診內(nèi)異癥而進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性藥物治療。COC是一線治療藥物，用藥方式可選擇周期性或連續(xù)用藥。對重度痛經(jīng)的內(nèi)異癥患者，可以先使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）治療3～6個(gè)月，之后可使用COC進(jìn)行后續(xù)治療。COC也可用于治療內(nèi)異癥相關(guān)的CPP、性交痛和排便痛。,2.預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā) 子宮內(nèi)膜異位囊腫或深部浸潤型內(nèi)異癥手術(shù)后使用COC或GnRH-a3～6個(gè)月并后續(xù)使用COC，可預(yù)防術(shù)后疼痛和內(nèi)膜異位囊腫的復(fù)發(fā)。如果無COC的使用禁忌且無生育要求，COC可以長期使用。治療期間應(yīng)隨診內(nèi)異癥病情的變化。,3.治療子宮腺肌病相關(guān)疼痛和月經(jīng)量增多 子宮腺肌病可以引起嚴(yán)重的痛經(jīng)和月經(jīng)量增多。COC可使子宮內(nèi)膜及異位內(nèi)膜萎縮，痛經(jīng)減輕。治療原則同內(nèi)異癥。 周期性COC用法是模擬月經(jīng)模式，突破性出血的機(jī)會較少，患者依從性較好。COC連續(xù)用藥可以避免月經(jīng)來潮，減少激素撤退癥狀，效果比周期性用藥好，但突破性出血的發(fā)生率較高。痛經(jīng)可以先周期性用藥，如果無效，則可改成連續(xù)用藥。內(nèi)異癥相關(guān)的非周期性CPP則建議連續(xù)用藥。如果連續(xù)用藥仍無效，則改用其他方法如二線藥物治療。,五、COC治療CPP（慢性盆腔痛） 要點(diǎn)：（1）CPP原因眾多，應(yīng)該積極查找病因，進(jìn)行源頭治療。 （2）COC是治療CPP首選的經(jīng)濟(jì)實(shí)惠藥物，連續(xù)用藥效果可能優(yōu)于周期性用藥。 （3）COC有助于降低CPP發(fā)生率。,美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（ACOG）將CPP定義為發(fā)生在盆腔、前腹壁、腰背及臀部的非周期性疼痛，持續(xù)至少6個(gè)月，而且導(dǎo)致功能障礙和需要醫(yī)療干預(yù)。CPP的發(fā)病率為5.7%～26.6%。 CPP的高危因素包含有多種心理共病現(xiàn)象，婦科疾病包括內(nèi)異癥、盆腔炎癥性疾?。≒ID）、月經(jīng)過多、盆腔靜脈淤血綜合征、盆腔粘連等，其中以內(nèi)異癥最常見。,治療上，應(yīng)積極尋找病因，采取針對性的治療。對內(nèi)異癥、子宮腺肌病和盆腔靜脈淤血綜合征等疾病導(dǎo)致的疼痛，推薦使用COC、孕激素和GnRH-a治療，通常能取得一定療效，其中COC因?yàn)榻?jīng)濟(jì)實(shí)惠可作為CPP的首選治療藥物。 COC能夠顯著改善痛經(jīng)，COC能有效治療原發(fā)性痛經(jīng)。2005年，加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（SOGC）的原發(fā)性痛經(jīng)指南建議將COC應(yīng)用于原發(fā)性痛經(jīng)的治療。由于COC有避孕作用，對于有避孕要求的患者可作為一線治療。若出現(xiàn)撤退性出血和 COC使用相關(guān)疼痛（多出現(xiàn)在使用COC空白片期間）可以改為連續(xù)服用COC，療程一般為6～12個(gè)月。鑒于內(nèi)異癥相關(guān)疼痛的機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)多主張對內(nèi)異癥采取長期綜合個(gè)體化治療。,COC緩解內(nèi)異癥相關(guān)CPP的效果與GnRH-a相仿，但是潮熱、陰道干澀等不良反應(yīng)較少，而且相對價(jià)廉，因此，目前國內(nèi)外推薦COC作為緩解內(nèi)異癥相關(guān)疼痛的一線治療藥物。內(nèi)異癥手術(shù)后常需藥物來控制疼痛，可周期性使用COC，若效果不佳，可改為連續(xù)用藥，后者控制痛經(jīng)復(fù)發(fā)的效果更佳。經(jīng)2～3個(gè)月的治療后若疼痛癥狀仍無明顯改善，則需改用GnRH-a治療。 COC還有助于降低CPP發(fā)生率。COC的避孕成功率達(dá)99%以上，使非意愿妊娠發(fā)生率和人工流產(chǎn)率降低，有助于減少流產(chǎn)后感染和宮腔粘連，防止PID和異位妊娠發(fā)生，從而降低此類疾病引起的CPP。,六、COC對子宮肌瘤的作用 要點(diǎn)：（1）COC不影響子宮肌瘤生長，子宮肌瘤患者可以規(guī)范使用COC。 （2）COC不能縮小子宮肌瘤的體積，但可以減少月經(jīng)量并控制月經(jīng)周期。,子宮肌瘤多見于30-50歲婦女，發(fā)生發(fā)展的確切機(jī)制仍未明確。生育年齡的高發(fā)病率和絕經(jīng)后發(fā)病率降低的臨床特點(diǎn)，提示該病可能與性激素有關(guān)。并無證據(jù)顯示，低劑量COC促進(jìn)肌瘤的生長，WHO指出，子宮肌瘤患者無使用COC的限制。 子宮肌瘤的治療包括保守治療和手術(shù)治療，保守治療的目的是緩解癥狀，目前治療子宮肌瘤的藥物包括孕激素、COC、非甾體類抗炎藥、GnRH-a。在治療子宮肌瘤的藥物中，COC的不良反應(yīng)最小。COC不能縮小子宮肌瘤的體積，但可以減少月經(jīng)量并且規(guī)律月經(jīng)周期。臨床上應(yīng)用COC能暫時(shí)治療子宮肌瘤相關(guān)的出血，從而在一定程度上改善臨床癥狀。,七、COC對PID（盆腔炎癥性疾?。┑淖饔? 要點(diǎn)：COC可以通過多種途徑減少PID的發(fā)生、發(fā)展。 （1）COC的孕激素成分使子宮頸黏液的黏度增加并增厚，不利于細(xì)菌生長，子宮頸黏液栓的形成可以抑制細(xì)菌的上行感染途徑，減少PID的發(fā)生。 （2）COC的規(guī)律使用可以減少月經(jīng)量及AUB的發(fā)生率，從而減少PID發(fā)生的機(jī)會。 （3）COC的使用可以減少非意愿妊娠的發(fā)生和隨后的終止妊娠手術(shù)，在一定程度上減少了宮腔操作，減少PID的發(fā)生機(jī)會。,PID的及早診斷和有效治療可以減少PID后遺癥（如輸卵管因素不孕、異位妊娠和CPP等）的發(fā)生。在PID的病原菌中，性傳播感染（sexually transmitted infection，STI）的病原體如淋病奈瑟菌、沙眼衣原體是其主要的致病原。 關(guān)于COC與子宮內(nèi)膜炎的關(guān)系，有研究認(rèn)為，與未使用COC的婦女相比，COC使用者在使用期間可以降低子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生率。COC使用是炎性疾病的保護(hù)性因素，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，之前使用COC但停用較長時(shí)間如2～4年后，COC的炎性疾病保護(hù)作用會逐漸減弱。,一些流行病學(xué)研究證明，與未使用避孕方法或使用屏障避孕方法的婦女相比，使用COC會使輸卵管炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低50％～80％；可能的保護(hù)機(jī)制包括COC的孕激素成分使子宮頸黏液的黏度增加并增厚，不利于細(xì)菌生長，子宮頸黏液栓的形成可以抑制細(xì)菌的上行感染途徑，另外，COC可以減少月經(jīng)量，從而減少經(jīng)血逆流到輸卵管的可能性。COC對PID的發(fā)生提供保護(hù)作用。COC的使用可以減少非意愿妊娠的發(fā)生和隨后的終止妊娠手術(shù)，在一定程度上減少了宮腔操作，減少PID的發(fā)生機(jī)會，同時(shí)減少輸卵管妊娠和不孕不育問題的發(fā)生。,八、COC對子宮內(nèi)膜息肉的作用要點(diǎn) （1）COC是子宮內(nèi)膜息肉的保護(hù)性因素。 （2）育齡期婦女，子宮內(nèi)膜息肉保守治療可以選擇COC使用3～6個(gè)月。 （3）育齡期婦女，宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)（TCRP）后聯(lián)合COC治療3～6個(gè)月，可以減少子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)。,子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)病率有不同的報(bào)道，為2.7%～8.0%，隨著宮腔鏡技術(shù)的普及，報(bào)道的發(fā)病率也在增加。其在35歲后高發(fā)，在絕經(jīng)后婦女中也有一定的發(fā)生率。其發(fā)病機(jī)制不明，長期持續(xù)高雌激素及炎癥等刺激使局部子宮內(nèi)膜過度增殖可形成息肉。有研究表明，使用COC與子宮內(nèi)膜息肉負(fù)相關(guān)，是子宮內(nèi)膜息肉的保護(hù)性因素。 子宮內(nèi)膜息肉保守治療可以選擇COC使用3～6個(gè)月。,子宮內(nèi)膜息肉手術(shù)后配合藥物治療可以減少復(fù)發(fā)。TCRP術(shù)后使用短效COC不但在減少術(shù)后出血、調(diào)整月經(jīng)周期等方面有一定療效，而且，可顯著控制息肉復(fù)發(fā)。手術(shù)后加用孕激素、COC和孕三烯酮均能明顯降低子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)率。COC和孕三烯酮的療效優(yōu)于孕激素，其中COC的接受性和依從性優(yōu)于孕三烯酮。建議TCRP術(shù)后聯(lián)合COC治療3～6個(gè)月以減少子宮內(nèi)膜息肉的復(fù)發(fā)。,總結(jié) COC是目前全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用的避孕方式之一，其具有高效、簡便、可逆等優(yōu)勢。合理規(guī)范的應(yīng)用COC可以使避孕效果達(dá)到99%以上。COC不斷發(fā)展，以降低使用過程中的不良反應(yīng)，增加藥物的額外獲益。禁止對有禁忌證的婦女使用COC，在應(yīng)用COC時(shí)需注意高危因素，并結(jié)合個(gè)體情況具體處理，以將COC可能發(fā)生的不良反應(yīng)降到最低，增加使用者的接受性和依從性。,在避孕的同時(shí)，臨床上也應(yīng)用COC治療AUB（異常子宮出血）、PMS（經(jīng)前期綜合征）、PMDD（經(jīng)前期情緒障礙）、痤瘡、多毛癥、痛經(jīng)、內(nèi)異癥、CPP（慢性盆腔痛）、PID（盆腔炎癥性疾?。?、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉等，而且已經(jīng)經(jīng)過多年發(fā)展，已使使用者獲得了多方面的受益。 在臨床治療時(shí)需結(jié)合患者的避孕需求，對作為一線治療的疾病應(yīng)盡早應(yīng)用，對作為手術(shù)輔助用藥時(shí)需考慮應(yīng)用的必要性。,謝謝！,