《醫(yī)學遺傳學》PPT課件

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1、11單 基 因 遺 傳 病 （ 二 ） Single gene disorders 人 體 內(nèi) 的 每 一 步 代 謝 反 應 ， 絕 大 多 數(shù) 都需 要 某 種 特 異 性 的 酶 催 化 才 能 完 成 。 基 因 突變 所 引 起 的 酶 的 結(jié) 構(gòu) 改 變 或 合 成 障 礙 ， 都 有可 能 引 起 某 種 代 謝 過 程 的 中 斷 或 紊 亂 。 如 果這 種 基 因 突 變 恰 好 發(fā) 生 在 生 殖 細 胞 或 受 精 卵中 ， 就 有 可 能 傳 遞 給 后 代 ， 從 而 使 后 代 產(chǎn) 生相 應 的 先 天 性 代 謝 缺 陷 （ inborn errors of m

2、etabolism） 或 遺 傳 性 酶 病 （ hereditary enzymopathy） 。 v先 天 性 代 謝 缺 陷 的 共 同 規(guī) 律 酶 缺 陷 與 酶 活 性 底 物 堆 積 和 產(chǎn) 物 缺 乏 底 物 分 子 的 大 小 與 性 質(zhì) 臨 床 表 型 與 酶 缺 陷 v 類 型 糖 代 謝 遺 傳 病 氨 基 酸 代 謝 遺 傳 病 核 酸 代 謝 遺 傳 病 脂 類 代 謝 遺 傳 病 維 生 素 代 謝 遺 傳 病 金 屬 代 謝 遺 傳 病 藥 物 代 謝 遺 傳 病 v主 要 疾 病 苯 丙 酮 尿 癥 （ phenylketonuria， PKU） 肝 豆 狀 核

3、 變 性 （ HLD） 糖 原 貯 積 癥 （ glycogen storage disease， GSD） 粘 多 糖 貯 積 癥 （ mucopolysaccharidosis， MPS） v遺 傳 學 一 種 嚴 重 的 常 染 色 體 隱 性 遺 傳 性 氨 基 酸代 謝 病 ， 首 次 發(fā) 現(xiàn) 于 1934年 ， 因 病 人 尿 中 排泄 大 量 的 苯 丙 酮 酸 而 得 名 。 國 外 發(fā) 病 率 約1/4500 1/100000， 我 國 發(fā) 病 率 約 為1/16500。 疾 病 基 因 已 定 位 于 12q24.1并 已被 克 隆 。 第三節(jié) 遺傳代謝病v發(fā) 病 機 制

4、PKU患 者 PAH基 因 突 變 使 患 者 肝 臟 內(nèi) 苯PAH缺 乏 ， 苯 丙 氨 酸 不 能 轉(zhuǎn) 變 為 酪 氨 酸 ， 后者 轉(zhuǎn) 化 為 苯 丙 酮 酸 和 苯 乳 酸 并 在 體 內(nèi) 累 積 ，并 導 致 血 液 和 尿 液 中 苯 丙 氨 酸 及 其 衍 生 物 排出 增 多 。 第三節(jié) 遺傳代謝病 v臨 床 表 現(xiàn) 臨 床 上 表 現(xiàn) 為 精 神 發(fā) 育 遲 緩 ， 皮 膚 、 毛發(fā) 和 虹 膜 色 素 減 退 ， 頭 發(fā) 呈 赤 褐 色 ， 癲 癇 ，濕 疹 ， 特 殊 的 鼠 樣 臭 味 尿 。 患 兒 在 出 生 后 若不 及 早 得 到 低 苯 丙 氨 酸 飲 食 治

5、 療 ， 便 出 現(xiàn) 不可 逆 的 大 腦 損 害 和 嚴 重 的 智 力 發(fā) 育 障 礙 。 v 診 斷 臨 床 表 現(xiàn) 新 生 兒 篩 查 尿 三 氯 化 鐵 試 驗 血 氨 基 酸 分 析 酶 學 分 析 DNA分 析 v治 療 目 前 臨 床 上 常 在 嬰 兒 出 生 后 立 即 進 行PKU的 篩 查 ， 一 經(jīng) 肯 定 ， 立 即 給 患 兒 停 乳 ，喂 給 低 苯 丙 氨 酸 水 解 蛋 白 ， 禁 葷 食 、 乳 類 、豆 類 和 豆 制 品 ， 可 以 達 到 臨 床 痊 愈 。 v主 要 疾 病 苯 丙 酮 尿 癥 （ phenylketonuria， PKU） 肝 豆

6、 狀 核 變 性 （ HLD） 糖 原 貯 積 癥 （ glycogen storage disease， GSD） 粘 多 糖 貯 積 癥 （ mucopolysaccharidosis， MPS） v遺 傳 學 一 種 常 染 色 體 隱 性 遺 傳 的 銅 代 謝 缺 陷 病 ，其 發(fā) 病 率 約 為 1 （ 50萬 l00萬 ） ， 以 不 同程 度 的 肝 細 胞 損 害 、 腦 退 行 性 病 變 和 角 膜 邊緣 有 銅 鹽 沉 著 環(huán) 為 其 臨 床 特 征 。 致 病 基 因 ATP7B已 定 位 在 13q14.3,多種 類 型 的 突 變 參 與 了 疾 病 的 發(fā) 生

7、。 v 發(fā) 病 機 制 v 發(fā) 病 機 制 v臨 床 表 現(xiàn) 肝 臟 損 害 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 損 害 腎 臟 損 害 角 膜 K-F環(huán) v實 驗 室 檢 查 血 清 銅 藍 蛋 白 24小 時 尿 銅 肝 細 胞 銅 基 因 分 析 v診 斷 臨 床 診 斷 ： 臨 床 表 現(xiàn) 、 實 驗 室 檢 查 癥 狀 前 診 斷 ： 實 驗 室 檢 查 雜 合 子 檢 測 ： 實 驗 室 檢 查 v治 療 減 少 銅 的 攝 取 與 吸 收 促 進 銅 的 排 出 對 癥 治 療 v主 要 疾 病 苯 丙 酮 尿 癥 （ phenylketonuria， PKU） 肝 豆 狀 核 變 性 （ HLD）

8、 糖 原 貯 積 癥 （ glycogen storage disease， GSD） 粘 多 糖 貯 積 癥 （ mucopolysaccharidosis， MPS） v遺 傳 學 糖 原 貯 積 癥 （ glycogen storage disease， GSD） 是 一 類 較 罕 見 的 遺 傳 代 謝 病 。由 于 酶 的 缺 陷 ， 使 糖 原 在 肝 臟 及 肌 肉 中 的 代謝 缺 陷 所 致 。 根 據(jù) 所 缺 的 酶 不 同 ， 可 將 糖 原貯 積 癥 分 為型 ， 多 數(shù) 為 常 染 色 體 隱 性遺 傳 ， 以型 為 最 常 見 。 糖原貯積癥的幾種類型病 名OMI

9、M缺陷的酶基因定位癥 狀GSD 0 240600 AR,12p12.2GSD a 232200葡萄糖-6-磷酸酶AR, 17q21低血糖血癥GSD b 232220微體葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)運AR, 11q23巨舌，肌張力減退GSD c 232240微體磷酸吡咯轉(zhuǎn)運AR, 11q23GSD 232300 -1，4-葡糖苷酶AR, 17q25.2GSD b 300257 -1，4-葡糖苷酶XR, Xq24GSD 232400淀粉-1，6-葡糖苷酶AR, 1p21與I型相似GSD 232500淀粉-(1,4;1,6)轉(zhuǎn)葡糖苷酶AR, 3p12肝脾腫大，肝硬化GSD 232600肌磷酸化酶AR, 11q

10、13肌無力，肌痙攣GSD 232700肝磷酸化酶AR, 14q21低血糖癥生長遲緩 GSD 232800肌磷酸果糖激酶AR, 12q13.3肌痙攣肌無力肌痛GSD 306000磷酸化酶激酶XR, Xp22.2輕型低血糖癥白內(nèi)障GSD c 604549 AR v主 要 疾 病 苯 丙 酮 尿 癥 （ phenylketonuria， PKU） 肝 豆 狀 核 變 性 （ HLD） 糖 原 貯 積 癥 （ glycogen storage disease， GSD） 粘 多 糖 貯 積 癥 （ mucopolysaccharidosis， MPS） 粘 多 糖 由 結(jié) 締 組 織 合 成 ， 是

11、二 糖 重 復 單位 串 聯(lián) 而 成 的 多 糖 鏈 ， 粘 多 糖 分 解 時 需 要 多種 酶 的 參 與 ， 這 些 酶 的 遺 傳 性 缺 陷 可 導 致 粘多 糖 降 解 受 阻 ， 蓄 積 于 溶 酶 體 中 形 成 粘 多 糖貯 積 癥 （ mucopolysaccharidosis， MPS） ?；?兒 會 出 現(xiàn) 肝 脾 腫 大 、 骨 骼 異 常 、 智 力 障 礙等 癥 狀 ， 蓄 積 的 粘 多 糖 可 隨 患 兒 的 尿 液 排 除 。 粘多糖貯積癥的幾種類型綜合癥名缺 陷 的 酶基因遺傳主要癥狀MPS-艾杜糖醛酸酶4p16.3 ARMPS磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶Xq28 XR智力低下，肝脾腫大，骨骼異常MSPA硫酸乙酰肝素硫酸酯酶17q25.3 AR神經(jīng)紊亂肝脾腫大MSPB N-乙酰-氨基葡糖苷酸17q21 ARMSPC N-乙酰-氨基葡糖苷酸14 ARMSPD N-乙酰-氨基葡糖苷酸12q14 ARMPSA硫酸軟骨素硫酸酯酶16q24.3 AR發(fā)育遲緩, 骨骼異常MPSB硫酸軟骨素硫酸酯酶ARMPS-半乳糖苷酶3p21.33 AR與Hurler相似 MPS軟骨素-4-硫酸酯酶5q11 AR與Huarler相似但癥狀MPS-葡糖苷酸酶7q21-11 AR與Sanfilippl類似