《人工合成抗菌藥》.ppt

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1、1 第 三 十 四 章 人 工 合 成 抗 菌 藥 一 .喹 諾 酮 類 藥 物 二 .磺 胺 類 藥 三 .其 它 合 成 抗 菌 藥 2 教 學 目 標 掌 握 第 三 代 喹 諾 酮 類 藥 物 作 用 特 點 ； 掌 握 磺 胺 類 的 抗 菌 譜 、 抗 菌 機 理 、用 途 和 不 良 反 應 ； 掌 握 TMP的 作 用 、 用 途 ； 熟 悉 硝 基 呋 喃 類 的 作 用 、 用 途 。 3 第 一 節(jié) 喹 諾 酮 類 藥 物 喹 諾 酮 類 是 人 工 合 成 的 4-喹諾 酮 母 核 基 本 結 構 ,對 細 菌 DNA螺 旋 酶 具 有 選 擇 性 抑 制 作 用 的抗

2、 菌 藥 物 . 4 一 .喹 諾 酮 類 藥 物 概 述(一 )簡 史 ：第 一 代 萘 啶 酸 窄 譜 ,口 服 吸 差第 二 代 吡 哌 酸 強 于 前 者 ,口 服 少 量 吸 收第 三 代 氟 喹 諾 酮 類 5 第三代 氟喹諾酮類環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星 (ofloxacin)依諾沙星 (enoxacin)洛美沙星 (lomefloxacin)培氟沙星 (pefloxacin)氟羅沙星 (fleroxacin)諾氟沙星 (norfloxacin)托氟沙星 (tosufloxacin)蘆氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星 (sparfloxacin)格帕

3、沙星 (grepafloxacin) 曲伐沙星 (trovafloxacin)那氟沙星 (nadifloxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin) 6 (二 )抗 菌 作 用 機 制 ： 抑 制 DNA螺 旋 酶 ,阻 礙 DNA合 成而 導 致 細 菌 死 亡 . 因 氟 喹 諾 酮 可 與 DNA雙 鏈 中 非配 對 堿 基 結 合 ,抑 制 DNA螺 旋 酶 A亞單 位 ,使 DNA超 螺 旋 結 構 不 能 封口 ,DNA單 鏈 暴 露 ， 導 致 DNA復 制 受阻 ,細 菌 死 亡 . 7 8 (三 )細 菌 耐 藥 機 制 ： (1) 細 菌 DNA螺 旋 酶 改 變

4、 (高 濃 度耐 藥 )。(2) 細 菌 細 胞 膜 孔 蛋 白 通 道 改 變和 缺 點 (低 濃 度 耐 藥 )。 9 (四 )氟 喹 酮 共 同 特 性 ：(1)抗 菌 譜 廣 ： G-(綠 膿 ),G+(金 菌 ),結 核 ,支 原 體 ,衣 原 體 ,厭 氧 菌(2)無 交 叉 耐 藥 性 。(3)口 服 吸 收 良 好 ,體 內(nèi) 分 布 廣 組織 濃 度 高 ,半 衰 期 長 ,血 漿 蛋 白 結合 率 低 ,尿 中 濃 度 高 。 10 (4)主 要 用 于 敏 感 菌 所 致 呼 吸 道 、尿 路 、 前 列 腺 、 淋 病 及 骨 、 關 節(jié) 、皮 膚 、 軟 組 織 感 染

5、 。(5)不 良 反 應 少 :惡 心 、 嘔 吐 、 食欲 減 退 、 皮 疹 、 頭 痛 、 眩 暈 。 11 二 .各 種 喹 諾 酮 類 藥 特 點 ： 藥 名 抗 菌 譜 臨 床 應 用吡 哌 酸 G-:萘 啶 酸 尿 路 和 腸 道 感 染 (尿 中 濃 度 高 )諾 氟 沙 星 G+:吡 哌 酸 尿 路 腸 道 感 染 G-:(綠 膿 ) (PO吸 收 35%-45%) 12 氧 氟 沙 星 G+(耐 藥 菌 ) 尿 路 和 膽 道 G-(綠 膿 ) 感 染 (PO快 而 肺 炎 支 原 體 完 全 ) 厭 氧 菌 對 以 上 各 菌 作 用 強 于 諾 氟 沙 星 和 依 諾

6、沙 星依 諾 沙 星 相 似 于 諾 氟 沙 星 (消 化 道 反 應 多 )培 氟 沙 星 相 似 于 諾 氟 沙 星 可 入 腦 脊 液 13 環(huán) 丙 沙 星 廣 譜 ， 活 性 最 強 , 對 耐 藥 綠 膿 桿 菌 、 淋 球 菌 、 流 感 桿 菌 、 耐 氨 基 甙 類 、 頭 孢 菌 素 的 G+、 G-菌 有 效格 美 沙 星 廣 譜 相 似 諾 氟 沙 星 、 PO吸 收 好 氧 氟 沙 星 14 第 二 節(jié) 磺 胺 類 藥 磺 胺 藥 物 是 1935年 從 偶 氮 染 料中 發(fā) 現(xiàn) 的 一 類 合 成 抗 菌 藥 ,其 基 本結 構 為 對 -氨 苯 磺 酰 胺 ， 與

7、PABA相似 。 15 分 類 1.腸 道 易 吸 收 類 :(1)短 效 類 : SIZ（ 磺 胺 異 惡 唑 ）(2)中 效 類 : SD（ 磺 胺 嘧 啶 ） ， SMZ （ 磺 胺 甲 惡 唑 ）(3)長 效 類 :SMD(磺 胺 甲 氧 嘧 啶 )2.腸 道 難 吸 收 類 :柳 氮 磺 吡 啶 3.外 用 磺 胺 類 :SD-Ag（ 磺 胺 嘧 啶銀 ） ,SML（ 磺 胺 米 隆 ） ， SA (磺胺 醋 酰 ) 16 抗 菌 譜 為 廣 譜 抑 菌 藥 敏 感 菌 有 :(1)G+、 G-球 菌 ,大 部 分 G-桿 菌(2)其 它 :少 數(shù) 真 菌 、 衣 原 體 、 原蟲

8、（ 瘧 原 蟲 、 弓 形 體 ） 亦 有 效 . 17 抗 菌 作 用 機 制 抑 制 葉 酸 代 謝 而 抑 菌 ： 由 于 磺 胺 類 的 化 學 結 構 與PABA(對 氨 基 苯 甲 酸 )相 似 ， 能 與PABA競 爭 FH2(二 氫 葉 酸 )合 成 酶 ，使 FH2不 能 合 成 FH4， 從 而 影 響 核 酸和 蛋 白 質(zhì) 的 合 成 ， 抑 制 細 菌 的 生長 繁 殖 。 18 谷 氨 酸 食 物 + 二 氫 葉 酸 合 成 酶 二 氫 葉 酸 還 原 酶 二 氫 蝶 啶 二 氫 葉 酸 四 氫 葉 酸 +對 氨 苯 甲 酸 一 碳 單 位（ PABA) 核 酸 合

9、成 19 抗 菌 特 點 1.為 慢 效 抑 制 劑 。2.必 須 足 量 足 程 ,且 首 次 加 倍 。3.易 受 膿 液 壞 死 組 織 或 普 魯 卡 因代 產(chǎn) 物 PABA的 影 響 ,使 磺 胺 藥 效 下降 ,故 在 局 部 感 染 應 清 創(chuàng) 排 膿 ,且不 應 與 普 魯 卡 因 合 用 .4.哺 乳 動 物 可 利 用 外 源 性 葉 酸 ,故對 人 毒 性 小 . 20 耐 藥 性 較 易 產(chǎn) 生 ,磺 胺 藥 之 間 有 交叉 抗 藥 性 ,產(chǎn) 生 機 制 是 與 細 菌 改變 代 謝 途 徑 有 關 . 21 體 內(nèi) 過 程 吸 收 后 ,全 身 均 分 布 ， 在

10、血 中以 三 種 形 式 存 在 ：(1)游 離 型 (有 抗 菌 作 用 )(2)結 合 型 (喪 失 作 用 ） .(3)代 謝 :磺 胺 在 肝 內(nèi) 代 謝 ,主 要 是磺 胺 乙 酰 化 ,乙 酰 化 的 磺 胺 失 效 ,且 乙 酰 化 物 溶 解 度 降 低 ,在 腎 小 管中 尤 其 尿 液 呈 酸 性 時 易 析 結 晶 . 22 不 良 反 應 及 其 防 治 一 .腎 臟 損 害 磺 胺 及 乙 酰 化 物 溶 解 度 小 ,在尿 液 呈 酸 性 時 ,在 腎 小 管 內(nèi) 易 析 出結 晶 ,引 起 腰 痛 、 血 尿 、 尿 少 、 尿閉 等 癥 狀 ： SD、 SMZS

11、IZ預 防 措 施 :1.堿 化 尿 液 (NaHCO3),多 飲 水 。2.避 免 長 期 應 用 ,定 期 查 尿 。 23 3.老 年 腎 功 能 不 良 ,脫 水 、 少 尿及 休 克 病 人 慎 用 。二 .過 敏 反 應 : 多 為 皮 疹 、 藥 熱 、 哮 喘 、 剝 脫性 皮 炎 ,輕 者 停 藥 或 用 抗 組 胺 藥 ,重 者 宜 用 糖 皮 質(zhì) 激 素 。 . 24 三 .造 血 系 統(tǒng) 影 響1. G-6-PD缺 乏 可 致 溶 血 性 貧 血2. 大 量 使 用 可 致 粒 細 胞 減 少 ,血小 板 減 少 ,新 生 兒 黃 疸 。3.故 G-6-PD缺 乏 者

12、、 孕 婦 、 早 產(chǎn)兒 、 新 生 兒 不 宜 用 。四 .其 它 : 惡 心 、 嘔 吐 、 眩 暈 、 頭 痛 25 臨 床 應 用 1.流 腦 首 選 SD(抗 菌 效 力 強 ,血 清 蛋 結合 率 低 ,腦 脊 液 濃 度 高 ),重 者 加 青霉 素 或 氯 霉 素 靜 滴 .2.泌 尿 道 感 染 :SIZ,SMZ(作 用 強 , 尿 中 濃 度 中 )3.呼 吸 道 感 染 :SD,SMZ（ 抗 菌 作 用強 , 游 離 型 多 ） 26 4.鼠 疫 :SD+鏈 霉 素5.局 部 軟 組 織 或 創(chuàng) 面 感 染 (如 燒傷 )： SD-Ag對 綠 膿 桿 菌 作 用 強 ,具

13、有 收 斂 作 用 ,刺 激 小 。6.眼 部 疾 患 (沙 眼 、 結 膜 炎 )： SA中 性 ,刺 激 性 小 ,穿 透 力 強 27 第 三 節(jié) 其 它 合 成 抗 菌 藥 一 .甲 氧 芐 氨 嘧 啶 (TMP)又 稱 磺 胺 增 效 劑作 用 及 應 用 抗 菌 譜 與 磺 胺 類 相 似 而 較 強 ,單 用 易 產(chǎn) 生 抗 藥 性 ,故 常 與 磺 胺 藥合 用 。 28 抗 菌 作 用 機 制 1) 抑 制 二 氫 葉 酸 還 原 酶 ,使 二 氫葉 酸 不 能 還 原 為 四 氫 葉 酸 ,阻 止 細菌 核 酸 的 合 成 而 抑 菌 。2)與 磺 胺 合 用 ,可 使 菌

14、 體 葉 酸 遭 雙重 阻 斷 ,作 用 增 強 數(shù) 倍 至 數(shù) 十 倍 ,且 減 少 用 藥 劑 量 并 降 低 抗 藥 性 ,使抑 菌 變 為 殺 菌 （ 常 與 SMZ用 )。 3) 可 與 抗 生 素 如 慶 大 霉 素 、 四 環(huán)素 合 用 ,也 有 增 強 作 用 。 29 臨 床 應 用 常 與 SMZ合 用 ,治 療 呼 吸 道 、 泌尿 道 、 腸 道 感 染 ， 以 及 腦 膜 炎 、敗 血 癥 、 傷 寒 、 副 傷 寒 。不 良 反 應 一 般 副 作 用 小 ,長 期 應 用 因 抑制 葉 酸 代 謝 ， 可 引 起 粒 細 胞 性 減少 、 血 小 板 減 少 和 巨 幼 紅 細 胞 性貧 血 ， 可 用 甲 酰 四 氫 葉 酸 防 治 . 30 二 .硝 基 呋 喃 類呋 喃 妥 因 (呋 喃 坦 啶 ) 口 服 吸 收 好 ,排 泄 快 ,尿 中 濃 度 高 ,但 血 中 濃 度 低 ,故 不 適 用 于 全 身 感染 ,僅 適 用 于 泌 尿 道 感 染 。 不 良 反應 有 胃 腸 道 反 應 ,少 數(shù) 出 現(xiàn) 外 周 神經(jīng) 炎 和 溶 血 性 貧 血 。呋 喃 唑 酮 (痢 特 靈 ) 口 服 吸 收 少 ,腸 內(nèi) 濃 度 高 ,主 要 用于 腸 炎 及 菌 痢 。