藥理學(xué)人工合成抗菌藥

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1、 N O 1 2 34567 8 喹 諾 酮 類 藥 物 作 用 于 DNA回 旋 酶 A亞 基 ， 通 過抑 制 其 切 口 和 封 口 功 能 ， 而 阻 礙 DNA的 合 成 ，最 終 導(dǎo) 致 細(xì) 菌 死 亡 。 2、 作 用 于 DNA拓 撲 異 構(gòu) 酶 近 年 發(fā) 現(xiàn) ， 喹 諾 酮 類 藥 物 的 作 用 靶 位 除 細(xì)菌 DNA回 旋 酶 外 ， 也 包 括 DNA拓 撲 異 構(gòu) 酶 。 拓 撲 異 構(gòu) 酶 為 2個 C亞 基 和 2個 E亞 基 組 成的 四 聚 體 ， 在 DNA復(fù) 制 后 期 姐 妹 染 色 體 的 分 離過 程 中 起 重 要 作 用 。 其 中 C亞 基

2、 負(fù) 責(zé) DNA斷 裂和 重 接 ； E亞 基 催 化 ATP水 解 和 DNA前 鏈 的 后 移 。 對 于 革 蘭 陽 性 菌 ， 喹 諾 酮 類 主 要 作 用 于 拓 撲 異 構(gòu)酶 。 對 于 大 多 數(shù) 革 蘭 陰 性 菌 ， DNA回 旋 酶 是 喹諾 酮 類 藥 物 的 作 用 靶 點(diǎn) 。真 核 細(xì) 胞 不 含 DNA回 旋 酶 ， 但 含 有 拓 撲 異 構(gòu) 酶 ，喹 諾 酮 類 藥 物 在 高 濃 度 時 對 其 有 抑 制 作 用 。 如 果 細(xì) 菌 長 時 間 暴 露 在 藥 物 次 抑 菌 濃 度 下 ， 則 耐喹 諾 酮 類 藥 物 菌 株 增 多 ， 且 耐 藥 性

3、 穩(wěn) 定 ， 不 易 恢復(fù) 敏 感 性 ， 并 同 時 出 現(xiàn) 對 泰 能 (亞 胺 培 南 西 司 他丁 ） 的 交 叉 耐 藥 ， 但 對 頭 孢 他 定 、 頭 孢 哌 酮 、 阿米 卡 星 、 哌 拉 西 林 則 不 出 現(xiàn) 交 叉 耐 藥 。 喹 諾 酮 類 口 服 吸 收 良 好 ， 生 物 利 用 度 高 ， 體 內(nèi)組 織 濃 度 高 于 血 藥 濃 度 。 對 單 純 性 膀 胱 炎 療 效 近 100 ， 慢 性 復(fù) 雜 性 尿 路 感 染 有效 率 達(dá) 70 90 ， 對 前 列 腺 炎 有 效 率 在 50 70 。環(huán) 丙 沙 星 、 氧 氟 沙 星 為 首 選 。 【

4、喹 諾 酮 類 藥 物 應(yīng) 用 注 意 事 項 】1、 對 喹 諾 酮 類 過 敏 ， 嚴(yán) 重 肝 、 腎 功 能 不 全 ， CNS 原 有 病 變 （ 驚 厥 、 癲 癇 史 ） 者 禁 用 。2、 孕 婦 及 骨 骼 未 發(fā) 育 完 成 的 小 兒 不 宜 應(yīng) 用 ； 乳 婦 應(yīng) 用 該 類 藥 物 時 ， 應(yīng) 停 止 哺 乳 。3、 和 以 往 品 種 比 較 ， 喹 諾 酮 類 具 有 以 下 優(yōu) 點(diǎn)1、 抗 菌 譜 廣 ， 對 G 、 G 菌 均 有 作 用 。2、 抗 菌 活 性 強(qiáng) ， 屬 殺 菌 劑 ， 可 與 第 三 代 頭 孢 菌 素 媲 美 。3、 細(xì) 胞 內(nèi) 趨 化

5、作 用 強(qiáng) ， 對 臨 床 重 要 性 日 益 增 加 的 胞 內(nèi) 菌 如 軍 團(tuán) 菌 、 支 原 體 、 衣 原 體 、 分 枝 桿 菌 、 沙 門 菌 屬 （ 特 別 是 傷 寒 桿 菌 ） 的 作 用 好 。 4、 口 服 吸 收 好 ， 生 物 利 用 度 高 ， 半 衰 期 長 ， 蛋 白 結(jié) 合 率 低 ， 服 藥 次 數(shù) 減 少 ， 使 用 方 便 。5、 不 良 反 應(yīng) 少 ， 耐 受 性 好 。由 于 以 上 特 點(diǎn) ， 喹 諾 酮 類 藥 物 成 為 抗 感 染 藥 物中 發(fā) 展 最 為 迅 速 的 一 類 藥 物 ， 其 增 長 速 度 已 經(jīng)大 大 超 過 青 霉 素

6、類 和 頭 孢 菌 素 類 ， 在 抗 感 染 藥物 中 已 經(jīng) 占 有 相 當(dāng) 重 要 的 地 位 。 喹 諾 酮 類 藥 物 具 有 廣 闊 的 臨 床 應(yīng) 用 前 景 。 但 在長 期 用 藥 過 程 中 ， 同 樣 存 在 一 些 問 題 ： 細(xì) 菌 耐 藥 問 題 ， 尤 其 是 金 葡 菌 和 綠 膿 桿 菌 的 耐 藥 性 在 較 短 時 間 內(nèi) 較 快 上 升 。 對 G 菌 的 作 用 一 般 不 及 G 菌 。 存 在 中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 毒 性 ?！?喹 諾 酮 類 藥 物 的 主 要 不 足 】 由 于 可 造 成 關(guān) 節(jié) 軟 骨 組 織 損 害 ， 不 主 張 在

7、 兒 科 感 染 中 廣 泛 使 用 ， 目 前 兒 科 用 藥 嚴(yán) 格 控 制 在 以 下 適 應(yīng) 證 ： 囊 性 纖 維 性 病 變 兒 童 的 肺 、 支 氣 管 感 染 ; 中 性 粒 細(xì) 胞 減 少 癥 患 兒 的 預(yù) 防 感 染 ; 預(yù) 防 鼻 咽 部 腦 膜 炎 球 菌 帶 菌 者 ; 耐 藥 菌 的 尿 路 感 染 ; 對 常 用 抗 菌 藥 物 耐 藥 菌 所 致 感 染 。 【 概 述 】磺 胺 類 用 于 臨 床 已 經(jīng) 60余 年 ， 由 于 抗 菌 譜 廣 、療 效 確 切 、 性 質(zhì) 穩(wěn) 定 、 價 格 低 廉 、 使 用 方 便 ，尤 其 是 TMP用 于 臨 床

8、 后 ， 明 顯 增 強(qiáng) 磺 胺 類 藥物 療 效 ， 其 應(yīng) 用 重 新 受 到 重 視 。 磺 胺 類 藥 物 為 廣 譜 抑 菌 劑 。 對 G 和 G 菌 均有 良 好 抗 菌 活 性 ， 較 敏 感 的 菌 株 有 化 膿 性 鏈球 菌 、 肺 炎 球 菌 、 腦 膜 炎 球 菌 、 淋 球 菌 、 嗜血 流 感 桿 菌 、 鼠 疫 桿 菌 、 大 腸 桿 菌 、 奇 異 變形 桿 菌 、 奴 卡 菌 屬 、 沙 眼 衣 原 體 、 性 病 性 淋巴 肉 芽 腫 衣 原 體 、 放 線 菌 、 肺 囊 蟲 、 瘧 原 蟲等 。 由 于 葉 酸 不 能 透 過 細(xì) 菌 細(xì) 胞 膜 ，

9、許 多 細(xì) 菌 不 能利 用 現(xiàn) 成 的 葉 酸 ， 必 須 依 賴 自 身 二 氫 葉 酸 合 成酶 催 化 蝶 啶 和 對 氨 基 苯 甲 酸 （ PABA ） 合 成 二氫 蝶 啶 ， 再 與 谷 氨 酸 鹽 生 成 二 氫 葉 酸 ， 并 在 二氫 葉 酸 還 原 酶 作 用 下 轉(zhuǎn) 變 成 四 氫 葉 酸 。 磺 胺 類 藥 物 與 PABA的 結(jié) 構(gòu) 相 似 ， 可 與 PABA競 爭二 氫 葉 酸 合 成 酶 ， 因 而 阻 止 了 細(xì) 菌 二 氫 葉 酸 的 合成 ， 繼 之 四 氫 葉 酸 合 成 減 少 ， 從 而 抑 制 細(xì) 菌 的 生長 繁 殖 。 宿 主 細(xì) 胞 利

10、用 從 食 物 中 得 到 的 葉 酸 還 原 為 四 氫葉 酸 ， 不 需 要 二 氫 葉 酸 合 成 酶 ， 因 此 磺 胺 類 藥物 不 影 響 人 體 細(xì) 胞 的 葉 酸 代 謝 。 細(xì) 菌 對 磺 胺 類 的 耐 藥 性 可 通 過 質(zhì) 粒 轉(zhuǎn) 移 或 隨機(jī) 突 變 產(chǎn) 生 。 耐 藥 性 通 常 是 不 可 逆 的 ， 其 原 因可 能 在 于 ： 細(xì) 菌 二 氫 葉 酸 合 成 酶 經(jīng) 突 變 或 質(zhì) 粒 轉(zhuǎn) 移 導(dǎo)致 對 磺 胺 類 親 和 力 降 低 ， 使 之 不 能 有 效 地 與PABA競 爭 。 某 些 耐 藥 菌 株 降 低 對 磺 胺 類 的 通 透 性 。 細(xì)

11、菌 通 過 選 擇 或 突 變 而 產(chǎn) 生 更 多 的 PABA，削 弱 磺 胺 類 對 二 氫 葉 酸 合 成 酶 的 抑 制 作 用 。 1 吸 收 ：大 多 數(shù) 全 身 應(yīng) 用 的 磺 胺 類 藥 物 口 服 易 吸 收 ， 吸 收 率通 常 在 90%以 上 ， 各 藥 僅 表 現(xiàn) 為 吸 收 速 度 不 同 。2 分 布 ：磺 胺 類 血 漿 蛋 白 結(jié) 合 率 不 同 ， 除 磺 胺 嘧 啶 為 20%25%外 ， 其 余 大 多 在 80%90%。 可 廣 泛 滲 入 全 身 組 織 及 胸 膜液 、 腹 膜 液 、 滑 膜 液 、 房 水 、 唾 液 、 汗 液 、 尿 液 、

12、 膽汁 等 各 種 細(xì) 胞 外 液 ， 但 不 能 進(jìn) 入 細(xì) 胞 內(nèi) 液 。 能 透 過 血腦 屏 障 進(jìn) 入 腦 脊 液 。 也 能 進(jìn) 入 乳 汁 和 通 過 胎 盤 屏 障 。 3 代 謝 ：主 要 在 肝 臟 經(jīng) 乙 酰 化 代 謝 ， 代 謝 產(chǎn) 物 無 抗 菌活 性 。 柳 氮 磺 吡 啶 可 被 腸 道 菌 叢 分 解 成 磺 胺吡 啶 和 5-氨 基 水 楊 酸 鹽 ， 前 者 有 抗 菌 活 性 ，而 后 者 有 抗 炎 作 用 ， 被 用 于 治 療 炎 癥 性 腸 道疾 病 。4 排 泄 ：原 形 藥 及 乙 酰 化 代 謝 產(chǎn) 物 主 要 經(jīng) 腎 小 球 濾 過而 排

13、 泄 ， 部 分 藥 物 可 自 腎 小 管 重 吸 收 。 1 腎 臟 損 害 磺 胺 及 其 乙 酰 化 產(chǎn) 物 溶 解 度 在 尿 液 中 低 ， 可形 成 結(jié) 晶 沉 淀 ， 出 現(xiàn) 結(jié) 晶 尿 、 管 形 尿 、 血 尿等 。結(jié) 晶 沉 淀 的 產(chǎn) 生 與 尿 中 藥 物 的 濃 度 和 溶 解 度有 關(guān) ， 而 溶 解 度 與 尿 液 pH值 有 關(guān) 。增 加 飲 水 量 ， 堿 化 尿 液 可 以 減 少 腎 臟 損 害 。 2 過 敏 反 應(yīng)3 血 液 系 統(tǒng) 反 應(yīng)較 多 見 ， 表 現(xiàn) 多 樣 ， 可 為 皮 疹 、 藥 熱 、 血 管 神經(jīng) 性 水 腫 、 剝 脫 性 皮

14、 炎 、 光 敏 性 皮 炎 以 及 溶 血性 貧 血 ?？?抑 制 骨 髓 ， 出 現(xiàn) 粒 細(xì) 胞 減 少 和 血 小 板 減 少 。6-磷 酸 葡 萄 糖 脫 氫 酶 缺 乏 患 者 易 出 現(xiàn) 溶 血 性貧 血 。 5 核 黃 疸6 其 他消 化 道 反 應(yīng) ， 亦 可 導(dǎo) 致 肝 損 害 ， 出 現(xiàn) 黃 疸 、 肝功 能 減 退 ， 嚴(yán) 重 者 發(fā) 生 肝 壞 死 。新 生 兒 肝 酶 系 發(fā) 育 尚 未 完 全 ， 磺 胺 類 藥 與 膽 紅素 競 爭 血 漿 蛋 白 結(jié) 合 位 點(diǎn) ， 使 游 離 膽 紅 素 增 高 ，易 發(fā) 生 高 膽 紅 素 血 癥 和 核 黃 疸 。4、 神

15、 經(jīng) 系 統(tǒng) 反 應(yīng) ： 頭 暈 、 頭 痛 、 萎 靡 、 失 眠 等 【 磺 胺 藥 的 分 類 】1、 全 身 應(yīng) 用 磺 胺（ 1） 短 效 類 磺 胺 異 惡 唑 、 磺 胺 二 甲 嘧 啶 t 1/2為 2 4 h（ 2） 中 效 類 磺 胺 甲 惡 唑 （ SMZ） 、 磺 胺 嘧 啶 （ SD） t 1/2為 6 12 h（ 3） 長 效 類 磺 胺 多 辛 ， t 1/ 2為 150 200 h 2、 局 部 應(yīng) 用 磺 胺 類（ 1） 柳 氮 磺 吡 啶口 服 不 易 吸 收 ， 用 于 腸 道 手 術(shù) 前 預(yù) 防 感 染 。（ 2） 磺 胺 米 隆 、 磺 胺 嘧 啶 銀

16、 用 于 大 面 積 燒 傷 。（ 3） 磺 胺 醋 酰 用 于 眼 科 。 一 、 甲 氧 芐 啶 （ Trimethoprim ， TMP）強(qiáng) 大 的 細(xì) 菌 二 氫 葉 酸 還 原 酶 抑 制 劑 ， 抗 菌 譜 與磺 胺 類 相 似 ， 通 常 與 中 效 磺 胺 類 制 劑 磺 胺 甲 惡 唑（ SMZ） 或 磺 胺 嘧 啶 （ SD） 合 用 。 【 抗 菌 作 用 】 大 多 數(shù) 革 蘭 陽 性 和 革 蘭 陰 性 菌 對 其 敏 感 ， 但單 用 易 產(chǎn) 生 耐 藥 性 。復(fù) 方 新 諾 明 TMP SMZ雙 嘧 啶 片 TMP SD 【 作 用 機(jī) 制 】 抑 制 二 氫 葉

17、 酸 還 原 酶二 氫 葉 酸 還 原 酶 可 催 化 二 氫 葉 酸 還 原 成 四 氫 葉 酸 ， 甲 氧芐 啶 抑 制 二 氫 葉 酸 還 原 酶 ， 導(dǎo) 致 四 氫 葉 酸 生 成 減 少 ， 因而 阻 止 細(xì) 菌 核 酸 合 成 。 與 哺 乳 動 物 二 氫 葉 酸 還 原 酶 相 比 ，細(xì) 菌 二 氫 葉 酸 還 原 酶 對 甲 氧 芐 啶 的 親 和 力 要 高 得 多 ， 故藥 物 的 選 擇 性 強(qiáng) 。 甲 氧 芐 啶 與 磺 胺 類 合 用 機(jī) 制 ： 二 者 抗 菌 譜 相 似 ， 主 要 適 應(yīng) 癥 相 同 。 可 以 雙 重 阻 斷 FH4的 合 成 ， 提 高 磺

18、 胺 類 藥 物 作 用 十 到 數(shù) 十 倍 ， 甚 至 出 現(xiàn) 殺 菌 作 用 。 可 以 減 少 耐 藥 菌 的 產(chǎn) 生 ， 對 已 耐 藥 的 也 有 抑 制 作 用 。 TMP毒 性 較 小 ， 兩 者 合 用 可 以 減 少 各 自 用 藥 量 ， 減 少 不 良 反 應(yīng) 的 發(fā) 生 。 最 常 與 中 效 磺 胺 類 合 用 ， 兩 者 藥 代 動 力 學(xué) 相 似 ， t 為 10小 時 左 右 ， 在 主 要 器 官 均 可 達(dá) 到 有 效 治 療 濃 度 。 【 甲 氧 芐 啶 與 磺 胺 類 合 用 適 應(yīng) 證 】1、 細(xì) 菌 感 染 呼 吸 道 感 染 ：對 多 種 細(xì) 菌

19、 感 染 有 效 ， 如 流 行 性 腦 脊 髓 膜 炎 ， 由 溶 血性 鏈 球 菌 、 肺 炎 鏈 球 菌 、 流 感 桿 菌 引 起 的 咽 喉 炎 、 扁桃 體 炎 和 支 氣 管 炎 等 。 泌 尿 道 感 染 ：治 療 由 大 腸 桿 菌 、 變 形 桿 菌 等 所 引 起 的 急 性 尿 路 感 染 、前 列 腺 炎 等 可 獲 得 良 好 的 療 效 。 2、 肺 孢 子 蟲 病用 于 治 療 易 發(fā) 生 在 免 疫 功 能 低 下 者 的 肺 孢 子 蟲 病3、 預(yù) 防 和 治 療 惡 性 瘧 疾 常 與 長 效 磺 胺 類 合 用 二 、 呋 喃 妥 因主 要 用 于 敏 感 菌 引 起 的 泌 尿 道 感 染 。三 、 呋 喃 唑 酮又 名 痢 特 靈 ， 主 要 用 于 細(xì) 菌 性 痢 疾 。四 、 甲 硝 唑主 要 用 于 厭 氧 菌 感 染 ， 對 滴 蟲 、 阿 米 巴 原蟲 、 賈 第 鞭 毛 蟲 感 染 也 有 效 。