《藥物不良反應(yīng)》課件

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1、 藥物不良反應(yīng)和臨床試驗 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床流行病教研室 第 一 節(jié) 概 述 在 與 疾 病 長 期 斗 爭 的 過 程 中 ， 藥 物 的 兩 重 性 早已 為 人 類 所 認(rèn) 知 ， 藥 物 有 治 療 疾 病 ， 減 輕 病 人 的 痛 苦 ， 保 障 人 們 健 康的 一 面 ， 也 有 引 起 機 體 組 織 器 官 功 能 性 或 器 質(zhì) 性 損 害 ， 出 現(xiàn)不 良 反 應(yīng) 的 一 面 。 國 外 實 例 1935， 二 硝 基 酚 白 內(nèi) 障 1950， 孕 期 服 用 過 孕 激 素 外 生 殖 器 男 性 化 50年 代 初 ， 氯 霉 素 再 生 障 礙 性 貧

2、 血 1961 ， 反 應(yīng) 停 “ 海 豹 肢 ” 新 生 兒 1970 ， 乙 烯 雌 酚 宮 頸 、 陰 道 透 明 細 胞 腺 癌 70 年 代 中 期 ， 心 得 寧 引 起 眼 皮 膚 粘 膜 綜 合 癥 國 內(nèi) 實 例 我 國 由 于 藥 品 監(jiān) 測 起 步 較 晚 ， 藥 物 不 良 反 應(yīng) 事件 統(tǒng) 計 并 不 完 全 1990年 統(tǒng) 計 資 料 ， 聾 啞 兒 180余 萬 人 ， 藥 物 所 致 占 60 ， 約 100余 萬 人 ， 并 以 2 4萬 人 年 的 速 度 遞 增 ； 引 起 這 種 不 可 逆 耳 聾 的 藥 物 中 當(dāng) 屬 慶 大 霉 素 、 鏈 霉素

3、等 藥 物 最 為 突 出 。 概 念 藥 物 不 良 反 應(yīng) （ Adverse Drug Reactions，ADR） ： 在 常 規(guī) 用 藥 量 的 前 提 下 ， 因 藥 物 或 藥 物 相 互 作 用 所發(fā) 生 的 與 防 治 目 的 無 關(guān) 的 有 害 反 應(yīng) 。 世 界 衛(wèi) 生 組 織 （ WHO） 定 義 ： 在 預(yù) 防 、 診 斷 、 治 療 疾 病 或 調(diào) 節(jié) 生 理 機 能 過 程 中 ，給 予 正 常 的 藥 物 劑 量 時 出 現(xiàn) 的 任 何 有 害 的 和 與 治 療目 的 無 關(guān) 的 反 應(yīng) 。 藥 物 不 良 反 應(yīng) 的 具 體 范 圍 包 括 ： 藥 品 主

4、管 部 門 在 藥 物 的 審 批 標(biāo) 簽 上 未 標(biāo) 明 的 反 應(yīng) 。 所 有 危 及 生 命 、 致 殘 直 至 喪 失 勞 動 能 力 或 死 亡 的 不 良 反 應(yīng) ； 新 藥 投 產(chǎn) 使 用 后 所 發(fā) 生 的 各 種 不 良 反 應(yīng) ； 疑 為 藥 品 所 致 的 畸 形 、 突 變 、 癌 變 ； 各 種 類 型 的 過 敏 反 應(yīng) ； 非 麻 醉 藥 品 產(chǎn) 生 的 依 賴 性 ； 疑 為 藥 品 間 的 相 互 作 用 導(dǎo) 致 的 不 良 反 應(yīng) ； 其 它 一 切 意 外 的 不 良 反 應(yīng) 。誤 用 和 濫 用 藥 物 以 及 服 藥 自 殺 所 造 成 的 后 果 均

5、 不 屬 于 藥 物 不 良 反 應(yīng) 。 第 二 節(jié) 藥 物 不 良 反 應(yīng) 分 類 按 現(xiàn) 代 藥 理 學(xué) 知 識 分 為 兩 種 類 型 ， 即 根 據(jù) 藥 物 不 良 反應(yīng) 的 臨 床 表 現(xiàn) 與 藥 理 作 用 的 關(guān) 系 ， 可 分 為 ： A型 藥 物 不 良 反 應(yīng) B型 藥 物 不 良 反 應(yīng) A型 藥 物 不 良 反 應(yīng) 又 稱 量 變 型 不 良 反 應(yīng) 主 要 是 因 為 藥 物 的 藥 理 作 用 增 強 所 致 。 它 的 特 點 包 括 ： 與 藥 物 用 量 有 關(guān) ， 有 劑 量 依 賴 性 ， 反 應(yīng) 的 發(fā) 生 率 高 ， 但 死 亡率 低 ， 可 以 預(yù)

6、測 。 包 括 :副 作 用 、 毒 性 作 用 、 后 遺 效 應(yīng) 、 繼 發(fā) 反 應(yīng) 等 。 發(fā) 生 的 原 因 往 往 是 因 臨 床 用 藥 不 合 理 所 致 ; 若 能 堅 持 合 理 用 藥 原 則 ， 可 以 降 低 或 完 全 避 免 此 型 不良 反 應(yīng) 。 藥 物 的 副 作 用 是 指 藥 物 按 正 常 劑 量 服 用 時 所 出 現(xiàn) 的 與 治 療 目 的 無 關(guān)的 其 他 作 用 。 是 由 于 藥 物 的 藥 理 效 應(yīng) 選 擇 性 低 ， 作 用 較 廣 而 引 起 的 ，一 般 較 輕 微 ， 且 多 數(shù) 是 可 以 恢 復(fù) 的 機 體 功 能 性 變 化

7、。 是 在 常 用 劑 量 下 發(fā) 生 的 ， 一 般 不 太 嚴(yán) 重 ， 可 以 預(yù) 知 ，卻 難 以 避 免 。 例 如 ， 阿 托 品 治 療 胃 腸 平 滑 肌 痙 攣 引 起 的 腹 痛 ，將 會 引 起 口 干 、 心 悸 、 便 秘 、 視 力 模 糊 、 眼 內(nèi) 壓 增 高等 副 作 用 毒 性 作 用 是 指 由 藥 物 所 引 起 的 比 較 嚴(yán) 重 的 機 體 功 能 紊 亂 或 組 織病 理 變 化 。 因 藥 而 異 ， 那 些 藥 理 作 用 較 強 ， 治 療 劑 量 與 中 毒 劑 量 較 接 近的 藥 物 往 往 容 易 引 起 毒 性 反 應(yīng) ； 因 人 而

8、 異 ， 一 般 來 說 病 人 的 個 體 差 異 、 病 理 狀 態(tài) 或 合 用 其 他藥 物 引 起 敏 感 性 增 強 容 易 出 現(xiàn) 毒 性 反 應(yīng) 。 多 在 用 藥 劑 量 過 大 或 長 期 用 藥 積 蓄 過 多 時 出 現(xiàn) ， 少 數(shù) 人 可 由 于 對 藥 物 過 于 敏 感 ， 或 者 肝 、 腎 功 能 不 正常 ， 在 常 規(guī) 治 療 劑 量 范 圍 就 會 出 現(xiàn) 毒 性 反 應(yīng) 。 毒 性 反 應(yīng) 又 分 急 性 和 慢 性 毒 性 兩 種 。 后 遺 效 應(yīng) 是 指 停 藥 后 機 體 血 藥 濃 度 已 降 至 閾 濃 度 以 下 時 殘 存 的藥 理 效

9、應(yīng) 。 遺 留 的 時 間 有 長 有 短 。 服 用 巴 比 妥 類 藥 物 后 ， 次 晨 的 宿 醉 現(xiàn) 象 比 較 短 暫 ； 長 期 應(yīng) 用 腎 上 腺 皮 質(zhì) 激 素 ， 由 于 其 對 垂 體 前 葉 的 負 反 饋 作 用而 引 起 腎 上 腺 皮 質(zhì) 萎 縮 ， 且 一 旦 停 藥 ， 易 導(dǎo) 致 腎 上 腺 皮 質(zhì) 功能 低 下 ， 往 往 數(shù) 月 內(nèi) 難 以 恢 復(fù) 。 有 一 些 藥 物 還 可 能 引 起 難 以 恢 復(fù) 的 器 質(zhì) 性 損 害 ， 氨 基 糖 甙 類 抗 生 素 、 奎 寧 和 大 劑 量 的 呋 塞 米 等 引 起 的 聽 力 喪失 等 也 屬 后

10、 遺 反 應(yīng) 。 繼 發(fā) 反 應(yīng) 繼 發(fā) 反 應(yīng) 不 是 藥 物 本 身 的 藥 理 作 用 ， 而 是 藥 物 作 用 所誘 發(fā) 的 反 應(yīng) 應(yīng) 用 某 些 抗 菌 藥 物 引 起 菌 群 失 調(diào) 、 二 重 感 染 等 。 往 往 病 情 和 預(yù) 后 都 比 較 嚴(yán) 重 ， 多 需 作 緊 急 處 理 。 B型 藥 物 不 良 反 應(yīng) 又 稱 質(zhì) 變 型 不 良 反 應(yīng) 與 正 常 藥 理 作 用 完 全 無 關(guān) 的 異 常 反 應(yīng) 。 反 應(yīng) 的 發(fā) 生 與劑 量 無 關(guān) ， 但 是 對 同 一 敏 感 個 體 來 說 藥 物 的 量 與 反 應(yīng)強 度 相 關(guān) ， 特 點 包 括 ： 一

11、 般 很 難 預(yù) 測 ， 發(fā) 生 率 低 ， 但 死 亡 率 高 。 又 包 括 藥 物 異 常 性 和 病 人 異 常 性 兩 種 。 藥 物 異 常 性 是指 藥 物 本 身 的 異 常 所 造 成 的 不 良 反 應(yīng) 。 在 藥 物 研 究 階段 的 常 規(guī) 毒 理 學(xué) 試 驗 中 難 以 發(fā) 現(xiàn) ， 如 變 態(tài) 反 應(yīng) 、 特 異質(zhì) 反 應(yīng) 等 。 變 態(tài) 反 應(yīng) 又 稱 之 為 過 敏 反 應(yīng) ， 是 致 敏 病 人 對 某 種 藥 物 的病 理 性 的 免 疫 反 應(yīng) 。 常 見 于 過 敏 體 質(zhì) 的 病 人 ， 臨 床 表 現(xiàn) 各 不 相 同 ，反 應(yīng) 性 質(zhì) 與 藥 理 效

12、應(yīng) 無 關(guān) ， 用 藥 理 拮 抗 藥 解 救無 效 。 發(fā) 生 變 態(tài) 反 應(yīng) 的 嚴(yán) 重 程 度 差 異 很 大 ， 也 與 劑 量無 關(guān) 特 異 質(zhì) 反 應(yīng) 有 些 人 服 用 某 些 藥 物 后 能 出 現(xiàn) 一 些 與 藥 物 本 身 藥 理 作 用 無 關(guān) 的反 應(yīng) ， 這 種 反 應(yīng) 和 一 般 人 群 的 反 應(yīng) 是 不 同 的 ， 其 中 大 多 數(shù) 是 由于 個 體 生 化 機 制 異 常 所 致 ， 如 乙 酚 化 酶 缺 乏 者 服 用 肼 屈 嗪 時 ， 有 時 能 出 現(xiàn) 代 謝 障 礙 ， 可 引 起 全 身 紅斑 狼 瘡 綜 合 征 。 有 些 人 紅 細 胞 中

13、 缺 乏 葡 萄 糖 6磷 酸 脫 氫 酶 ， 體 內(nèi) 還 原 型 谷 胱 甘 肽 不足 ， 服 用 具 有 氧 化 作 用 的 藥 物 如 伯 氨 喹 、 阿 斯 匹 林 、 非 那 西 丁 、 磺 胺 類 、維 生 素 K等 時 ， 均 可 引 起 溶 血 反 應(yīng) 。 反 應(yīng) 類 型 首 字 母 記 憶 法 特 征 舉 例 管 理A類 ： 劑 量 相 關(guān) 性（ Dose-related） Augmented(劑 量 增 大 ) 常 見與 藥 理 作 用 有 關(guān)可 預(yù) 測死 亡 率 低 毒 性 作 用 ：地 高 辛 毒 性 ； 血 清 素 選 擇性 再 攝 取 抑 制 劑 引 起 血 清素

14、綜 合 癥副 作 用 ：三 環(huán) 類 抑 郁 藥 的 抗 膽 堿 能作 用 減 量 或 停 藥考 慮 藥 物 的 相 互 作 用B類 ： 劑 量 無 關(guān) 型（ Non-dose-related） Bizarre（ 異 乎 尋 常 ） 不 常 見與 藥 理 作 用 無 關(guān)無 法 預(yù) 測死 亡 率 高 免 疫 反 應(yīng) ：青 霉 素 的 高 敏 性特 應(yīng) 性 反 應(yīng) ：急 性 卟 啉 癥惡 性 體 溫 過 高 停 藥 ， 今 后 避 免 使 用C類 ： 劑 量 相 關(guān) 和 時 間 相 關(guān) 型（ Dose-related and time-related） Chronic(慢 性 ) 不 常 見與 藥

15、物 累 積 劑 量 有 關(guān) 皮 質(zhì) 類 固 醇 引 起 下 丘 腦 垂 體 腎 上 腺 軸 抑 制 減 量 或 停 藥 ； 停 藥 須緩 慢D類 ： 時 間 相 關(guān) 型（ Time-related） Delayed(遲 發(fā) ) 不 常 見通 常 與 劑 量 有 關(guān)藥 物 應(yīng) 用 一 段 時 間 后反 應(yīng) 才 發(fā) 生 或 變 得 明顯 畸 形 發(fā) 生癌 發(fā) 生 （ 例 如 已 烯 雌 酚 引起 陰 道 腺 癌 ）遲 發(fā) 性 運 動 障 礙 通 常 難 治E類 ： 停 藥 型（ Withdrawal） End of use(終 止 使 用 ) 不 常 見停 藥 后 很 快 發(fā) 生 阿 片 類 停

16、藥 綜 合 癥心 肌 缺 血 （ 停 用 受 體 阻斷 藥 ） 再 次 給 藥 ， 緩 慢 停 藥F類 ： 治 療 意 外 失 敗 型（ Unexpected failure of therapy） Failure(失 敗 ) 常 見與 劑 量 有 關(guān)通 常 由 藥 物 相 互 作 用 引 起 口 服 避 孕 藥 劑 量 不 當(dāng) ， 特別 在 特 定 酶 誘 導(dǎo) 劑 合 用 時 增 加 劑 量考 慮 藥 物 的 相 互 作 用 第 三 節(jié) 藥 物 不 良 反 應(yīng) 發(fā) 生 的 原 因 由 于 藥 物 的 種 類 繁 多 ， 用 藥 的 途 徑 和 方 法 不 同 ，又 存 在 個 體 差 異 ，

17、 致 使 引 起 藥 物 不 良 反 應(yīng) 的 原因 非 常 復(fù) 雜 。 藥 物 方 面 的 原 因 機 體 方 面 的 原 因 藥 物 方 面 的 原 因 藥 物 的 理 化 性 質(zhì) 和 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 口 服 藥 物 的 脂 溶 性 越 強 ， 在 胃 腸 道 越 容 易 吸 收 ， 在 短 時 間 內(nèi) 易達 到 較 高 濃 度 ， 容 易 產(chǎn) 生 A型 不 良 反 應(yīng) 。 藥 物 的 劑 量 、 劑 型 和 給 藥 途 徑 用 藥 量 過 大 ， 易 發(fā) 生 中 毒 反 應(yīng) ， 甚 至 死 亡 。 如 口 服 阿 斯 匹 林 的 劑 量 每 天 為 600mg 889mg時 ， 耳 聾 發(fā)

18、 生率 達 0.1 ， 當(dāng) 劑 量 為 900mg 1199mg發(fā) 生 率 可 達 4.5 。 同 種 藥 物 可 因 劑 型 不 同 ， 而 產(chǎn) 生 不 同 的 副 作 用 。 如 沙 丁 胺 醇 氣 霧 劑 用 于 治 療 支 氣 管 哮 喘 ， 僅 需 要 0.1 mg 0.2 mg（ 即 噴 吸 12次 ） ， 而 片 劑 需 每 日 口 服 6mg 12mg， 兩者 相 比 前 者 劑 量 小 ， 無 首 過 效 應(yīng) ， 副 作 用 明 顯 減 少 。 連 續(xù) 用 藥 的 時 間 同 一 劑 量 服 用 安 體 舒 通 ， l至 8周 內(nèi) 未 發(fā) 現(xiàn) 男 性 乳 房 增 大 ； 服

19、藥24周 后 ， 男 性 乳 房 增 大 的 發(fā) 生 率 為 66 。 藥 物 的 質(zhì) 量 問 題 同 一 種 藥 物 ， 可 因 采 用 不 同 的 生 產(chǎn) 工 藝 和 所 使 用 的 原 輔 料 不 同或 產(chǎn) 生 去 除 雜 質(zhì) 的 程 度 不 同 ， 而 影 響 其 不 良 反 應(yīng) 的 發(fā) 生 率 。 如 氨 芐 青 霉 素 中 的 蛋 白 質(zhì) 是 發(fā) 生 藥 疹 的 主 要 原 因 ； 藥 物 的 相 互 作 用 某 些 藥 物 可 通 過 影 響 另 一 些 藥 物 的 吸 收 、 分 布 、 代 謝 、 排 泄 以及 與 血 漿 蛋 白 結(jié) 合 等 機 制 ， 而 產(chǎn) 生 不 良

20、的 相 互 作 用 ， 使 不 良 反應(yīng) 的 發(fā) 生 率 增 高 。 據(jù) 國 內(nèi) 報 道 ， 當(dāng) 聯(lián) 合 用 藥 2 3種 時 ， 不 良 反 應(yīng) 發(fā) 生 率 為 1.8 2.71 ； 4 6種 時 為 3.88 6. 41 ； 7 10種 時 為 7.29 8.26 。 機 體 方 面 的 原 因 種 族 差 異 有 色 人 種 與 白 色 人 種 之 間 對 藥 物 敏 感 程 度 明 顯 不 一 致 ； 甲 基 多 巴 誘 發(fā) 的 溶 血 性 貧 血 ， 高 加 索 人 服 用 此 藥 后 ， 進 行 抗 球 蛋 白 試 驗 ， 其 陽 性 者 可 達 15 ; 而 中 國 人 和 非

21、州 人 服 藥 后 均 不 發(fā) 生 陽 性 反 應(yīng) ； 抗 血 吸 蟲 藥 物 甲 硫 蒽 酮 ， 在 黑 人 中 很 少 引 起 肝 臟 及 中 樞 神經(jīng) 系 統(tǒng) 的 損 害 ， 而 在 其 他 的 種 族 較 易 引 起 不 良 反 應(yīng) 。 性 別 據(jù) Hurtwitz報 告 ， 男 性 藥 物 不 良 反 應(yīng) 的 發(fā) 生 率 為 7.3 （ 50 682） ， 女 性 為 14.2%（ 68 478） ； 如 保 泰 松 和 氯 霉 素 導(dǎo) 致 的 粒 細 胞 缺 乏 癥 ， 表 現(xiàn) 為 女 性 的 發(fā) 生率 為 男 性 的 3倍 ； 患 慢 性 氣 喘 癥 的 病 人 服 用 阿 斯

22、匹 林 誘 發(fā) 過 敏 反 應(yīng) ， 男 性 占39 ， 女 性 占 61 ； 在 藥 物 性 皮 炎 中 ， 男 性 發(fā) 病 者 多 于 女 性 ， 其 比 約 為 3： 2。 年 齡 老 年 人 、 兒 童 對 藥 物 的 反 應(yīng) 與 成 年 人 不 同 ， 老 年 人 由 于 臟 器 功 能 退 化 ， 排 泄 藥 物 慢 ， 藥 物 的 半 衰 期 長 ，并 且 老 年 人 的 血 漿 蛋 白 低 ， 血 漿 中 游 離 藥 物 增 加 ， 因 而 藥 物的 不 良 反 應(yīng) 發(fā) 生 率 較 高 ， 據(jù) 統(tǒng) 計 60歲 以 下 者 的 不 良 反 應(yīng) 發(fā)生 率 為 6.30 （ 42 66

23、7） ， 而 60歲 以 上 的 人 為 15.4 （ 76 493） 。 嬰 幼 兒 也 同 樣 由 于 臟 器 功 能 發(fā) 育 不 健 全 ， 代 謝 和 排 泄 藥 物 能力 緩 慢 ， 自 然 對 藥 物 的 敏 感 性 也 高 ， 同 樣 易 發(fā) 生 不 良 反 應(yīng) 。 血 型 據(jù) 報 道 ， 女 性 口 服 避 孕 藥 可 引 起 血 栓 癥 ， 其 中 A型 血 的 婦 女中 出 現(xiàn) 不 良 反 應(yīng) 的 發(fā) 生 率 比 O型 血 的 婦 女 高 。 用 藥 者 的 病 理 狀 態(tài) 病 理 狀 態(tài) 能 影 響 機 體 各 項 功 能 ， 因 而 也 影 響 藥 物 的 作 用 ，

24、例 如 ： 腹 瀉 時 ， 口 服 藥 物 吸 收 差 ， 作 用 就 減 小 。 當(dāng) 患 者 有 肝 臟 疾 病 時 ， 由 于 血 中 血 漿 蛋 白 含 量 減 少 ， 導(dǎo) 致 游離 藥 物 的 血 藥 濃 度 升 高 易 引 起 不 良 反 應(yīng) 。 腎 病 患 者 由 于 常 容 易 產(chǎn) 生 低 蛋 白 血 癥 ， 可 使 血 中 游 離 的 藥物 濃 度 增 加 ， 引 起 藥 物 的 不 良 反 應(yīng) ， 同 時 患 有 腎 臟 疾 病 的 人 ，由 于 機 體 脂 肪 的 貯 存 量 減 少 ， 也 容 易 使 血 藥 濃 度 增 加 而 引 起一 些 不 良 反 應(yīng) 。 飲 酒

25、和 食 品 對 藥 物 不 良 反 應(yīng) 的 影 響 乙 醇 是 許 多 藥 物 代 謝 酶 的 誘 導(dǎo) 劑 ， 可 能 會 降 低 某 些 藥 物 的 療效 ， 同 時 少 量 飲 酒 可 使 消 化 道 血 管 擴 張 ， 增 加 藥 物 的 吸 收 ，從 而 引 起 一 些 不 良 反 應(yīng) 。 脂 肪 含 量 高 的 食 物 能 增 加 機 體 對 脂 溶 性 藥 物 的 吸 收 。 維 生 素 B缺 乏 時 ， 可 加 重 異 煙 肼 對 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 的 損 害 。 對 缺 乏煙 酸 飼 養(yǎng) 的 動 物 ， 當(dāng) 用 硫 噴 妥 鈉 麻 醉 時 ， 作 用 增 強 。 個 體 差 異

26、300名 男 子 服 用 水 楊 酸 鈉 ， 約 2 3的 人 在 總 量 達 6.5 13.0g時 出 現(xiàn) 不 良 反 應(yīng) ， 少 數(shù) 人 在 3.25g時 就 出 現(xiàn) ， 有 的 人 在 總 量達 30.0g時 才 出 現(xiàn) ， 引 起 反 應(yīng) 的 劑 量 在 不 同 個 體 中 相 差 近 10倍 。 第 四 節(jié) 藥 物 不 良 反 應(yīng) 的 研 究 方 法 藥 物 不 良 反 應(yīng) 的 研 究 方 法 主 要 包 括 描 述 性 研 究 分 析 性 研 究 試 驗 性 研 究 系 統(tǒng) 綜 述 描 述 性 研 究 橫 斷 面 研 究 、 生 態(tài) 學(xué) 研 究 、 個 案 報 告 等 橫 斷 面

27、研 究 （ cross-sectional study） 又 稱 現(xiàn) 況 研 究 ， 是 在 某 人 群 某 時 點 上 描 述 該 人 群 的藥 物 暴 露 狀 況 及 與 相 關(guān) 事 件 的 關(guān) 系 。 主 要 特 點 是 利 用 大 的 樣 本 優(yōu) 勢 并 根 據(jù) 事 件 發(fā) 生 的 頻率 提 示 某 種 可 能 性 ， 為 進 一 步 的 研 究 奠 定 基 礎(chǔ) 。 如 ：研 究 某 種 藥 物 發(fā) 生 不 良 反 應(yīng) 的 狀 況 、 抗 菌 素 濫 用 情況 的 調(diào) 查 等 。 類 別 藥 物 服 藥 人 數(shù) 不 良 反 應(yīng) 例 數(shù) 構(gòu) 成 比 （ ）鈣 離 子 拮 抗 劑 硝 苯

28、地 平 控 釋 片硝 苯 地 平 片 劑 667294 踝 部 水 腫低 血 壓牙 齦 出 血皮 膚 搔 癢心 率 快踝 部 水 腫心 率 快皮 膚 搔 癢嗜 睡小 便 不 利 654211374221 9.750.600.300.150.1512.591.360.680.680.34利 尿 劑 吲 達 帕 胺 232 低 血 鉀惡 心高 尿 酸 血 癥 1863 7.762.591.29 ACEI類 貝 那 普 利依 那 普 利卡 托 普 利 10116662 干 咳干 咳干 咳 18286 17.8216.879.68受 體 阻 滯 劑 美 托 洛 爾 263 心 動 過 緩咳 嗽牙 齦

29、出 血 621 2.280.760.38受 體 阻 滯 劑 特 拉 唑 嗪 138 直 立 性 低 血 壓 9 6.52 表 2 門 診 老 年 高 血 壓 患 者 服 用 降 壓 藥 物 的 常 見 不 良 反 應(yīng) 生 態(tài) 學(xué) 研 究 （ ecological study） 又 稱 相 關(guān) 性 研 究 （ correlation study） ， 它 是 以 人 群 組 為 單 位 收 集 和 分 析 資 料 ， 以 進 行 某 種疾 病 的 發(fā) 生 與 用 藥 的 關(guān) 系 判 定 。 這 種 研 究 方 法 主 要用 于 藥 物 副 作 用 的 研 究 。 分 為 生 態(tài) 比 較 研 究

30、和 生 態(tài) 趨 勢 研 究 。 個 案 報 告 臨 床 醫(yī) 生 在 日 常 醫(yī) 療 工 作 中 ， 如 果 發(fā) 現(xiàn) 應(yīng) 用 某 種 藥物 出 現(xiàn) 了 以 往 沒 有 報 道 的 藥 物 不 良 反 應(yīng) ， 如 果 確 定該 反 應(yīng) 確 實 由 該 藥 物 引 起 ， 可 以 以 個 案 報 告 的 形 式寫 成 論 文 報 給 醫(yī) 學(xué) 期 刊 ， 如 果 不 良 反 應(yīng) 較 為 罕 見 或者 較 為 嚴(yán) 重 ， 應(yīng) 盡 快 上 報 。 分 析 性 研 究 病 例 對 照 研 究 （ case-control study） 回 顧 性 研 究 ， 其 基 本 思 想 是 將 病 例 組 （ 或

31、不 良 反 應(yīng)組 ） 的 既 往 暴 露 于 某 種 可 疑 藥 物 的 暴 露 率 與 對 照 組的 暴 露 率 進 行 比 較 。 若 病 例 組 的 暴 露 率 高 于 對 照 組且 有 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義 ， 則 說 明 該 種 藥 物 可 能 與 這 種 疾 病或 不 良 反 應(yīng) 的 發(fā) 生 有 關(guān) 。 反 映 兩 者 間 聯(lián) 系 強 度 的 指 標(biāo) 為 OR值 。 在 病 例 對 照 研 究 中 可 以 用 1 1配 對 ， 也 可 用1 2、 1 3、 1 4配 比 。 在 病 例 數(shù) 發(fā) 生 較 少 的 情 況 下 ， 可 以 加 大 對 照 的數(shù) 目 以 增 加 研 究 的

32、效 力 。 如 ： 陰 道 腺 癌 與 乙 烯 雌 酚 的 關(guān) 系 研 究 就 是 用1 4的 配 比 來 完 成 的 。 病 例 號 母 親 年 齡病 例 對 照 母 親 吸 煙病 例 對 照 此 次 懷 孕出 血病 例 對 照 以 往 流 產(chǎn)史病 例 對 照 此 次 懷 孕用 雌 激 素病 例 對 照 母 親 哺 乳病 例 對 照 此 次 懷 孕照 過 X線病 例 對 照1 25 32 Y 2/4 N 0/4 Y 1/4 Y 0/4 N 0/4 N 1/42 30 30 Y 3/4 N 0/4 Y 1/4 Y 0/4 N 1/4 N 0/43 22 31 Y 1/4 Y 0/4 N 1/4

33、 Y 0/4 Y 0/4 N 0/44 33 30 Y 3/4 Y 0/4 Y 0/4 Y 0/4 Y 2/4 N 0/45 22 27 Y 3/4 N 1/4 N 1/4 N 0/4 N 0/4 N 0/46 21 29 Y 3/4 Y 0/4 Y 0/4 Y 0/4 N 0/4 N 1/47 30 27 N 3/4 N 0/4 Y 1/4 Y 0/4 Y 0/4 N 1/48 26 28 Y 3/4 N 0/4 Y 0/4 Y 0/4 N 0/4 Y 1/4合 計 7/8 21/32 3/8 1/32 6/8 5/32 7/8 0/32 3/8 3/32 1/8 4/32 2 0.53 4

34、.52 7.16 23.22 2.35 0P值 0.50 0.05 0.01 0.00001 0.20 表 3 病 人 與 配 對 對 照 部 分 資 料 摘 要 優(yōu) 點 ： 所 需 的 樣 本 量 小 、 省 時 間 、 費 用 小 。 在 一 些 情況 下 ， 它 是 ADR研 究 的 唯 一 可 行 的 方 法 。 缺 點 ： 容 易 產(chǎn) 生 偏 倚 (bias)。 病 例 對 照 研 究 用 于 藥 物 不 良 反 應(yīng) 時 ， 由 于 往 往 不 易 收集 到 病 例 ， 一 般 來 講 對 照 的 數(shù) 量 往 往 大 于 病 例 數(shù) ， 配比 研 究 用 得 較 多 ； 在 設(shè) 計

35、時 要 特 別 考 慮 特 征 偏 倚 。 隊 列 研 究 （ cohort study） 是 在 描 述 性 研 究 或 病 例 對 照 研 究 的 基 礎(chǔ) 上 ， 對 發(fā) 現(xiàn)的 可 疑 病 因 作 進 一 步 驗 證 。 是 按 暴 露 與 否 將 人 群 分 為 兩 組 ， 前 瞻 觀 察 一 段 時 間 ，確 定 各 自 的 發(fā) 生 率 ， 計 算 預(yù) 定 發(fā) 生 的 某 種 結(jié) 局 的 相對 危 險 度 及 特 異 危 險 度 。 隊 列 研 究 適 用 于 某 個 人 群 較 普 遍 地 暴 露 于 某 種 藥 物的 研 究 。 前 瞻 性 隊 列 研 究 應(yīng) 用 的 較 多 。

36、暴 露 情 況 胎 兒 數(shù)有 肢 體 畸 形 無 肢 體 畸 形 合 計 畸 形 率（ %）懷 孕 8周 間 服 用 反 應(yīng) 停 10 14 24 42懷 孕 早 期 未 服 用 反 應(yīng) 停 51 21434 21485 0.24合 計 61 21448 21509 0.28表 5 母 親 服 用 反 應(yīng) 停 與 胎 兒 出 現(xiàn) 肢 體 畸 形 的 前 瞻 性 隊 列 研 究母 親 服 用 反 應(yīng) 停 者 其 胎 兒 發(fā) 生 肢 體 短 缺 的 相 對 危 險 度 為 175， 特 異 危 險 度為 41.76% 優(yōu) 點 ： 是 可 以 計 算 暴 露 組 和 非 暴 露 組 的 率 ， 從

37、而 可 計算 相 對 危 險 度 、 歸 因 危 險 度 ， 并 能 直 接 估 計 因 果 間 的聯(lián) 系 強 度 ， 所 得 結(jié) 果 比 較 可 靠 ， 產(chǎn) 生 的 偏 倚 相 對 較 小 。 缺 點 ： 工 作 任 務(wù) 繁 重 ， 設(shè) 計 工 作 要 求 嚴(yán) 密 ， 投 入 量 大 ，花 費 時 間 長 。 注 意 ： 設(shè) 計 時 ， 首 先 要 考 慮 隨 訪 觀 察 期 ， 確 定 是 固 定 隨 訪 時 間 ， 還是 彈 性 隨 訪 時 間 ， 兩 者 相 比 后 者 有 一 定 的 靈 活 性 ； 二 要 仔 細 判 斷 結(jié) 局 ， 并 且 不 應(yīng) 該 干 擾 患 者 的 生 活

38、及 其 自 身 的用 藥 或 治 療 方 法 ； 三 是 要 注 意 可 能 產(chǎn) 生 的 偏 倚 。 隨 著 學(xué) 科 彼 此 間 的 交 融 、 滲 透 ， 出 于 實 際 研 究工 作 的 需 要 ， 衍 生 了 多 種 改 進 的 混 合 型 研 究 設(shè)計 ， 或 稱 多 階 段 復(fù) 合 設(shè) 計 研 究 。 病 例 隊 列 研 究 （ Case cohort studies） 巢 式 病 例 對 照 研 究 （ nested case-control studies） 病 例 一 病 例 研 究 (case-only study) 用 于 藥 物 不 良 反 應(yīng) 研 究 ， 對 以 往 傳

39、 統(tǒng) 的 分 析 性 研 究是 一 個 補 充 ， 其 結(jié) 果 分 析 更 為 可 靠 ， 但 是 設(shè) 計 、 計算 過 程 較 為 復(fù) 雜 。 病 例 交 叉 設(shè) 計 （ case-crossover design） 該 方 法 主 要 用 于 研 究 短 暫 暴 露 對 罕 見 疾 病 發(fā) 生 的 作 用 。 基 本 思 想 是 比 較 相 同 研 究 對 象 在 急 性 事 件 發(fā) 生 前 一 段 時 間 的 暴露 情 況 與 未 發(fā) 生 事 件 的 某 段 時 間 內(nèi) 的 暴 露 情 況 ， 即 如 果 藥 物 使用 與 某 種 藥 物 相 關(guān) 事 件 相 關(guān) 聯(lián) ， 那 么 ， 在

40、事 件 發(fā) 生 前 一 段 時 間內(nèi) 暴 露 的 發(fā) 生 頻 率 應(yīng) 該 比 較 遠 的 時 間 內(nèi) 更 頻 繁 。 如 ： 急 性 心 肌 梗 死 之 前 病 人 服 用 了 某 種 藥 物 ， 急 性 心 梗 的 發(fā) 生是 否 與 該 種 藥 物 有 關(guān) 的 研 究 ； 另 外 交 通 事 故 、 意 外 傷 害 等 ， 藥物 與 事 件 之 間 究 竟 有 無 關(guān) 系 ， 均 可 用 此 設(shè) 計 加 以 研 究 。 試 驗 性 研 究 主 要 用 來 評 價 藥 物 的 治 療 作 用 ， 預(yù) 防 作 用 ， 藥物 的 安 全 性 及 副 作 用 臨 床 試 驗 研 究 社 區(qū) 試 驗

41、研 究 現(xiàn) 場 干 預(yù) 試 驗 臨 床 試 驗 研 究 （ clinical trial） 代 表 方 法 是 隨 機 對 照 試 驗 （ randomized control trial，RCT） 。 需 要 嚴(yán) 格 的 設(shè) 計 ， 其 中 研 究 對 象 要 有 良 好 的 代 表 性 ， 緊 密 的合 作 性 ， 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 的 可 靠 統(tǒng) 一 性 。 樣 本 大 小 要 適 宜 ， 既 可 以 在 藥 物 上 市 前 應(yīng) 用 ， 也 可 以 在 藥 物 上 市 后 應(yīng) 用 。 而 且特 別 適 用 于 長 期 使 用 的 藥 物 對 慢 性 疾 病 療 效 的 評 價 。 典 范

42、事 例 ： 乙 酰 水 楊 酸 預(yù) 防 心 肌 梗 塞 的 效 果 ， 輕 度 高 血 壓 治療 意 義 的 評 價 ， 多 因 素 干 預(yù) 試 驗 等 。 注 意 倫 理 學(xué) 的 問 題 社 區(qū) 試 驗 研 究 （ community trial） 以 個 體 為 單 位 的 臨 床 試 驗 不 同 ， 社 區(qū) 試 驗 是 在 人 群中 進 行 ， 多 以 無 病 或 來 到 醫(yī) 院 就 診 的 人 為 研 究 對 象 如 ： 在 人 群 中 應(yīng) 用 阿 斯 匹 林 預(yù) 防 心 肌 梗 死 的 試 驗 、應(yīng) 用 維 生 素 C預(yù) 防 流 感 的 試 驗 等 等 ， 它 既 可 以 評價 藥

43、物 的 作 用 又 可 以 評 價 藥 物 的 安 全 性 。 社 區(qū) 試 驗 需 要 的 樣 本 量 較 大 ， 隨 訪 的 難 度 增 加 ， 研究 對 象 的 依 從 性 可 能 較 差 ， 失 訪 率 高 等 現(xiàn) 象 ， 使 質(zhì)量 可 能 受 到 不 同 程 度 的 影 響 。 現(xiàn) 場 干 預(yù) 試 驗 （ intervention study） 多 用 于 藥 物 不 良 反 應(yīng) 的 研 究 ， 是 人 為 施 加 某 種 因 素 ， 對 因 素變 化 前 后 進 行 比 較 ， 以 證 明 不 良 反 應(yīng) 是 否 存 在 。 胎 兒 肢 體 畸 形 事 件 初 步 證 明 是 由 于

44、 反 應(yīng) 停 引 起 后 ， 西 德 政 府下 令 禁 止 出 售 此 藥 ， 經(jīng) 觀 察 此 后 畸 形 兒 的 數(shù) 量 下 降 系 統(tǒng) 綜 述 （ systematic review 或 overview）和 Meta分 析 目 前 的 藥 物 不 良 反 應(yīng) 資 料 以 散 在 的 個 案 報 告 居 多 ， 即 使 是 分 析 性 或 試 驗 性 的 臨 床 試 驗 研 究 ， 獨 立 性 的 研究 也 受 到 樣 本 量 的 限 制 ， 而 且 質(zhì) 量 難 以 保 證 ， 所 觀 測 的 ADR發(fā) 生 率 不 適 合 外 推 至 更 加 廣 大 、 多 樣的 人 群 。 系 統(tǒng) 綜

45、述 針 對 某 一 具 體 的 臨 床 問 題 系 統(tǒng) 全 面 地 收 集 全 世 界 所 有 已 發(fā) 表 或 未 發(fā) 表 的 相 關(guān) 的 臨 床 研究 文 章 ， 用 統(tǒng) 一 的 科 學(xué) 評 價 標(biāo) 準(zhǔn) ， 篩 選 出 符 合 標(biāo) 準(zhǔn) 、 質(zhì) 量 好 的 文 獻 ， 用 統(tǒng) 計 方 法 進 行 綜 合 ， 得 到 定 量 的 結(jié) 果 ， 并 加 以 說 明 ， 得 出可 靠 的 結(jié) 論 。 以 住 院 患 者 的 藥 物 不 良 反 應(yīng) 總 發(fā) 生 率 為 例 ， 最 低 的 保守 估 計 是 1.2%， 最 高 可 達 24.1%以 上 1998年 Lazaro等 人 從 4個 數(shù) 據(jù) 庫

46、 中 搜 索 出 1966 1996年 間 公 開 發(fā) 表 的 報 道 住 院 患 者 藥 物 不 良 反 應(yīng) 發(fā) 生 率 的153篇 文 獻 ， 從 中 篩 選 出 符 合 條 件 的 39項 研 究 ， 嚴(yán) 重 ADR的 總 發(fā) 生 率 為 6.7% （ 95% CI， 5.2%8.2%） ， 致 命 的 ADRs總 發(fā) 生 率 為 0.32 （ 95% CI，0.232% 0.41%） 。 結(jié) 果 建 立 在 眾 多 單 項 研 究 之 上 ， 優(yōu) 點 : 研 究 樣 本 足 夠 大 ； 患 者 呈 多 樣 性 ， 比 單 項 研 究 的 患 者 總 體 更 具 有 代 表 性 ； 針

47、對 可 能 產(chǎn) 生 的 各 種 偏 倚 ， 采 取 了 有 效 的 控 制 手 段 。 局 限 性 : 原 始 文 獻 的 結(jié) 果 之 間 存 在 矛 盾 沖 突 ， 就 不 適 合 運 用 系統(tǒng) 性 綜 述 法 歸 并 這 類 數(shù) 據(jù) 。 第 五 節(jié) 藥 物 不 良 反 應(yīng) 的 評 估 藥 物 不 良 反 應(yīng) 的 發(fā) 生 機 制 受 到 許 多 因 素 的 影 響 ， 有 時極 為 復(fù) 雜 ， 需 要 認(rèn) 真 仔 細 評 估 做 出 判 斷 。 由 臨 床 醫(yī) 師 、 臨 床 藥 師 、 護 理 及 各 科 臨 床 專 家 ， 運 用各 學(xué) 科 知 識 綜 合 分 析 判 斷 ， 評 估 因

48、 果 關(guān) 系 或 進 行 流 行病 學(xué) 研 究 以 及 驗 證 藥 物 不 良 反 應(yīng) 。 藥 物 不 良 反 應(yīng) 評 價 原 則 開 始 用 藥 的 時 間 與 可 疑 不 良 反 應(yīng) 出 現(xiàn) 的 時 間 有 無 合 理的 先 后 關(guān) 系 ; 可 疑 的 不 良 反 應(yīng) 是 否 符 合 該 藥 品 已 知 的 不 良 反 應(yīng) 類 型 ; 所 懷 疑 的 不 良 反 應(yīng) 能 否 用 患 者 的 病 理 狀 況 、 并 用 藥 、并 用 療 法 或 曾 用 療 法 的 影 響 來 解 釋 ; 停 藥 或 降 低 劑 量 后 ， 可 疑 不 良 反 應(yīng) 是 否 消 失 或 減 輕 ; 再 次 接

49、觸 同 樣 藥 物 后 是 否 重 新 出 現(xiàn) 同 樣 反 應(yīng) 。 藥 物 不 良 反 應(yīng) 的 分 級 判 定 分 級 標(biāo) 準(zhǔn) 項 目 1 項 目 2 項 目 3 項 目 4 項 目 5肯 定 + + + +很 可 能 + + + ？可 能 + + ？可 疑 + ？不 可 能 + 說 明 ： +表 示 肯 定 答 案 表 示 難 以 肯 定 或 否 定 表 示 否 定 答 案 ?表 示 情 況 不 同 肯 定 有 關(guān) 如 果 一 個 臨 床 事 件 或 實 驗 室 檢 查 的 異 常 結(jié) 果 與 服 用 藥 物 有 合 理 的 時相 關(guān) 系 ; 不 能 用 疾 病 本 身 或 同 時 服 用

50、的 化 學(xué) 物 質(zhì) 解 釋 ; 停 止 藥 物 (去 激 發(fā) )后 有 合 理 的 臨 床 反 應(yīng) ; 并 且 確 實 是 一 個 藥 理 學(xué) 可 以 解 釋 的 臨 床 事 件 ; 那 么 就 應(yīng) 當(dāng) 認(rèn) 為 該 事 件 與 服 用 藥 物 肯 定 有 關(guān) ， 必 要 時 可 使 用 再 激 發(fā)試 驗 予 以 證 實 。 很 可 能 有 關(guān) 如 果 一 個 臨 床 事 件 或 實 驗 室 檢 查 的 異 常 結(jié) 果 與 服 用 藥 物 有 合 理的 時 相 關(guān) 系 ; 不 能 用 疾 病 本 身 或 同 時 服 用 的 化 學(xué) 物 質(zhì) 解 釋 ; 停 止 藥 物 (去 激 發(fā) )后 有 合

51、理 的 臨 床 反 應(yīng) ; 那 么 就 應(yīng) 當(dāng) 認(rèn) 為 該 事 件 與 服 用 藥 物 很 可 能 有 關(guān) ， 即 使 沒 有 再 激發(fā) 試 驗 也 能 作 出 該 項 判 斷 。 可 能 有 關(guān) 如 果 一 個 臨 床 事 件 或 實 驗 室 檢 查 的 異 常 結(jié) 果 與 服 用 藥物 有 合 理 的 時 相 關(guān) 系 ; 但 是 也 可 能 用 疾 病 本 身 或 同 時 服 用 的 其 他 藥 物 解 釋 ; 那 么 仍 然 可 以 認(rèn) 為 該 事 件 與 服 用 藥 物 可 能 有 關(guān) ; 該 項 判 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 可 能 缺 乏 停 止 藥 物 (去 激 發(fā) )后 臨 床 反 應(yīng)的 證

52、 據(jù) ， 或 不 清 楚 是 否 做 過 相 關(guān) 的 去 激 發(fā) 試 驗 。 可 疑 ： 系 指 患 者 用 藥 事 實 雖 然 明 確 ， 但 導(dǎo) 致 不 良 事 件 的 非 藥 物 因 素 大 于 藥 物 因素 ， 只 有 在 機 緣 巧 合 的 情 況 下 ， 藥 物 才 成 為 導(dǎo) 致 該 不 良 反 應(yīng) 的 主 要 原 因 。 不 可 能 ： 如 果 一 個 臨 床 事 件 或 實 驗 室 檢 查 的 異 常 結(jié) 果 與 服 用 藥 物 之 間 不 能 通 過 時相 關(guān) 系 判 斷 因 果 聯(lián) 系 ; 并 且 可 能 用 疾 病 本 身 或 同 時 服 用 的 其 他 藥 物 合 理

53、 解 釋 ; 那 么 可 以 認(rèn) 為 該 事 件 與 服 用 藥 物 不 可 能 有 關(guān) 。 此 推 論 一 般 用 在 排 除 藥 物 是 臨 床 不 良 事 件 的 原 因 似 乎 更 為 合 理 的 情 況 。 第 六 節(jié) 藥 物 不 良 反 應(yīng) 的 監(jiān) 測 藥 物 不 良 反 應(yīng) 監(jiān) 測 的 意 義 ： 動 物 與 人 在 許 多 方 面 都 存 在 著 較 大 的 種 屬 差 異 ； 病 例 數(shù) 太 少 ， 不 足 以 監(jiān) 測 少 見 的 ADR； 臨 床 試 驗 的 目 的 太 簡 單 ， 往 往 把 注 意 力 集 中 于 療 效 的 證 實 ，對 安 全 性 方 面 注 意 不

54、 夠 ； 臨 床 試 驗 分 析 對 象 太 集 中 于 中 年 人 ， 往 往 并 不 包 括 兒 童 和 老年 人 ； 對 病 人 的 用 藥 條 件 控 制 太 嚴(yán) ， 在 臨 床 試 驗 期 間 盡 量 避 免 合 并用 藥 或 合 并 其 它 療 法 ； 臨 床 試 驗 的 觀 察 時 間 太 短 ， 不 足 以 觀 察 蓄 積 作 用 和 潛 伏 期 長的 ADR 。 1970年 世 界 衛(wèi) 生 組 織 在 日 內(nèi) 瓦 設(shè) 立 了 WHO藥 物 監(jiān) 測 中心 ， 1997年 更 名 為 烏 普 沙 拉 監(jiān) 測 中 心 （ 簡 稱 UMC） 。 截 止 2002年 世 界 上 已 有

55、 76個 國 家 參 加 了 WHO國 際 藥 物監(jiān) 測 合 作 計 劃 ， 其 中 正 式 成 員 國 有 70個 ， 非 正 式 成 員國 有 6個 ， 中 國 于 1998年 成 為 該 計 劃 的 正 式 成 員 國 。 迄 今 為 止 ， 包 括 我 國 在 內(nèi) 的 許 多 國 家 都 明 確 規(guī) 定 ， 監(jiān)測 藥 物 療 效 并 及 時 向 藥 品 監(jiān) 督 管 理 部 門 報 告 藥 物 不 良反 應(yīng) 是 所 有 醫(yī) 療 衛(wèi) 生 工 作 者 的 責(zé) 任 。 藥 物 不 良 反 應(yīng) 監(jiān) 測 的 方 法 自 愿 性 報 告 系 統(tǒng) ： 正 式 報 告 系 統(tǒng) ： “ 黃 卡 系 統(tǒng) ”

56、 （ yellow card system） 。 非 正 式 報 告 系 統(tǒng) ： 特 點 是 資 料 來 源 可 靠 ， 結(jié) 論 可 信 ， 但 從 不 良 反 應(yīng) 發(fā) 生后 到 正 式 報 告 的 時 間 較 長 優(yōu) 點 ： 對 新 藥 及 老 藥 都 可 以 進 行 監(jiān) 測 ； 覆 蓋 面 大 ； 不 常 用 的 藥 物 、 不 常見 的 不 良 反 應(yīng) 進 行 監(jiān) 察 ； 藥 物 不 良 反 應(yīng) 的 機 理 研 究 提 供 線 索 。 缺 點 ： 報 告 中 存 有 一 定 的 隨 意 性 ； 報 告 中 不 知 道 每 種 藥 品 的 實 際 用 藥 人數(shù) ， 因 而 無 法 計 算

57、藥 物 不 良 反 應(yīng) 的 發(fā) 生 率 特 定 時 期 內(nèi) 的 強 化 監(jiān) 測 報 告 ： 指 在 一 定 時 間 （ 數(shù) 年 、 數(shù) 月 ） 、 一 定 范 圍 （ 一 個 地 區(qū) 或 幾 個地 區(qū) 的 幾 個 醫(yī) 院 或 幾 個 病 房 ） 內(nèi) 根 據(jù) 研 究 的 目 的 毫 無 遺 漏 地詳 細 記 錄 全 部 藥 物 和 藥 物 不 良 反 應(yīng) 發(fā) 生 的 情 況 。 優(yōu) 點 ： 記 錄 可 靠 、 病 例 多 、 易 隨 訪 ， 而 且 可 以 計 算 出 藥 物 不良 反 應(yīng) 的 發(fā) 生 率 。 缺 點 ： 耗 資 多 ， 受 醫(yī) 院 規(guī) 模 、 用 藥 特 點 、 疾 病 種 類

58、 等 因 素 的限 制 而 代 表 性 較 差 。 自 動 化 記 錄 聯(lián) 結(jié) ： 自 動 化 記 錄 聯(lián) 結(jié) 是 利 用 計 算 機 將 個 人 的 有 關(guān) 資 料 （ 一 般 狀 況 ）及 診 斷 、 用 藥 種 類 和 名 稱 、 劑 量 、 不 良 反 應(yīng) 聯(lián) 結(jié) 起 來 ， 通 過分 析 來 揭 示 藥 物 與 疾 病 間 的 關(guān) 系 。 這 種 方 法 目 前 在 計 算 機 應(yīng) 用 較 廣 泛 的 美 國 、 英 國 等 國 家 已 被采 用 。 藥 物 不 良 反 應(yīng) 的 報 告 程 序 醫(yī) 療 預(yù) 防 保 健 機 構(gòu) 的 上 報 程 序 醫(yī) 師 、 護 師 、 藥 師 填寫

59、藥 物 不 良 反 應(yīng) 報 告 表 ， 按 規(guī) 定 時 間 向 所 在 省 、 自治 區(qū) 、 直 轄 市 藥 物 不 良 反 應(yīng) 監(jiān) 測 專 業(yè) 機 構(gòu) 報 告 。 制 藥 企 業(yè) 和 藥 品 經(jīng) 營 企 業(yè) 的 上 報 程 序 企 業(yè) 的 藥 品 安全 監(jiān) 測 機 構(gòu) 隨 時 收 集 產(chǎn) 品 的 不 良 反 應(yīng) ， 按 規(guī) 定 的 時間 向 所 在 省 、 自 治 區(qū) 、 直 轄 市 藥 物 不 良 反 應(yīng) 監(jiān) 測 專業(yè) 機 構(gòu) 報 告 。 報 告 的 范 圍 和 要 求 上 市 5年 以 內(nèi) 的 藥 品 和 列 為 國 家 重 點 監(jiān) 測 的 藥 品 ， 需 報 告 該 藥品 引 起 的

60、所 有 的 可 疑 不 良 反 應(yīng) ， 包 括 進 口 不 足 5年 的 藥 品 。 上 市 5年 以 上 的 藥 品 主 要 報 告 該 藥 品 的 嚴(yán) 重 、 罕 見 或 新 的 不 良反 應(yīng) ， 嚴(yán) 重 的 不 良 反 應(yīng) 是 指 造 成 器 官 功 能 損 害 ， 導(dǎo) 致 住 院 治 療或 延 長 住 院 時 間 的 反 應(yīng) ， 以 及 發(fā) 生 致 畸 。 致 癌 、 致 殘 、 致 死 、出 生 缺 陷 等 嚴(yán) 重 后 果 的 反 應(yīng) 。 報 告 時 限 藥 物 不 良 反 應(yīng) 報 告 集 中 后 評 價 國 家 藥 品 不 良 反 應(yīng) 監(jiān) 測 專 業(yè) 機 構(gòu) 需 及 時 對 嚴(yán) 重

61、 、 罕 見 或 新 的藥 物 不 良 反 應(yīng) 病 例 報 告 進 行 調(diào) 查 核 實 或 組 織 藥 物 不 良 反 應(yīng) 專家 咨 詢 委 員 會 進 行 分 析 、 評 價 ， 向 國 家 藥 品 監(jiān) 督 管 理 局 和 衛(wèi)生 部 報 告 。 其 他 藥 物 不 良 反 應(yīng) 發(fā) 生 情 況 以 統(tǒng) 計 資 料 形 式 按 季度 報 告 。 國 家 藥 品 監(jiān) 督 管 理 局 不 定 期 通 報 藥 物 不 良 反 應(yīng) 監(jiān) 測 情 況 ， 公布 藥 品 再 評 價 結(jié) 果 。 未 經(jīng) 國 家 藥 品 監(jiān) 督 管 理 局 公 布 的 藥 物 不 良 反 應(yīng) 監(jiān) 測 統(tǒng) 計 的 資料 ， 各 級

62、 藥 物 不 良 反 應(yīng) 監(jiān) 測 專 業(yè) 機 構(gòu) 和 個 人 均 不 得 向 國 內(nèi) 外機 構(gòu) 、 組 織 、 學(xué) 術(shù) 團 體 或 個 人 提 供 和 引 用 。 第 七 節(jié) 新 藥 的 臨 床 試 驗 評 價 新 藥 臨 床 試 驗 的 分 期 期 臨 床 試 驗 ： 初 步 的 臨 床 藥 理 學(xué) 及 人 體 安 全 性 評 價 試 驗 。觀 察 人 體 對 于 新 藥 的 耐 受 程 度 和 藥 物 代 謝 動 力 學(xué) ， 為 制 定 給藥 方 案 提 供 依 據(jù) 。 期 臨 床 試 驗 ： 隨 機 盲 法 對 照 臨 床 試 驗 。 對 新 藥 有 效 性 及 安全 性 作 出 初 步

63、 評 價 ， 推 薦 臨 床 給 藥 劑 量 。 期 臨 床 試 驗 ： 擴 大 的 多 中 心 臨 床 試 驗 。 應(yīng) 遵 循 隨 機 對 照 原則 ， 進 一 步 評 價 有 效 性 、 安 全 性 。 IV期 臨 床 試 驗 ： 新 藥 上 市 后 監(jiān) 測 。 在 廣 泛 使 用 條 件 下 考 察 療效 和 不 良 反 應(yīng) （ 注 意 罕 見 不 良 反 應(yīng) ） 。 新 藥 臨 床 試 驗 的 特 點 新 藥 的 臨 床 試 驗 必 須 符 合 赫 爾 辛 基 宣 言 和 國 際 醫(yī)學(xué) 科 學(xué) 組 織 委 員 會 頒 布 的 人 體 生 物 醫(yī) 學(xué) 研 究 國 際 道 德指 南 的 道

64、 德 原 則 ， 即 公 正 、 尊 重 人 格 、 力 求 使 受 試 者最 大 限 度 受 益 和 盡 可 能 避 免 損 害 。 人 既 具 有 生 物 性 又 具 有 社 會 性 ， 受 試 對 象 的 主 觀 因 素 、心 理 作 用 、 精 神 狀 態(tài) 是 導(dǎo) 致 試 驗 結(jié) 果 產(chǎn) 生 偏 性 的 主 要原 因 。 臨 床 試 驗 中 有 更 多 的 外 來 因 素 難 以 控 制 ， 特 別 是 研 究對 象 的 同 質(zhì) 性 、 依 從 性 等 。 臨 床 試 驗 中 研 究 者 不 能 完全 支 配 病 人 的 行 為 ， 只 能 對 病 人 提 出 一 些 要 求 ， 以

65、避免 干 擾 試 驗 的 行 為 。 新 藥 臨 床 試 驗 設(shè) 計 臨 床 試 驗 方 案 （ Protocol） 是 指 導(dǎo) 所 有 參 與 臨 床 試 驗 的 研 究 者 如 何 啟 動 和 實 施 臨 床 試驗 的 研 究 計 劃 書 ， 也 是 試 驗 結(jié) 束 后 進 行 資 料 統(tǒng) 計 分 析 的 重 要依 據(jù) 。 研 究 者 和 統(tǒng) 計 學(xué) 家 根 據(jù) 試 驗 方 案 擬 定 病 例 報 告 表 （ case report form， CRF） 統(tǒng) 計 學(xué) 家 根 據(jù) 試 驗 方 案 和 病 例 報 告 表 擬 定 統(tǒng) 計 分 析 計 劃 書（ statistical analy

66、sis plan） 試 驗 方 案 、 病 例 報 告 表 和 統(tǒng) 計 分 析 計 劃 是 臨 床 試 驗 設(shè) 計 的 三個 核 心 文 件 臨 床 試 驗 中 受 試 對 象 的 選 擇 新 藥 臨 床 試 驗 的 受 試 對 象 應(yīng) 具 有 同 質(zhì) 性 。 臨 床 試 驗中 必 須 明 確 規(guī) 定 受 試 對 象 的 適 應(yīng) 證 ， 并 統(tǒng) 一 診 斷 標(biāo)準(zhǔn) 。 此 外 ， 還 要 嚴(yán) 格 規(guī) 定 納 入 標(biāo) 準(zhǔn) （ inclusion criteria） 與 排 除 標(biāo) 準(zhǔn) （ exclusion criteria） ， 其目 的 除 確 保 研 究 對 象 的 同 質(zhì) 性 外 ， 倫 理 上 充 分 考 慮 受 試 對 象 的 安 全 ， 受 試 對 象 如 果 是孕 產(chǎn) 婦 ， 還 要 考 慮 到 胎 兒 或 哺 乳 期 嬰 兒 的 安 全 性 。 新 藥 的 期 臨 床 試 驗 受 試 者 一 般 是 正 常 人 ， 有 時 也可 以 是 病 人 。 ， ， IV期 臨 床 試 驗 的 受 試 者 均 必須 為 病 人 。 受 試 者 權(quán) 益 與 安 全 性 保 障 我 國