《藥物分析》教案.doc

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1、第一章 緒論 第一節(jié) 藥物分析的性質(zhì)和任務(wù) 一、 藥物分析在實(shí)際生活中應(yīng)用廣泛： 車(chē)禍→油漆→紅外檢測(cè)→罪犯 體育比賽→興奮劑檢查→質(zhì)譜檢查物質(zhì)中的碎片機(jī)構(gòu)→百萬(wàn)分之一 梅花K膠囊→雜質(zhì)檢查→差向四環(huán)素含量超標(biāo) 藥物分析定義：研究鑒定藥物的化學(xué)組成和測(cè)定藥物組分含量的原理和方法的一門(mén)應(yīng)用科學(xué)。 藥物：化學(xué)結(jié)構(gòu)已經(jīng)明確的天然藥物、合成藥物及制劑，合成藥物的原料、中間體和副產(chǎn)品，以及制劑的賦形劑和附加劑，藥物的降解產(chǎn)物和體內(nèi)代謝產(chǎn)物等。 藥物→制劑的賦形劑、附加劑→制劑→體內(nèi)→降解產(chǎn)物、體內(nèi)代謝物 原料→中間體 副產(chǎn)品 分析：藥物的真?zhèn)?

2、 真：藥物的化學(xué)組成→真：多少，藥物的含量 偽：藥物的雜質(zhì) →偽：多少，雜質(zhì)的限量 舉例：阿莫西林藥物 第二節(jié) 藥物分析的內(nèi)容 藥物分析的內(nèi)容： 檢測(cè)藥物的性狀→鑒定藥物的化學(xué)組成→檢查藥物的雜質(zhì)限量→測(cè)定藥物的含量。 藥物分析的任務(wù)： 根據(jù)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)規(guī)定，全面控制藥品質(zhì)量，保證用藥安全。 第三節(jié) 藥品檢驗(yàn)工作的依據(jù)和程序 一、藥品檢驗(yàn)工作的依據(jù)： 1、三級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：中國(guó)藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn) 2、生產(chǎn)企業(yè)：為了提高和保證產(chǎn)品質(zhì)量，自訂內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 3、醫(yī)療單位自制的制劑：衛(wèi)生行政部門(mén)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。

3、4、進(jìn)出口藥品：由口岸藥檢所按有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或合同規(guī)定檢驗(yàn)。 二、藥品檢驗(yàn)工作的程序： 程序：取樣→外觀性狀觀測(cè)→鑒別→檢查→含量測(cè)定→寫(xiě)出檢驗(yàn)結(jié)果和檢驗(yàn)報(bào)告書(shū) 操作方法：按《中華人民共和國(guó)專(zhuān)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)藥品檢驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)匯編》 1、取樣→少量、代表性、均勻 1/4 2、性狀觀察：觀色、嗅、味、物理常數(shù)→初步判定真?zhèn)? 觀察：色、嗅、味、外觀 如：維生素C變黃失效 測(cè)定：物理常數(shù)（熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比重、折光率等） 3、鑒別 原則：鑒別方法必須準(zhǔn)確，靈敏、簡(jiǎn)便、快速→判別藥物真?zhèn)? 4、檢查 雜質(zhì)檢查（純度檢查）→檢查所含雜質(zhì)是否低于最大允許量（不測(cè)定準(zhǔn)確含量） 5、含量測(cè)

4、定 測(cè)出含量是否符合藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn) 6、填寫(xiě)檢驗(yàn)報(bào)告書(shū) 檢驗(yàn)記錄：真實(shí)、完整、科學(xué)（實(shí)驗(yàn)記錄） 檢驗(yàn)報(bào)告：記錄內(nèi)容，檢測(cè)結(jié)果，結(jié)論，處理意見(jiàn)→實(shí)驗(yàn)報(bào)告 如：葡萄糖檢驗(yàn)： 經(jīng)檢驗(yàn)乙醇溶液的澄清度不符合規(guī)定 處理意見(jiàn)：可用做口服葡萄糖，不得供制備注射液 第二章 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 一、藥品質(zhì)量的特性 1、療效確切 2、使用安全，毒副作用小 3、穩(wěn)定性好，有效期長(zhǎng) 4、給藥方便→劑型 5、包裝適當(dāng)→便于儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用 6、價(jià)格便宜 二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 定義：把反映藥品質(zhì)量特性的技術(shù)參數(shù)、指標(biāo)明確規(guī)定下來(lái)，形成技術(shù)文件，規(guī)定藥品質(zhì)量規(guī)格及檢驗(yàn)方法

5、 中國(guó)藥典 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn) 地方標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)整理可上升為部頒標(biāo)準(zhǔn) 中國(guó)藥典 修訂后 部頒標(biāo)準(zhǔn) 地方標(biāo)準(zhǔn) 整理后可上升 第二節(jié) 現(xiàn)行藥典和部標(biāo)準(zhǔn) 一、中國(guó)藥典 英文全稱(chēng)：PHARMACOPOEIA OF THE PEOPLES‘

6、S REPUBLIC OF CHINA 中文全稱(chēng)：中華人民共和國(guó)藥典 縮寫(xiě)： CHP.（2000） 世界上第一本藥典《唐朝的新修本草》→解放前沿用國(guó)外藥典→1953年藥典→1963年藥典→文革→1977年藥典→1985年藥典→1990年藥典→1995年藥典→2000年藥典 現(xiàn)行藥典增加了和修訂了最多的是： 1、抗生素 2、生化及生測(cè)藥品 新增了技術(shù) 1、毛細(xì)管電泳法 2、熱分析法 3、X-射線粉末衍射法等三種儀器分析方法 三、正確閱讀、理解和執(zhí)行藥典內(nèi)容 1、凡例：對(duì)藥典的總說(shuō)明，記載了藥典中各種術(shù)語(yǔ)的含義及其使用時(shí)應(yīng)注意的事項(xiàng)。 例：正文中的醋酸，凡例中規(guī)定為

7、濃度為36%-37%C2H4O2的濃度，而不是使用冰醋酸 如4%（g/ml）醋酸溶液1000ml的正確方法是：取醋酸（36%—37%）105ml，加水稀釋至1000ml，搖勻。 規(guī)定取用量為“約”若干時(shí)，系指取用量不得超過(guò)規(guī)定量的10% 精密稱(chēng)定時(shí)，指稱(chēng)量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的千分之一。 如：取阿司匹林約0.4g，精密稱(chēng)定。 取用量不得超過(guò)0.4g10%*0.4 即 0.44g-0.36g → 0.42g → 精密稱(chēng)定 → 0.4g * 1/1000 = 0.0004g → 0.4212g 熱水： 系指70℃—80℃ 冷庫(kù)：〈8℃ 陰涼庫(kù)：〈20

8、℃ 室溫：25℃ 2、品名目次 按筆形排列，即目錄 3、正文 如青霉素G 結(jié)構(gòu)式： 類(lèi)別： 分子量和分子式： 來(lái)源： → 合成或天然 性狀： → 如白色粉末 鑒別： 純度檢查： → 雜質(zhì)限量控制 含量測(cè)定： 類(lèi)別： 劑量： 規(guī)格： 貯藏： 制劑： 4、附錄： 在正文中用到的通用試劑、通用方法： 1、通用試劑的配法，如酸性氯化亞錫 2、通用物理常數(shù)測(cè)定法： 如熔點(diǎn)、折光率、電導(dǎo)度等 3、通用試驗(yàn)法：如分光光度法、電位滴定法、永停滴定法等 5、索引 中國(guó)藥典列有漢語(yǔ)拼音索引和英文名稱(chēng)索引，其按字母順序排列，檢索藥典正文品種。

9、 6、國(guó)外藥典 USP. 美國(guó)藥典 BP. 英國(guó)藥典 JP. 日本藥局方 第三節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 制訂原則：保證用藥安全有效，同時(shí)利于促進(jìn)生產(chǎn) → 標(biāo)準(zhǔn)太低，難以保證用藥安全，藥品標(biāo)準(zhǔn)太高，不利于藥品生產(chǎn) 一般情況下： 注射藥〉口服藥〉外用藥 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)由衛(wèi)生部藥典委員會(huì)組織制訂和修訂 除法定標(biāo)準(zhǔn)外，藥品生產(chǎn)企業(yè)也可以制訂內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，用于控制藥品質(zhì)量。 企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別在于企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有法定作用。 企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量指標(biāo)和檢測(cè)項(xiàng)目，通常比法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高。 第三章 藥物的鑒別 第一節(jié) 常用鑒別方法 一、藥物鑒別的目的和特點(diǎn)

10、 1、藥物鑒別的目的 鑒別定義：就是依據(jù)藥物的組成、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)通過(guò)化學(xué)反應(yīng)、儀器分析或測(cè)定物理常數(shù)，來(lái)判斷藥物的真?zhèn)巍? 鑒別試驗(yàn)僅使用于鑒別藥品的真?zhèn)? 對(duì)于原料藥還應(yīng)結(jié)合外觀和物理常數(shù)進(jìn)行確認(rèn) 2、特點(diǎn) A、 為已知物的確證試驗(yàn)------供試品為已知物，鑒別的目的是確證供試品的真?zhèn)? B、 鑒別試驗(yàn)為個(gè)別分析，非系統(tǒng)分析------一般只作一、二或三、四項(xiàng)試驗(yàn) C、 通常采用不同方法鑒別，綜合分析 D、 鑒別制劑，要注意輔料干擾，鑒別復(fù)方制劑，注意各成分干擾 二、化學(xué)鑒別法 定義：根據(jù)藥物與化學(xué)試劑在一定條件下發(fā)生離子反應(yīng)或官能團(tuán)反應(yīng)產(chǎn)生不同顏色，生成不同沉淀，放出不同氣

11、體，呈現(xiàn)不同熒光，從而作出定性分析結(jié)論。 藥物+化學(xué)試劑—→反應(yīng)—→不同顏色 —→不同沉淀—→分析—→結(jié)論 —→不同氣體 —→不同熒光 化學(xué)鑒別法：專(zhuān)屬性強(qiáng)、靈敏度高 這里對(duì)無(wú)機(jī)藥物的鑒別不作敘述，只對(duì)有機(jī)藥物做闡述 三、紫外-可見(jiàn)分光光度法 1、 基本概念 紫外區(qū)：含有芳環(huán)或共軛雙鍵的藥物有特征吸收 可見(jiàn)光區(qū)：含有生色團(tuán)和助色團(tuán)的藥物有特征吸收 舉例：化裝品中的防曬霜中含有吸光物質(zhì)。 2、 具體方法 A、 對(duì)比吸收曲線的一致性 按藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將供試品和對(duì)照品用規(guī)定溶劑分別配成一定濃度的溶液，在規(guī)定波長(zhǎng)區(qū)內(nèi)繪制吸收曲線，供試品和對(duì)照品的圖譜一致。

12、 一致：吸收曲線的峰位、峰形和相對(duì)強(qiáng)度一致 舉例： 供試品 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) + 規(guī)定溶劑—→溶液—→測(cè)定吸收曲線—→比較圖譜 對(duì)照品 B、 對(duì)比最大吸收波長(zhǎng)和相應(yīng)吸收度的一致性 供試品 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) + 規(guī)定溶劑—→溶液—→測(cè)定吸收曲線—→比較圖譜 對(duì)照品 λmax Amax C、 對(duì)比最大吸收和最小吸收波長(zhǎng)的一致性 λmax λmin D、 對(duì)比最大、最小吸收波長(zhǎng)和相應(yīng)吸收度比值的一致性 Amax/Amin 舉例：說(shuō)明解釋 四、紅外光譜法 有機(jī)藥物在紅外光區(qū)有特征吸收 講解紅外吸收的原理 簡(jiǎn)單介紹電子跳躍是紅

13、外吸收的主要因數(shù) 具有專(zhuān)屬性強(qiáng) 準(zhǔn)確度高的特點(diǎn) 方法： 1、 供試品的紅外光譜與相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)紅外光譜直接比較，核對(duì)----中國(guó)藥典有專(zhuān)用紅外光譜集 2、 供試品的紅外光譜與對(duì)照品的紅外光譜比較，核對(duì) 討論：方法簡(jiǎn)單，但無(wú)法消除不同儀器、不同操作人員造成的差異 對(duì)照品不容易得到。 五、熔點(diǎn)測(cè)定法 熔點(diǎn)：指一種物質(zhì)照藥典方法測(cè)定時(shí)， 由固體熔化成液體的溫度， 或熔融同時(shí)分解的溫度 或在熔化時(shí)自初熔至全熔的一段溫度 熔點(diǎn)：可鑒別藥物的真?zhèn)魏图兌? 六、薄層色譜法 舉例： 中藥中使用較多、特殊雜質(zhì)的檢查 第二節(jié)一般鑒別試驗(yàn) 一、 芳香第一胺類(lèi)鑒別反應(yīng)

14、 芳伯胺基 + 亞硝酸鈉---→重氮鹽 + 堿性B萘酚試劑 → 橙色 猩紅色 二、 茚三酮反應(yīng) 茚三酮 三、 加堿加熱后放出氨或胺的反應(yīng) 或 酰胺、內(nèi)酰胺、磺酰胺和胺類(lèi)等能與酸生成鹽的藥物，在過(guò)量堿作用下水解，受熱時(shí)放出胺或氨，有氨或胺臭，并可使紅色石蕊試紙變藍(lán) 四、 高錳酸鉀褪色反應(yīng) 含不飽和雙鍵或含有側(cè)鏈芳烴的藥物，在酸性溶液中與高錳酸鉀試液作用，可將高錳酸鉀還原，使紫色消退。 五、 托烷生物堿類(lèi)鑒別反應(yīng) 專(zhuān)屬性反應(yīng) 山莨菪堿、東莨菪堿、阿托品等劑型藥物結(jié)構(gòu)中含有莨菪酸。 反應(yīng)條件：發(fā)煙硝酸、醇制氫氧化鉀，顏色顯示深紫色 六、 枸櫞酸

15、鹽鑒別反應(yīng) 枸櫞酸+高錳酸鉀 → 硫酸汞 → 白色沉淀 → 溴水 → 白色沉淀 白色 白色 七、 乳酸鹽鑒別反應(yīng) 乳酸 + 溴 → 亞硝基鐵氰化鈉 → 暗綠色 第四章 藥物檢查法 第一節(jié) 概述 主要內(nèi)容：主要講授藥物的一般雜質(zhì)檢查和特殊雜質(zhì)檢查，并介紹固體制劑的含量均勻度檢查法和溶出度測(cè)定法。 雜質(zhì)定義：是指藥物中存在的無(wú)治療作用或影響療效，甚至對(duì)人體健康有害的物質(zhì)。 雜質(zhì)分類(lèi)：分為一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì) 一般雜質(zhì)：指自然界中分布較廣，容易引入的雜質(zhì)，如酸、

16、堿、水分，重金屬等。 檢查方法：一般在藥典附錄中。 特殊雜質(zhì)：在個(gè)別藥物生產(chǎn)，貯存過(guò)程中引入的，如阿司匹林中的水楊酸。 檢查方法：一般放在藥典的正文中。 雜質(zhì)檢查的意義： 藥物中含有雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素，雜質(zhì)增多，不但可以使藥物含量和活性降低，毒副作用增加，而且還可能使藥物發(fā)生理化常數(shù)，外觀性狀的變化，因此有必要對(duì)雜質(zhì)做檢查。 但雜質(zhì)檢查要求不能太高，要求太高，會(huì)增加生產(chǎn)成本，同時(shí)我們講要求也不能太低，太低，會(huì)影響藥物的療效，影響健康，人就不安全了。 所以雜質(zhì)檢查必須在有利于生產(chǎn)的前提下，不影響療效，不影響健康，制訂恰當(dāng)?shù)臋z查項(xiàng)目 和限度。 明確應(yīng)該檢查什么？量是多

17、少？ 藥物中的雜質(zhì)是影響藥物純度的因素，所以我們講雜質(zhì)檢查，也叫純度檢查。 第二節(jié) 藥物中雜質(zhì)的來(lái)源和雜質(zhì)限量計(jì)算 一、 藥物中雜質(zhì)的來(lái)源 1、生產(chǎn)過(guò)程中引入 A、 原料不純 B、 有一部分原料沒(méi)有反應(yīng)完全 C、 反應(yīng)中間產(chǎn)物和副產(chǎn)物在精制時(shí)沒(méi)有除凈 D、 與生產(chǎn)器皿接觸均會(huì)不同程度地引入雜質(zhì) 例：用水楊酸為原料合成阿司匹林，由于反應(yīng)不完全，可能引入水楊酸雜質(zhì)，或者反應(yīng)中間產(chǎn)物，使用金屬器皿，可引入鐵、銅、鋅等金屬雜質(zhì)。 2、貯存過(guò)程中引入 藥物在貯存過(guò)程中受溫度、濕度、日光、空氣、微生物等外界條件的影響，發(fā)生水解、氧化、分解、聚合、并異構(gòu)化、發(fā)霉等變化，產(chǎn)生雜

18、質(zhì)。 例：阿司匹林水解產(chǎn)生水楊酸 維生素C見(jiàn)光 → 氧化 → 顏色變黃 麻醉用乙醚 → 日光 → 氧化 → 有毒的過(guò)氧化物 四環(huán)素 → 酸性條件下 → 發(fā)生差向異構(gòu)化，毒性增高，如梅花K膠囊事件 微生物污染 → 發(fā)霉 → 引起內(nèi)毒素，如輸液反應(yīng)？上海某廠生產(chǎn)的輸液，細(xì)菌無(wú)處不在。 二、雜質(zhì)限量 藥物中只要不對(duì)人體有害，不會(huì)影響療效和藥物的穩(wěn)定性，允許有一定量的雜質(zhì)存在。 一般我們不測(cè)定其準(zhǔn)確含量（到底有多少量） 我們只測(cè)定其最大允許量（有沒(méi)有超過(guò)最大允許量）→所以雜質(zhì)檢查，我們也稱(chēng)為限度檢查。 雜質(zhì)限量 定義：是指藥物中所含雜質(zhì)的最

19、大允許量，通常用大于、小于或等于百分之幾或百萬(wàn)分之幾表示，% PPM 操作：取一定量待檢雜質(zhì)的純品或?qū)φ掌罚ㄖ袊?guó)生物制品檢定所提供）配成標(biāo)準(zhǔn)溶液，同時(shí)取一定量供試品配成供試品溶液，經(jīng)同樣處理后，比較結(jié)果。 注意：同樣處理是指加同樣的溶劑，同樣量的溶劑稀釋到同一容量等。 標(biāo)準(zhǔn)品（純品或?qū)φ掌罚? 供試品 比濁法 比色法 大小比較顏色深淺比較 沉淀 顏色 斑點(diǎn) . . . 等等 同樣處理后 雜質(zhì)限量計(jì)算： 雜質(zhì)限量 % = 允許雜質(zhì)存在的最大限量/供試品的量100% 雜質(zhì)限量 % = 允許雜質(zhì)存在的最大

20、限量/供試品量106 供試品中雜質(zhì)限量=標(biāo)準(zhǔn)溶液體積標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度 雜質(zhì)限量用L表示；體積用V表示；濃度用C表示； 則公式為： 或 （1）藥品中雜質(zhì)限量的計(jì)算 L 舉例 1：檢查對(duì)乙酰氨基酚中的氯化物，取對(duì)乙酰氨基酚2.0g，加水100ml，加熱溶解，冷卻，濾過(guò)，取濾液25ml，依法檢查氯化物，所產(chǎn)生的渾濁與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml（每1ml相當(dāng)于10ug的Cl-）制成的對(duì)照液比較，不得更濃，問(wèn)氯化物的限量？ （2）標(biāo)準(zhǔn)溶液體積的計(jì)算 V 舉例2：檢查葡萄糖中的重金屬，取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解，加醋酸鹽緩沖液（PH3.5）2ml，依法檢查重金屬，含重金屬不得

21、超過(guò)百萬(wàn)分之無(wú)，問(wèn)應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（每1ml含鉛10ug）多少毫升？ （3）供試品克數(shù)的計(jì)算 S 舉例3：中國(guó)藥典規(guī)定檢查砷鹽時(shí)，應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2.0ml（每1ml相當(dāng)于1ug的AS）制備的標(biāo)準(zhǔn)砷斑，今依法檢查溴化鈉中的砷鹽，規(guī)定含砷量不得超過(guò)0.0004%，問(wèn)應(yīng)取供試品多少克？ （4）標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度的計(jì)算 C 舉例4：精密稱(chēng)取三氧化二砷0.1320g，置1000ml容量瓶中，加NaOH溶液（1→5）5ml，溶解，用適量的稀硫酸中和，再加稀硫酸10ml，用水稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液，臨用前，精密量取貯備液10.00ml，置1000ml量瓶中，加稀硫酸10ml，用水稀釋至刻度

22、，搖勻，即配成標(biāo)準(zhǔn)砷溶液，求砷貯備液的濃度和標(biāo)準(zhǔn)砷溶液的濃度（ug/ml）？ 講解：NaOH溶液（1→5）：NaOH1.0g加水使成5ml的溶液。 乙醇-水（1：5）：乙醇和水混合，以1：5體積比混合。 砷貯備液濃度= 標(biāo)準(zhǔn)砷溶液的濃度= 要求：復(fù)雜計(jì)算 舉例：今取溴化鈉0.5g，檢查砷鹽，與標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2.0ml制備的標(biāo)準(zhǔn)砷斑比較，不得超過(guò)規(guī)定限量（0.0004%）。 （5）特殊雜質(zhì)限量計(jì)算 舉例5：取磷酸可待因0.10g，按中國(guó)藥典（1995）檢查嗎啡限量的比色法配成供試品溶液，用無(wú)水嗎啡2mg，加鹽酸（9→100）配成100ml標(biāo)準(zhǔn)溶液，取此標(biāo)準(zhǔn)溶液5.0ml，按同

23、一方法制成對(duì)照液檢查結(jié)果，供試品溶液與對(duì)照品溶液比較，不得更深，求磷酸可待因中嗎啡的限量是多少？ 第三節(jié) 一般雜質(zhì)的檢查 定義：一般雜質(zhì)是指在自然界中分布比較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)或貯存過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)。 檢查方法：一般在藥典的附錄中加以規(guī)定。 一般雜質(zhì)的檢查項(xiàng)目有：PH值，溶液的澄清毒，顏色、氯化物、硫酸鹽、重金屬等…… 本章主要掌握各雜質(zhì)檢查的方法、原理、反應(yīng)條件及試驗(yàn)注意點(diǎn)等?。?！ 一、氯化物檢查法 1、檢查意義 氯化物極易引入，雖然微量氯化物對(duì)人體無(wú)害，但檢查氯化物含量，可以考察藥品的純雜程度，也就是說(shuō)，控制氯化物的量，可以提高或保證藥品的

24、純度，因此，我們認(rèn)為氯化物是一種“指示性雜質(zhì)”。 2、檢查原理和反應(yīng)條件 原理： 方法： 黑色背景下，垂直向下觀察，比濁 講解：納氏管（介紹） 加硝酸作用： 為什么加硝酸，不加鹽酸、硫酸或其他酸？ 1、 可消除SO32-、CO32-、PO43-、C2O42-、BO2- 等雜質(zhì)離子的干擾； 2、 可加速氯化銀沉淀的生成； 3、 可改善氯化銀渾濁的均一性，提高檢查準(zhǔn)確毒。 在50ml溶液中以含硝酸10ml為宜，過(guò)多會(huì)增大氯化銀的溶解度而降低反應(yīng)靈敏度。 試驗(yàn)注意點(diǎn)： 1、 為了控制氯化銀見(jiàn)光分解，應(yīng)在暗處放置5min； 2、 如供試品是堿性，應(yīng)先中和為中性

25、，再作檢查； 3、 如供試品中含I-、Br-，應(yīng)先除去I-、Br-； 碘化銀沉淀不溶于稀氨水，而氯化銀沉淀可溶于稀氨水，然后可用堿恢復(fù)，再按常規(guī)檢查氯化物； Br-離子則可加入H2O2，氧化成Br2，然后蒸除。 4、 如供試品中有KMnO4，加乙醇脫色后檢查； 5、 供試品如有顏色，則采用內(nèi)消色法 如糖漿、中藥制劑等 二、硫酸鹽檢查法 1、檢查原理 白色渾濁 試劑：BaCl2 標(biāo)準(zhǔn)溶液：K2SO4溶液 酸：HCl，鹽酸 檢查中所產(chǎn)生的渾濁程度與硫酸鹽雜質(zhì)的含量，硫酸鋇微粒大小有關(guān)，所以應(yīng)嚴(yán)格控制試驗(yàn)條件： 1、酸度：規(guī)定5

26、0ml溶液中加入稀鹽酸2ml，PH 1 2、BaCl2濃度：25%BaCl2試液，產(chǎn)生的渾濁度較穩(wěn)定 3、標(biāo)準(zhǔn)K2SO4溶液用量：以1.0~5.0ml為宜，供試品取用量應(yīng)相匹配 4、加入BaCl2試液后，應(yīng)立即搖勻； 5、黑色背景下，從上而下觀察。 三、硫化物檢查法 1、檢查原理 供試品中的硫化物與稀鹽酸在80~90℃作用10min，生成硫化氫氣體，與醋酸鉛試紙作用生成黑色的硫化鉛斑點(diǎn)，稱(chēng)為硫斑。 與標(biāo)準(zhǔn)硫化鈉溶液比較，Na2S 2、儀器裝置 D旋塞、E蓋子之間有醋酸鉛試紙 頸長(zhǎng)：18CM 3、試劑配制 醋酸鉛試紙制備： 取醋酸鉛10g → 加新煮沸過(guò)的

27、冷水溶解→ 加醋酸溶解→ 加新沸冷水至100ml → 濾紙條浸濕后取出 → 100℃干燥，即得 新煮沸冷水：為了防止水中少量的CO2、S2-等。 標(biāo)準(zhǔn)硫化鈉溶液制備： Na2S 1g → 加水200ml → 測(cè)定后 → 稀釋每1ml含硫5ug的標(biāo)準(zhǔn)溶液 為什么要測(cè)定后稀釋?zhuān)阂蛄蚧c易潮解，→ 所以要測(cè)定其實(shí)際含量 4、檢查操作 → 加水10ml、稀鹽酸10ml → 迅速裝好導(dǎo)氣管C → 80~90℃水浴10min → 比較硫斑顏色 注意：試驗(yàn)前導(dǎo)氣管應(yīng)事先裝好醋酸鉛試紙。 四、硒鹽檢查法 1、檢查原理 有機(jī)藥物 → 有

28、機(jī)破壞 → 硝酸溶液吸收 → 鹽酸羥胺還原 （氧瓶燃燒） 比較A供〈 A標(biāo) 試驗(yàn)注意點(diǎn)： 1、 有機(jī)破壞完全，否則影響試驗(yàn)結(jié)果 2、 顯色劑二氨基萘易氧化，以新配制為宜 3、 PH嚴(yán)格控制在20.2以?xún)?nèi) 4、 反應(yīng)時(shí)間應(yīng)為100min 5、 提取溶劑環(huán)己烷量必須一致 五、氰化物檢查法 氰化物有劇毒，所以甲丙氨酯、苯妥英鈉等藥物應(yīng)檢查氰化物限量 檢查方法有二種： 第一方法：改進(jìn)普魯士藍(lán)法 儀器裝置如硫化

29、物檢查裝置，不同之處在于將醋酸鉛試紙改為堿性硫酸亞鐵試紙 檢查原理： 酸為弱酸：酒石酸 亞鐵氰根 取下試紙，加FeCl3+HCl，5min內(nèi)不顯綠色或藍(lán)色 普魯士藍(lán) 如：供試品中CN- 〉5ug，就會(huì)出現(xiàn)綠色或藍(lán)色。 試驗(yàn)注意點(diǎn)： 1、 反應(yīng)條件應(yīng)為弱酸性，一般用酒石酸 2、 小火加熱微沸1min，保證HCN向上揮發(fā) 3、 供試品如能分解產(chǎn)生CN-，則不能使用此法，如硝普鈉 第二法：氣

30、體擴(kuò)散—三硝基苯酚鋰法 儀器裝置如P39 4-3 檢查原理： 反應(yīng)在室溫下暗處放置過(guò)夜 異紅紫酸鋰，在500nm波長(zhǎng)處有最大吸收 與標(biāo)準(zhǔn)KCN溶液比較 試驗(yàn)注意點(diǎn)； 1、 溶液PH值應(yīng)為2.45~8.40 → 不影響HCN的生成和擴(kuò)散 2、 溶液體積應(yīng)為5ml 3、 反應(yīng)溫度應(yīng)為25℃，反應(yīng)時(shí)間應(yīng)為15小時(shí) 4、 三硝基苯酚鋰試液應(yīng)為1ml，反應(yīng)完全后，加水2ml稀釋 5、 做空白試驗(yàn) 六、鐵鹽檢查法 1、檢查原理 采用硫氰酸鹽檢查鐵鹽

31、 紅色可溶性硫氰酸鐵配位化合物 標(biāo)準(zhǔn)鐵鹽溶液：硫酸鐵銨 FeNH4（SO4）2.12H2O 2、反應(yīng)條件 （1）、用稀鹽酸調(diào)節(jié)酸性 在中性或堿性溶液中，三價(jià)鐵離子易發(fā)生水解 棕色水合羥基鐵離子 或 紅棕色氫氧化鐵沉淀 所以要調(diào)節(jié)酸性 一般：50ml溶液中加稀鹽酸4ml為宜 注意：調(diào)節(jié)酸性可以使用其他酸，但不能使用氧化性酸，如HNO3，如果必須使用，則在使用后將硝酸除凈。 原因： 1、因?yàn)橄跛峥梢云茐娘@色劑SCN-

32、 2、亞硝酸與SCN-生成紅色的亞硝酰硫氰化物（NOSCN），對(duì)結(jié)果測(cè)定有影響 （2）、加過(guò)量顯色劑 此絡(luò)合反應(yīng)為可逆反應(yīng) 加入過(guò)量顯色劑，有利于反應(yīng)完全，并且能消除Cl-干擾 一般：50ml溶液中加3ml（1→100）顯色劑 （3）、加氧化劑，過(guò)硫酸銨 （NH4）2S2O8 作用：1、氧化Fe2+ → Fe3+ 2、防止光線使硫氰酸鐵還原或分解 （4）、Fe3+含10~50ug含量為宜 太深、太淺都不能用肉眼觀察比較 （5）提取比色 供試管、標(biāo)準(zhǔn)管色調(diào)不同時(shí)，可采用提取比色，用正丁醇或異戊醇提取絡(luò)合物，比色。 如：檢查枸櫞酸鈉中鐵

33、鹽，為避免枸櫞酸鈉的干擾，加鹽酸3ml使酸度提高，但酸度增加使硫氰酸鐵所呈顏色變淺，故用正丁醇提取后比色，而枸櫞酸鈉則留在水層中不影響。 七、砷鹽檢查法 中國(guó)藥典中砷檢查法有二種 第一種：古蔡氏法（藥典中均用此法），第二種：二乙基二硫代氨基甲酸銀法（附錄中收載，但不使用） 二種方法所采用的還原劑一樣，反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度（25~40℃），45min都一樣 區(qū)別在于顯色劑使用不一樣，結(jié)果比較方法也就不同。 一、古蔡氏法 1、儀器裝置 儀器如硫化物檢查法裝置 不同點(diǎn)：1、用溴化汞試紙代替醋酸鉛試紙 2、導(dǎo)氣管中加塞醋酸鉛棉花（高度60~80mm） 2、檢查原理 金屬Z

34、n與酸作用生成新生態(tài)的氫，與藥物中的微量砷鹽反應(yīng)生成具有揮發(fā)性的砷化氫 AsH3遇溴化汞試紙，產(chǎn)生黃色至棕色的砷斑 黃色砷斑 棕色砷斑 5價(jià)砷也能被金屬Zn還原為砷化氫，但生成AsH3的速度較3價(jià)砷慢，所以，在反應(yīng)液中加入碘化鉀、酸性氯化亞錫來(lái)還原五價(jià)砷為三價(jià)砷。 生成I2被氧化： 在形成絡(luò)合物的同時(shí)，消耗Zn2+，有利于AsH3反應(yīng)不斷進(jìn)行 總結(jié)： 加KI的作用

35、 1、 還原五價(jià)砷為三價(jià)砷 2、 和Zn2+絡(luò)合，有利于AsH3的生成 3、 抑制銻化氫生成 加酸性SnCl2的作用 1、 還原五價(jià)砷為三價(jià)砷 2、 與Zn生成鋅錫齊，從而使氫氣均勻連續(xù)發(fā)生 3、 抑制銻化氫生成 銻化氫可以和溴化汞試紙作用生成銻斑，影響試驗(yàn)結(jié)果。 在試驗(yàn)條件下，由于加了KI、SnCl2，供試品中有100ug的銻存在也不會(huì)干擾測(cè)定結(jié)果 醋酸鉛棉花的作用： 如果供試品中含有少量硫化物，則會(huì)產(chǎn)生H2S氣體，干擾試驗(yàn)結(jié)果 所以，加入醋酸鉛棉花來(lái)吸收硫化氫氣體 醋酸鉛棉花用量多或塞得過(guò)緊會(huì)影響AsH3的通過(guò)，用的少或塞得松，則不能完全吸

36、收H2S氣體； 中國(guó)藥典規(guī)定：醋酸鉛棉花用量60mg重量，高度大約60~80mm，來(lái)控制松緊度，這樣即使供試品中有1000ug S2-存在也不干擾測(cè)定結(jié)果。 3、反應(yīng)條件 反應(yīng)液酸度、酸性氯化亞錫試液用量，鋅粒大小與用量、反應(yīng)溫度都會(huì)影響氫氣發(fā)生速度，從而影響砷化氫氣體的產(chǎn)生 （1）、反應(yīng)酸度：相當(dāng)于鹽酸液2mol/l （2）、KI濃度：2.5%；SnCl2濃度：0.3% （3）Zn粒大小：60目，用量2g （4）反應(yīng)溫度：25~40℃水浴 （5）反應(yīng)時(shí)間：1小時(shí) 4、試驗(yàn)中注意點(diǎn)： （1）溴化汞試紙與砷化氫作用靈敏，但形成的砷斑不穩(wěn)定，所以在反應(yīng)中應(yīng)保持干燥和避光

37、，試驗(yàn)結(jié)束后立即與標(biāo)準(zhǔn)砷斑比較，否則時(shí)間長(zhǎng)，砷斑會(huì)褪色。 （2）如供試品為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽等，則在酸性溶液中容易生成H2S或SO2氣體，可與HgBr2作用生成HgS或金屬Hg，干擾檢查，應(yīng)在檢查前加入HNO3處理，氧化成硫酸鹽，再做檢查。 （3）如供試品為含銻藥物，如葡萄糖酸銻鈉，則不能采用此方法，而改用白田道夫法 白田道夫法： 二、二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC法） 1、檢查原理 砷化氫生成的原理同古蔡氏法， 由于吡啶有惡臭，因此中國(guó)藥典改用1.8%三乙胺的氯仿溶液 2、儀器裝置 P50 圖4-7 采用平底玻璃管5.0ml溶液接受砷化

38、氫氣體 將AsH3氣體導(dǎo)入盛有Ag（DDC）溶液5.0ml的D管內(nèi) 反應(yīng)時(shí)間：45min 反應(yīng)溫度：25~40℃水浴 試驗(yàn)結(jié)束后，添加氯仿至5.0ml，在白色背景下，從上而下觀察比色 本法用于硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽以及含銻藥物，都不產(chǎn)生干擾，但靈敏度較低。 八、重金屬檢查法 重金屬系指在實(shí)驗(yàn)條件下能與顯色劑作用顯色的金屬雜質(zhì) 常用的顯色劑：H2S（有惡臭，現(xiàn)已不用）、硫代乙酰胺（CH3CSNH2）、硫化鈉（Na2S） 金屬雜質(zhì)：銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、砷、銻、錫、鋅、鈷、鎳等 由于在藥品生產(chǎn)過(guò)程中遇到鉛的機(jī)會(huì)較多，同時(shí)鉛在體內(nèi)又易積蓄中毒，故檢查重金屬時(shí)以

39、鉛為代表檢查。 （一）、硫代乙酰胺法 1、檢查原理 2、操作 納氏管2支 溶液PH值對(duì)于金屬離子與H2S呈色影響較大 在PH3~3.5，硫化鉛（PbS）沉淀較完全 酸度增大，硫化鉛沉淀顏色變淺，甚至不顯色，因此，供試品如用強(qiáng)酸處理過(guò)，應(yīng)在加硫代乙酰胺前用氨水調(diào)PH值。 3、實(shí)驗(yàn)注意點(diǎn) （1）供試品如有顏色，可采用A、外消色法（加稀焦糖溶液或無(wú)干擾的有色溶液）調(diào)顏色一致。B、內(nèi)消色法 （2）、供試品中若有微量高鐵鹽（Fe3+），在弱酸性溶液中氧化H2S而析出S，產(chǎn)生渾濁，影響比色。 所以，應(yīng)在檢查前先加入抗壞血酸（Vit C）或鹽酸羥胺，還原高鐵

40、離子。 （3）多數(shù)藥物在酸性條件下檢查重金屬，一些溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中產(chǎn)生沉淀的藥物，如磺胺類(lèi)，巴比妥類(lèi)藥物，均在堿性溶液中溶解，因此檢查重金屬，顯色劑不能用硫代乙酰胺，而改用硫化鈉：Na2S （4）供試品如為鐵鹽，如枸櫞酸鐵銨，則應(yīng)將鐵離子先除去，再檢查。 （5）含芳環(huán)或雜環(huán)的有機(jī)藥物，如甲硝唑，應(yīng)先行熾灼破壞，使與有機(jī)分子結(jié)合的重金屬流離，再檢查。 熾灼溫度一般控制在500~600℃ 溫度過(guò)高，重金屬損失，如鉛在700℃經(jīng)6小時(shí)熾灼，損失68%。 熾灼殘?jiān)酉跛峒訜崽幚恚褂袡C(jī)物進(jìn)一步破壞完全，但必須蒸干除盡氧化氮，否則亞硝酸可氧化硫化氫為硫，影響比色，然后

41、再加鹽酸，成鉛離子后，再作檢查。 （二）、微孔濾膜法 當(dāng)供試品中重金屬量低于2-510-6時(shí)，用目視比色法觀察較困難，改用微孔濾膜法，使重金屬硫化物富集于濾膜上，提高檢查靈敏度。 1、儀器 P43 圖 4-5 2、操作 如果供試品溶液渾濁，應(yīng)先預(yù)濾，然后再用微孔濾膜法檢查。 九、氧瓶燃燒法 有些有機(jī)藥物中含鹵素、硫、硒等元素，它們以共價(jià)鍵形式與碳原子結(jié)合，不能檢出，需經(jīng)有機(jī)破壞后才能檢出。 有機(jī)破壞有許多種，氧瓶燃燒是其中一種。 氧瓶燃燒法定義： 氧瓶燃燒法是將有機(jī)藥物在充滿氧氣的燃燒瓶中進(jìn)行燃燒。 有機(jī)藥物→ 燃燒→ 用規(guī)定的吸收液吸收 → 分析檢查

42、 1、儀器裝置 燃燒瓶有500ml、1000ml、2000ml規(guī)格的硬質(zhì)錐形瓶 瓶塞上有一根鉑絲（直徑1mm），成網(wǎng)狀或螺旋狀 鉑絲作用：A、本身性質(zhì)較穩(wěn)定，不易燃燒 B、具有催化作用 2、操作 固體供試品包裹法： 50 30 30 7 固體 液體供試品包裹法： 166 20 13 25 6 635 液體 實(shí)驗(yàn)操作前：用少量水封閉瓶口 實(shí)驗(yàn)操作時(shí)：按緊瓶塞，以免氣體逸出 實(shí)驗(yàn)操作后：充分振搖，完全吸收，注意瓶口洗滌 實(shí)驗(yàn)中燃燒不完全的原因： 1、 通氧氣不足 2、 供試品受潮 3、 供試品包得過(guò)緊或過(guò)松 4、 燃燒瓶不

43、嚴(yán)密，有氧氣逸出 十、酸堿度檢查法 藥典中規(guī)定： 用堿液進(jìn)行滴定或規(guī)定的PH值低于7.0，稱(chēng)為“酸度” 用酸液進(jìn)行滴定或規(guī)定的PH值大于7.0，稱(chēng)為“堿度” 用酸或堿液分別滴定者或規(guī)定的PH值跨越7.0上下兩側(cè)的稱(chēng)為“酸堿度” 檢查時(shí)，一般以新煮沸放冷的蒸餾水（除去CO2，有弱酸性）為溶劑，不溶于水的藥物，用中性乙醇等有機(jī)溶劑溶解。 常用的檢查方法： （一）、酸堿滴定法 在一定指示液條件下，用酸或堿滴定液滴定供試品溶液中堿性或酸性雜質(zhì)，以消耗一定體積的酸或堿滴定液來(lái)控制藥物中所含酸性或堿性雜質(zhì)的雜質(zhì)的限量 如：檢查氯化鈉中的酸堿度 取供試品5g，加新沸

44、冷水50ml溶解，加溴麝香草酚藍(lán)指示液（PH6.0~7.6，黃~藍(lán)）2滴， 如顯黃色（示為酸性），加NaOH（0.02mol/l）0.1ml應(yīng)變藍(lán)色，即5g NaCl中酸性雜質(zhì)應(yīng)為0.002mmol NaOH 中和，也即在100g NaCl 中允許的酸性雜質(zhì)限量應(yīng)為0.04mmol。 如顯藍(lán)色或綠色（示為堿性），加鹽酸（0.02mol/l）0.2ml 應(yīng)變?yōu)辄S色，同理，在100g NaCl 中允許堿性雜質(zhì)限量為0.08mmol。 （二）、指示劑法 在一定量的供試品中加入規(guī)定的指示液，根據(jù)指示液的顏色變化來(lái)控制酸堿性雜質(zhì)的限量。 如： 檢查蒸餾水中的酸堿度 取蒸餾水10ml，加甲基

45、紅指示液2滴，不得顯紅色； 另取蒸餾水10ml，加溴麝香草酚藍(lán)指示液5滴，不得顯藍(lán)色。 甲基紅 PH 4.2~6.3 紅→ 黃 溴麝香草酚藍(lán) PH 6.0~7.6 黃→ 藍(lán) ——→蒸餾水的PH 4.2~7.6 （三）、PH值測(cè)定法 用電位法測(cè)定藥物供試液中所含酸、堿雜質(zhì)的氫離子濃度，較其他二種方法準(zhǔn)確，直觀。 準(zhǔn)確：用PH計(jì)直接測(cè)定 直觀：數(shù)字直接顯示 十一、溶液澄清度檢查 藥物中有不溶性雜質(zhì)，影響藥物的溶液澄清度，所以應(yīng)作澄清度檢查。 檢查原理： 供試品溶液與標(biāo)準(zhǔn)濁液比較 標(biāo)準(zhǔn)濁液制備： 烏洛托品+肼 烏洛托品結(jié)構(gòu)： 能在水中

46、分解產(chǎn)生甲醛，甲醛和肼反應(yīng)產(chǎn)生白色沉淀 1.0%硫酸肼水溶液 + 10.0%烏洛托品水溶液（等量混合）→ 24小時(shí)避光放置，白色混懸液→ 作標(biāo)準(zhǔn)貯備液 → 取標(biāo)準(zhǔn)貯備液15.0ml → 稀釋1000ml → 成濁度標(biāo)準(zhǔn)原液 → 按表中數(shù)據(jù)配制標(biāo)準(zhǔn)濁液（分級(jí)）。 共分5個(gè)級(jí)別： 級(jí)別號(hào)：0.5、1、2、3、4 供試品溶液配制后和標(biāo)準(zhǔn)級(jí)別的濁液比較，決定供試品溶液的澄清度。 檢查時(shí)： 比濁用玻璃管中，40mm高度 → 黑色背景，從上而下觀察比較，或垂直傘棚燈，照度1000Lx，水平方向比較。 藥典中規(guī)定： 澄清：供試品溶液的澄清度相當(dāng)于所用溶劑，或未超過(guò)0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。

47、 檢查： 如葡萄糖中檢查糠醛（不溶性） 十二、溶液顏色檢查法 有些藥物在制備過(guò)程中有色雜質(zhì)未除凈，或在貯存過(guò)程中新生成有色雜質(zhì)，都會(huì)使溶液呈現(xiàn)顏色。 （一）、比色法 標(biāo)準(zhǔn)色液： 重鉻酸鉀溶液（橙色） 硫酸銅溶液（藍(lán)色） 氯化鈷溶液（紅色） 配成黃綠、黃、橙黃、橙紅、棕紅五種貯備液顏色 分別調(diào)和成10種顏色 檢查時(shí)： 供試品溶液與標(biāo)準(zhǔn)顏色的溶液比較 （二）、紫外分光光度法 通過(guò)吸收度控制有色雜質(zhì)的限量 如： Vit C 50mg/ml 測(cè)定440nm、420nm波長(zhǎng)處的吸收度，規(guī)定A分別小于0.07和0.06。 十三、干燥失重測(cè)定法 定義：

48、指藥物在規(guī)定條件下，經(jīng)干燥后，所減少的重量，主要指水分，也包括其他揮發(fā)性物質(zhì)如乙醇等。 常用測(cè)定方法（根據(jù)干燥方法不同分為） （一）、常壓恒溫干燥法 稱(chēng)量瓶 → 烘箱內(nèi)，規(guī)定溫度干燥 → 從減失的重量計(jì)算干燥失重 要求： 1、 適用于受熱較穩(wěn)定的藥物 2、 干燥溫度一般為105℃，除規(guī)定外 3、 干燥時(shí)間一般2~4小時(shí)，除規(guī)定外 4、 供試品厚度不超過(guò)5mm，疏松物質(zhì)厚度不超過(guò)10mm →為使水分及揮發(fā)性物質(zhì)易于揮散。 5、 供試品為大顆粒結(jié)晶，必須研細(xì)至粒度2mm。 （二）、減壓干燥法 在減壓條件下，可降低干燥溫度和縮短干燥時(shí)間，故適用于熔點(diǎn)低，受熱不穩(wěn)定及難

49、趕除水分的藥物，如腎上腺素 （三）干燥劑干燥法 適用于不論常壓或減壓條件下加熱烘干均容易分解、升華、揮發(fā)的藥物。 常用干燥劑：五氧化二磷、硫酸、硅膠 P2O5：吸水效力、吸水容量、吸水速度均較好，但價(jià)格較貴，并且不能反復(fù)使用。 H2SO4：吸水效力、吸水速度次于五氧化二磷，但吸水容量較五氧化二磷好，用后加熱除水分后可重復(fù)使用。 硅膠：吸水效力、吸水速度均次于五氧化二磷、硫酸，但使用方便，價(jià)廉，可反復(fù)使用。 變色硅膠：加Co2+，變色 1g 硅膠吸水20mg后就開(kāi)始變色→ 150℃干燥 十四、易炭化物檢查 檢查藥物中的有機(jī)雜質(zhì) 有機(jī)物遇濃硫酸 → 發(fā)生炭化或氧化

50、 → 呈色 → 比色法檢查 與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較： 標(biāo)準(zhǔn)比色液（氯化鈷溶液、重鉻酸鉀溶液、硫酸銅溶液）不同比例配制 例：檢查阿司匹林中的易炭化物 取比色管兩支 甲：5ml（氯化鈷0.25ml、重鉻酸鉀0.25ml、硫酸銅0.4ml、水4.1ml） 乙：硫酸5ml，加入阿司匹林0.5g 十五、熾灼殘?jiān)鼨z查法 主要檢查無(wú)機(jī)雜質(zhì) 熾灼殘?jiān)喝∫欢抗┰嚻方?jīng)緩緩熾灼至完全炭化 → 放冷，加H2SO4 0.5~1ml → 除硫酸后 → 高溫700~800℃完全炭化 → 殘留不揮發(fā)性硫酸鹽即為熾灼殘?jiān)? → 稱(chēng)重確定限量 加硫酸目的：使有機(jī)物完全炭化或灰

51、化 如要作重金屬檢查：熾灼溫度在500~600℃ 第四節(jié) 特殊雜質(zhì)的檢查 （略） 第五節(jié) 含量均勻度檢查法和溶出度測(cè)定法 固體制劑檢查要求 （一）、含量均勻度檢查法 1、檢查目的： 含量均勻度定義： 含量均勻度系指小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用滅菌粉末等制劑中的每片（個(gè)）含量偏離標(biāo)示量的程度。 檢查目的：保證用藥安全和有效 2、檢查原則： 符合下述原則的固體制劑應(yīng)檢查含量均勻度： （1）、單劑含量小的品種 （2）、單劑中主藥含量少，輔料多的品種 （3）、急救、毒劇藥物或安全范圍小的品種 （4）劑型以口服固體制劑為主 3、檢查 初試：取10片（個(gè)）→

52、 測(cè)定每片含量 → 計(jì)算相對(duì)標(biāo)示量百分含量（X %）→ 計(jì)算平均值（） 計(jì)算偏離量： 計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差： 判斷：以含量差異限度為15%舉例 （1）如果 供試品含量均勻度符合規(guī)定 （2）如果 供試品含量均勻度不符合規(guī)定 （3）如果 同時(shí) 則必須復(fù)試（另取20片復(fù)試） 復(fù)試結(jié)果： 計(jì)算30片偏離量： 計(jì)算30片標(biāo)準(zhǔn)差： n=30 （1）如果 供試品含量均勻度符合規(guī)定 （2）如果 供試品含量均勻度不符合規(guī)定 如果差異限度為10%或20% 則15.0改為10.0或20.0 就可以了 （二）、溶出度測(cè)定法 1、測(cè)定目的

53、溶出度定義： 溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。 藥物只有溶出后，才被機(jī)體吸收 檢測(cè)目的：控制固體制劑質(zhì)量 2、收載原則 （1）非易溶藥物或治療量與中毒量接近的口服固體制劑 （2）控制藥物緩慢釋放的制劑品種 （3）因制劑工藝造成溶出差異，臨床療效不穩(wěn)定的口服制劑 測(cè)定溶劑以水、緩沖液、稀酸、稀堿為主 3、測(cè)定方法 （1）、第一法----轉(zhuǎn)藍(lán)法 杯 1000ml 儀器 P81 b 測(cè)定法：除另有規(guī)定外 一般：溶劑900ml，加溫370.5℃（體溫） 取片劑6片 → 45min后，取樣點(diǎn)取樣（液面下10mm） →0

54、.8um濾膜濾過(guò)（30S內(nèi)完成） 計(jì)算溶出量： 溶出量，% = 溶出質(zhì)量/標(biāo)示量100% （2）槳法 同轉(zhuǎn)藍(lán)法 杯 1000ml 膠囊上浮，用耐腐蝕金屬輕繞外殼 （3）小杯法 杯容量 100~250ml 4、結(jié)果判斷 （1）6片溶出量均不低于規(guī)定限度（Q），除另規(guī)定，Q=為標(biāo)示量70% → 合格 （2）1~2片低于Q，但不低于Q-10%，并且平均溶出量不低于規(guī)定限度Q → 合格 （3）1片低于Q-10%，另取6片復(fù)試 復(fù)試結(jié)果，12片中1~2片低于Q-10%，且平均溶出量不低于規(guī)定限度 → 結(jié)果合格 舉例：書(shū)中例子 第五章 芳酸類(lèi)

55、藥物的分析 第一節(jié) 概述 一、芳酸類(lèi)藥物分類(lèi) （1）水楊酸及其衍生物 阿司匹林為代表 （2）苯甲酸及其衍生物 丙磺舒為代表 （3）布洛芬類(lèi) 布洛芬為代表 （4）其他類(lèi) 萘普生 二、含量測(cè)定 1、直接酸堿滴定法 含有流離羧基的藥物 如：水楊酸、苯甲酸、阿司匹林、丙磺舒等 2、用非水酸堿滴定或雙相滴定法 如芳酸鹽類(lèi)，水楊酸鈉、苯甲酸鈉鹽 3、水解后剩余滴定法 加入堿液使酯鍵水解，用酸回滴剩余堿 如 芳酸酯類(lèi)，阿司匹林等 4、亞硝酸鈉滴定法（重氮化） 含有氨基的芳酸衍生物，如

56、對(duì)氨基水楊酸鈉 5、紫外分光光度法、高效液相色譜法（HPLC） 第二節(jié) 水楊酸類(lèi)藥物分析 藥物：水楊酸及其鈉鹽， 阿司匹林、對(duì)氨基水楊酸鈉 1、鑒別 （1）顯色法 水楊酸水溶液 + FeCl3 → 紫堇色 水楊酸鈉 → 酸化后呈同樣顏色反應(yīng) 紅色 三水楊酸絡(luò)鐵酸 紫堇色 二水楊酸絡(luò)鐵酸鐵 阿司匹林加水煮沸水解后呈色 （2）紅外光譜法 水楊酸紅外光譜 P88 （3）熔點(diǎn)測(cè)定法 水楊酸熔點(diǎn) mp

57、 158~161℃ 2、檢查 水楊酸中檢查苯酚，還有一般雜質(zhì)，如重金屬等 阿司匹林中檢查，一般雜質(zhì)、重金屬、溶液澄清度等 特殊雜質(zhì)：水楊酸、乙酰水楊酸酐（ASAN）、乙酰水楊酰水楊酸（ASSA）、水楊酰水楊酸（SSA） 這些都為過(guò)敏雜質(zhì)，可引起尋麻疹，支氣管哮喘等過(guò)敏反應(yīng) ASAN ASSA SSA （1）苯酚檢查 限量0.10% （2）阿司匹林檢查水楊酸 A、原料帶來(lái) B、水解產(chǎn)生 限量 0.1% （3）阿司匹林片劑作溶出度檢查 P

58、92 轉(zhuǎn)藍(lán)法 30min Q=80% 3、含量測(cè)定 （1）直接酸堿滴定 溶劑：中性乙醇 指示劑：酚酞指示劑 滴定液：0.1mol/ml NaOH滴定液 計(jì)算公式： 阿司匹林 % T----滴定度，每1ml滴定液相當(dāng)于多少克數(shù) 每1ml NaOH 滴定液相當(dāng)于阿司匹林18.02mg V---滴定液體積數(shù) Ms---供試品克數(shù) F----濃度校正因子 如： P91 例子5-1 阿司匹林百分含量=99.71% （2）非水滴定（堿量法） 適用于原料藥 非水環(huán)境下滴定（一般滴定為水溶液）

59、溶劑：如冰醋酸 指示劑：結(jié)晶紫 滴定液：0.1mol/l 高氯酸滴定液 （3）雙相滴定法 水楊酸鈉一方面堿性較弱，在水中直接用酸滴定，反應(yīng)不完全，另一方面，中和產(chǎn)物水楊酸微溶于水，滴定過(guò)程中易析出沉淀產(chǎn)生渾濁，干擾測(cè)定。 因此采用雙相滴定法。 雙相滴定法定義： 在水和不溶于水的有機(jī)溶劑兩相中進(jìn)行酸堿滴定法，叫雙相滴定法或兩相滴定法。 一般適用于芳酸類(lèi)水溶性鹽的含量測(cè)定。 如：水楊酸鈉片中加乙醚用0.1mol/l HCl滴定 指示劑：甲基橙 終點(diǎn)：出現(xiàn)紅色 HCl 乙醚 水層 （4）兩步滴定法 阿司匹林片劑在制備過(guò)程中加入枸櫞酸或酒石酸作穩(wěn)定劑，另

60、外在貯存過(guò)程中水解產(chǎn)生水楊酸和醋酸。 由于這些雜酸的存在，直接用標(biāo)準(zhǔn)堿液滴定會(huì)消耗部分滴定液體積，使測(cè)定結(jié)果偏高。 第一步：中和 供試品（10片 M總→Ms） → 中性乙醇溶解 → 酚酞指示劑 → NaOH 滴定液滴定 → 中性（酚酞粉紅色 15S） 第二步 水解 上述供試品 → 加一定體積過(guò)量NaOH （0.1mol/L） → 水浴加熱15min → 放冷，用硫酸滴定液（0.05mol/L）回滴多余NaOH 空白試驗(yàn)：加熱時(shí)NaOH 易吸收空氣中CO2，降低濃度影響結(jié)果，應(yīng)在同樣條件下做空白試驗(yàn)。 設(shè)：

61、空白試驗(yàn)消耗硫酸液 V空白 ml 供試品消耗硫酸液 V供試品 ml 則 每片百分含量 阿司匹林% 標(biāo)示量 % = 每片實(shí)際測(cè)定含量（g）/每片標(biāo)示量（g） = 每片百分含量（%）平均片重（g）/每片標(biāo)示量（g） = 舉例： P94 阿司匹林 % 第三節(jié) 苯甲酸類(lèi)藥物分析 藥物： 苯甲酸及其鈉鹽 丙磺舒 泛影酸 氨甲苯酸 一、苯甲酸的分析 1、鑒別 苯甲酸 + FeCl3 → 赫色沉淀（苯甲酸二羥六苯甲酸絡(luò)鐵） 丙磺舒 + FeCl3 → 米黃色鐵鹽沉淀 2、含量測(cè)定 苯

62、甲酸 → 含流離羧基 → 直接酸堿滴定法 苯甲酸鈉 → 雙相滴定法 二、氨甲苯酸 結(jié)構(gòu) 由于分子中同時(shí)氨基和羧基，因此以?xún)尚噪x子狀態(tài)存在 由于氨基離子酸性弱，PKa 〉9，因此不能用堿直接滴定 在滴定前必須用HCHO（甲醛）將氨基固定，使羧基流離，酸性增強(qiáng)，然后用堿滴定 第六章 芳胺及芳烴胺類(lèi)藥物分析 第一節(jié) 概述 本類(lèi)藥物具有芳胺或芳烴胺結(jié)構(gòu) 1、酰苯胺類(lèi)，如對(duì)乙酰氨基酚 2、對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)，如鹽酸普魯卡因 3、苯乙胺類(lèi)，如鹽酸去氧腎上腺素 1、鑒別 （1）、藥物中含有酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基者，可與三氯化鐵作用呈現(xiàn)特殊

63、顏色反應(yīng)。 紫堇色 → 褐色 如：對(duì)乙酰氨基酚 → 藍(lán)紫色 （2）、芳伯胺基的藥物可用芳伯胺的顏色反應(yīng)進(jìn)行鑒別 芳伯胺 + 亞硝酸鈉 → 重氮鹽 → 堿性B-萘酚 → 顯色（紅色→ 紫紅色） （3）、苯乙胺類(lèi) 擬腎上腺素藥物容易被氧化而呈色 因此可用碘、過(guò)氧化氫等氧化顯色。 （4）紫外分光光度法、紅外分光光度法 2、含量測(cè)定 （1）含有氨基呈堿性，因此可用非水滴定法測(cè)定含量， 如：利多卡因、腎上腺素 （2）含有芳伯胺基，可用永停滴定法（亞硝酸鈉滴定法） （3）有些藥物有紫外吸收，可用紫外分光光度法。 第二節(jié) 酰苯胺類(lèi)藥物的分析

64、 主要藥物：對(duì)乙酰氨基酚，貝諾酯，利多卡因，布比卡因 基本結(jié)構(gòu) 貝諾酯：對(duì)乙酰氨基酚 + 乙酰水楊酸 一、對(duì)乙酰氨基酚 1、結(jié)構(gòu) N-（4-羥基苯基）乙酰胺 MF C8H9NO2 151.16 2、鑒別 （1）含酚羥基 + FeCl3 → 呈現(xiàn)藍(lán)紫色 生成絡(luò)離子 （2） + 稀HCl 水解→ 流離芳伯胺基結(jié)構(gòu)→加亞硝酸鈉、鹽酸→生成重氮鹽→加堿性B-萘酚→紅色偶氮化合物 （3）紫外吸收 酸性甲醇溶液 249nm波長(zhǎng)處，有最大吸收， E1%=880 3、檢查 主要檢查酸

65、度、溶液澄清度、氯化物、硫酸鹽等 （1）酸度 A、生產(chǎn)過(guò)程中可能引進(jìn)酸性雜質(zhì) B、也可能在貯存過(guò)程中水解產(chǎn)生醋酸 中國(guó)藥典規(guī)定： 1%水溶液， PH應(yīng)控制在 5.5~6.5 （2）對(duì)氨基酚 A、原料中帶入 B、水解產(chǎn)生 對(duì)氨基酚有毒（粒細(xì)胞障礙）、并且使產(chǎn)品顏色加深（對(duì)氨基酚不穩(wěn)定，易變色）， 應(yīng)嚴(yán)格控制 檢查原理： 藍(lán)綠色絡(luò)合物 限量 （3）有關(guān)雜質(zhì) 對(duì)氯乙酰苯胺 限量 4、含量測(cè)定 紫外分光光度法 P120 取本品約40mg→0.4% NaOH

66、50ml溶解→ 稀釋至250ml→取5ml→加0.4% NaOH 10ml → 稀釋至100ml→ 257nm波長(zhǎng)測(cè)定吸收度A。 吸收系數(shù)E1%=715 含量 98.0~102.0% 舉例：6-1 供試品量42mg A=0.5942 計(jì)算對(duì)乙酰氨基酚百分含量？ 對(duì)乙酰氨基酚 % 片劑：計(jì)算相對(duì)標(biāo)示量百分含量 相對(duì)標(biāo)示量百分含量=百分含量平均片重/標(biāo)示量 舉例：6-2 標(biāo)示量 0.3g 平均片重=3.366g/10 相對(duì)標(biāo)示量百分含量 % 5、片劑溶出度 取本品，采用轉(zhuǎn)藍(lán)法 1000ml稀酸溶劑，30min → 取5ml → 過(guò)濾 → 取濾液1ml → 加0.04% NaOH 稀釋至50ml → 257nm波長(zhǎng)測(cè)定吸收度A 限度為標(biāo)示量的80% ------合格 舉例：6-3 溶出量，% 本試驗(yàn)結(jié)果：80.4%、81.1%、81.8%、69.2%、82.5%、83.7% 平均值：79.8%，低于規(guī)定限度80%， 并且有一片低于Q-10%（70%）為69.2% 所以，本批藥品溶出度不合格。