《藥物不良反應(yīng)》PPT課件

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1、1,,,藥物不良反應(yīng) Adverse Drug Reaction,Adverse Drug Reactions,2,,國(guó)內(nèi)外重大藥品不良反應(yīng)事件回顧,,沙利度胺事件,3,,,,,,4,,,,國(guó)內(nèi)外重大藥品不良反應(yīng)事件回顧,5,苯甲醇致兒童臀肌攣縮癥,國(guó)內(nèi)外重大藥品不良反應(yīng)事件回顧,6,藥物性耳聾,國(guó)內(nèi)外重大藥品不良反應(yīng)事件回顧,7,,8,,藥品不良反應(yīng)基礎(chǔ)知識(shí) 當(dāng)代藥品不良反應(yīng)特點(diǎn) 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),9,,藥品不良反應(yīng)基礎(chǔ)知識(shí),10,,一、相關(guān)基本概念,1、藥品不良反應(yīng)(ADR，Adverse Drug Reaction ) 指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的反應(yīng)。

2、,ADR假、劣藥 ADR 用藥差錯(cuò) ADR 醫(yī)療事故,11,2、不良事件(AE)/藥品不良事件(ADE）,一、相關(guān)基本概念,不良事件(AE)：指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件。 若發(fā)生于藥物治療期間，則為藥品不良事件(ADE)。 但該事件并非一定與用藥有因果關(guān)系，藥品不良反應(yīng)（ADR）則是因果關(guān)系確定的藥品不良事件。,12,3、藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)（Serious ADR） 在使用藥物而出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(yīng)： 導(dǎo)致死亡 威脅生命 導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng) 導(dǎo)致人體永久的或顯著的傷殘,一、相關(guān)基本概念,13,4.藥品突發(fā)性群體不良反應(yīng)（事件） 概念：指突然發(fā)生的，在同一地區(qū)，同一時(shí)段內(nèi)，使

3、用同一種藥品對(duì)健康人群或特定人群進(jìn)行預(yù)防、診斷、治療過程中出現(xiàn)的多人藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)（事件）。 監(jiān)測(cè)范圍:普查普治,群防群治,預(yù)防接種用藥品 分級(jí)響應(yīng)：一級(jí)事件、二級(jí)事件,一、相關(guān)基本概念,14,5.非預(yù)期不良反應(yīng) Unanticipated adverse reaction 6.藥物警戒（Pharmocovigilance） 與發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、理解和預(yù)防不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動(dòng)。,一、相關(guān)基本概念,15,二、ADR種類,副作用 (Side effect) 毒性作用 (Toxic effect) 后遺效應(yīng) (After effect) 變態(tài)反應(yīng) (Allergic

4、 reaction) 繼發(fā)反應(yīng) (Secondary reaction) 特異質(zhì)反應(yīng) (Idiosyncratic reaction) 其它表現(xiàn)：首劑效應(yīng)、停藥反跳,16,二、ADR種類,副作用 (Side effect) 是指在治療量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的不適反應(yīng)。 一般都較輕微，多為一過性可逆的機(jī)能變化 藥物固有的 藥理學(xué)基礎(chǔ)：藥物作用的選擇性低,17,二、ADR種類,毒性作用 (Toxic effect) 概念：藥物導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生的生理，生化功能異常，或組織結(jié)構(gòu)病理變化的反應(yīng) 急性毒性反應(yīng) 劑量過大所致 慢性毒性反應(yīng) 長(zhǎng)期應(yīng)用所致 特殊毒性反應(yīng) 致突變（mutagenesis）

5、致癌（carcinogenesis） 致畸（teratogenesis）,18,19,FDA關(guān)于藥物對(duì)胎兒危險(xiǎn)度的分類,20,二、ADR種類,后遺效應(yīng) (After effect) 概念：停藥后血藥濃度已降至最低治療濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng) 繼發(fā)反應(yīng) (Secondary reaction) 概念：藥物主要作用的間接后果，不是藥物本身的效應(yīng)。,21,二、ADR種類,特異質(zhì)反應(yīng) (Idiosyncratic reaction) 概念：機(jī)體對(duì)某些藥物的異常敏感導(dǎo)致的反應(yīng)。 變態(tài)反應(yīng) (Allergic reaction) 概念：致敏病人對(duì)某些藥物的特殊反應(yīng)。,22,二、ADR種類,首劑

6、效應(yīng)（First dose effect） 概念：初服某藥時(shí)，因機(jī)體對(duì)該藥不適應(yīng)而產(chǎn)生的強(qiáng)烈反應(yīng)。 撤藥反應(yīng)（withdrawalresponse） 概念：長(zhǎng)期用某藥 適應(yīng)性 突然停藥 出現(xiàn)癥狀 藥物依賴性（drugdependence） 概念：藥物與機(jī)體相互作用造成的一種精神狀態(tài)或身體狀態(tài),或二者兼而有之。,23,三、ADR分型,A型ADR（量變型異常）: 是由于藥物的藥理作用過強(qiáng)所致 可以預(yù)測(cè) 通常與劑量有關(guān) 發(fā)生率高，但死亡率低 包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等,24,A型ADR（量變型異常）: 發(fā)生機(jī)制： 藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetic) 吸收 分布 代謝

7、 排泄,三、ADR分型,25,A型ADR（量變型異常）: 發(fā)生機(jī)制： 藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetic) 靶器官敏感性增強(qiáng) 藥物因素 個(gè)體差異,三、ADR分型,26,B型ADR（質(zhì)變型異常） 是與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)。 難預(yù)測(cè)，常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn); 發(fā)生率低，但死亡率高; 特異質(zhì)反應(yīng)、藥物過敏反應(yīng)、以及致癌、致畸、致突變作用歸屬于B型不良反應(yīng)。,三、ADR分型,27,B型ADR（質(zhì)變型異常） 發(fā)生機(jī)制： 藥物的異常性 病人的異常性,三、ADR分型,28,A型ADR,B型ADR,Augmented,Bizarre,符號(hào)意義,有,無,劑量相關(guān),多在上市前,多在上

8、市后,發(fā)現(xiàn)時(shí)期,低,高,死亡率,停藥或減量,停藥,處理措施,,常見,少見,發(fā)生頻率,三、ADR分型,29,四、ADR程度分類 (severity),輕度(Mild) 中度(Moderate) 重度(Severe),30,五、ADR發(fā)生時(shí)間分類,從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADR的時(shí)間 急性：0-60分鐘；占4.3% 亞急性：1-24小時(shí)；占86.5% 潛伏性: 1天數(shù)周；占3.5%,31,六、ADR發(fā)生頻率分類,10%：十分常見(very common) 1 % ,<10 %：常見(common, frequent) 0.1 % , <1 % ：偶見 (uncommon, infrequent

9、) 0.01 % , < 0. 1 % ：罕見 (rare) < 0.01 %：十分罕見(very rare),32,七、ADR機(jī)制分類,A類 (augmented): 擴(kuò)大增強(qiáng)反應(yīng)；毒性反應(yīng) B類 (bugs): 促進(jìn)微生物生長(zhǎng)；二重感染 C類 (chemical): 化學(xué)刺激反應(yīng)；靜脈炎 D類 (delivery): 給藥反應(yīng)；干粉吸入嗆咳 E類 (exit): 撒藥反應(yīng)； F類 (familial): 家族性反應(yīng)；特異質(zhì)反應(yīng) G類 (genetotoxicity): 基因毒性反應(yīng)；三致 H類 (hypersensitivity): 過敏反應(yīng)；變態(tài)反應(yīng) U類 (unclassified

10、): 未分類反應(yīng)；機(jī)制不明,33,八、ADR與藥源性疾病,藥源性疾病（Drug-induced disease）,34,九、影響ADR發(fā)生的因素,、藥物類別 、年齡和性別 、合并用藥品種多,35,ADR Frequency by Drug Use,0-5,6-10,11-15,16-20,Number of Medications,Frequency (%),May FE. Clin Pharmacol Ther 1977;22:322-8,36,九、影響ADR發(fā)生的因素,、藥物類別 、年齡和性別 、合并用藥品種多 、藥物劑量 、藥物性質(zhì)與藥品質(zhì)量 、不合理用藥 、藥物間相互作用,37,十、不

11、良反應(yīng)的流行病學(xué),不良反應(yīng)在人群、地域、用藥、病情、病程、器官、氣候等諸方面均存在流行病學(xué)的規(guī)律,38,十、不良反應(yīng)的流行病學(xué),性別、年齡分布 門診、住院分布 給藥途徑、劑型分布 藥品品種分布,39,藥物分類 品種數(shù) (%) 例數(shù) (%) -內(nèi)酰胺類 11 17.2 31 25.8 喹諾酮類 4 6.3 17 14.2 氨基糖苷類 5 7.8 5 4.2 大環(huán)內(nèi)酯類 3 4.7 4 3.3 其他類 8 12.5 18 15.0,不良反應(yīng)的藥品品種分布,,,,40,器官系統(tǒng)分布 合并用藥分布,十、不良反應(yīng)的流行病

12、學(xué),41,,當(dāng)代藥品不良反應(yīng)特點(diǎn),42,1. ADR發(fā)生率越耒越高,WHO評(píng)估：中國(guó)每年約有5000萬人住院，其中至少有250萬人是因ADR而住院，50萬人是嚴(yán)重的ADR,每年約死亡19萬人，從而增加醫(yī)藥費(fèi)40億。,43,2. 撤出市場(chǎng)的藥品越來越多（以FDA撤出的藥品為例）,R OTC 總計(jì) 1993年25593348(70) 1994年304 102406(62) 1995年19160251(82) 1996年 226 53 282(121) 1998年 177 88 265(90) 1999年 352

13、 72 424(83) 2000年316 156472(98) 2001年24872320(56) 注:括弧內(nèi)數(shù)字為同年批準(zhǔn)的新藥,,,,44,最近20年FDA從市場(chǎng)撤出的藥品,45,最近20年FDA從市場(chǎng)撤出的藥品,46,,抗精神病藥 舍吲哚 抗嘔吐藥 瑞莫必利 免疫調(diào)節(jié)藥 奈巴庫單抗 抗抑郁藥 奈法唑酮,最近其他國(guó)家撤出市場(chǎng)的藥品,47,氯氮平 ( 警告:心肌炎) 西羅莫司 （警告:肝動(dòng)脈栓塞）,FDA近年來修改說明書狀況,48,,丙戊酸鹽 （標(biāo)簽：禁用于尿素循環(huán)障礙者,因可致高氨血癥 腦 病,甚至致死） 他莫昔芬 （警告：子宮癌、腦卒中、肺栓塞

14、） 唑尼沙胺 （標(biāo)簽：高熱、脫水） 丙泊酚 （標(biāo)簽：18歲者禁用） 曲珠單抗 （標(biāo)簽：心臟毒） 甲氟喹 （標(biāo)簽：各種精神病禁用） 戊地昔布 （標(biāo)簽：嚴(yán)重過敏反應(yīng)和皮膚反應(yīng)) 舍曲林 （標(biāo)簽：禁與匹莫齊特并用） 帕珠單抗 （標(biāo)簽：變態(tài)反應(yīng)）,49,新藥的安全性受到質(zhì)疑,美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員檢查了19751999年所有FDA批準(zhǔn)上市的新藥共548個(gè)，經(jīng)分析顯示其中有20%的藥品曾受到警告或撤出市場(chǎng)。 JAMA 2002/287:2215,50,醫(yī)師診治病人時(shí)間過短 新藥的開發(fā)已擴(kuò)展到更多的新領(lǐng)域 醫(yī)療的復(fù)雜性增加 醫(yī)療的專業(yè)性增加 新藥越來越廣泛地使用

15、原有疾病患者或老年人更易發(fā)生 BMJ 2002; 324: 931932,4.醫(yī)療差錯(cuò)與ADR日益增多的原因,51,5. ADR的機(jī)制越來越復(fù)雜以藥物代謝遺傳多態(tài)性為例,52,時(shí)間：1994年1月1日2000年12月31日 對(duì)象：65歲老人共909例，對(duì)照組為25807 51896例 結(jié)果：7年研究結(jié)果表明，以格列苯脲（優(yōu)降糖）、地高辛和ACEI的相互作用最多、也最嚴(yán)重,6.藥物相互作用越來越多,53,由于ADR的不斷增加，給個(gè)人、家庭、社會(huì)及國(guó)家造成了嚴(yán)重的損失。,7.ADR造成地?fù)p失越來越大,54,,,ADR最新動(dòng)向,55,,預(yù)測(cè)可以減少的ADR； 至今尚有爭(zhēng)論的ADR； 老藥又發(fā)生新的A

16、DR; 觀點(diǎn)發(fā)生改變的ADR； 人們長(zhǎng)期忽略的ADR。,56,預(yù)測(cè)可以減少的ADR,COX-2抑制劑 1991.1-2001.6進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性定群研究，目的是觀察COX-2抑制劑與嚴(yán)重CHD的關(guān)系。共有未用COX-2抑制劑者202916例，羅非昔布24132例，其它NSAIDs 151728例，年齡50-84歲。,57,至今尚有爭(zhēng)論的ADR,激素替代療法（HRT）,58,老 藥 的 新 ADR,苯二氮卓類增加老年人髖骨骨折 研究1,222例65歲（平均82.3歲）老年人，隨機(jī)選擇4,888例為對(duì)照，結(jié)果，服用劑量3mg/d地西泮（或其他等量的藥品）者，骨折發(fā)生的危險(xiǎn)性50% 在服藥最初2周內(nèi)

17、發(fā)生危險(xiǎn)性增加60%，1個(gè)月后增加80% Am J Psychiatry 2001; 158: 892898,59,新藥的ADR,AT拮抗劑與血管神經(jīng)性水腫 澳大利亞報(bào)告（2002.3） 氯沙坦 28例 伊貝沙坦 63例 替米沙坦 5例 依普沙坦 2例 坎地沙坦 0例 纈沙坦 0例 （Pharmacotherapy 2002；22：1760）,60,減肥藥的ADR FDA 1997年以來僅批準(zhǔn)了2個(gè)減肥藥奧利司他（賽尼可）和西布曲明（諾美亭、曲美、輕盈），截止2000年FDA共收到全球西布曲明ADR 5

18、000例報(bào)告，其中306例為心血管ADR，34例死亡,新藥的ADR,61,觀點(diǎn)發(fā)生改變的ADR,阿司匹林與Reyes綜合征歷史的誤會(huì),62,長(zhǎng)期忽略的ADR中藥ADR,含麻黃堿或麻黃的藥物 含色氨酸的植物藥制劑 麻醉椒或麻醉椒堿引致嚴(yán)重肝損害 馬兜鈴酸可引致腎衰和腎乳頭癌,63,藥品不良反應(yīng)檢測(cè)及報(bào)告,64,一、為什么要開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),1、必要性： 新藥臨床試驗(yàn)的局限性： 設(shè)計(jì) too simple 范圍 too narrow 人數(shù) too small 受試者 too middle 時(shí)間 too short,65,ADR發(fā)現(xiàn)與管理時(shí)間,66,反應(yīng)停銷售量(占銷售總量的比例),,

19、,,58 59 60 61 62,20 15 10 05,短 肢 畸 形 例 數(shù),150 100 50,,,,銷售量,,短肢畸形病例數(shù),沙利度安銷售情況與短肢畸形發(fā)生率的關(guān)系,ADR干預(yù)法,67,一、為什么要開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè),1、必要性： 新藥臨床試驗(yàn)的局限性 藥品不良反應(yīng)的危害性 醫(yī)療費(fèi)用增加帶來經(jīng)濟(jì)上重大損失,68,二、目的,研究ADR的因果關(guān)系和誘發(fā)因素 有利于盡早發(fā)現(xiàn)ADR 使藥監(jiān)部門及時(shí)了解有關(guān)ADR的情況 并采取必要的預(yù)防措施，以保障公眾用藥安全,69,三、WHO和發(fā)達(dá)國(guó)家實(shí)行ADR監(jiān)測(cè)的情況,WHO從60年代開始推行國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)合作計(jì)劃。

20、英國(guó)60年代成立了藥品安全委員會(huì)，建立了藥品上市后監(jiān)測(cè)制度。 瑞典60年代實(shí)行ADR監(jiān)測(cè)制度。 日本是亞洲第一個(gè)依法規(guī)形式確定藥品上市后進(jìn)行監(jiān)測(cè)制度的國(guó)家。 美國(guó)50年代建立了ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告制度。,70,四、埃利斯宣言,WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心等國(guó)際組織于1997年9月27日在意大利西西里島的埃利斯城堡聯(lián)合召開了由30個(gè)國(guó)家參加的發(fā)展藥物監(jiān)測(cè)信息交流國(guó)際會(huì)議，發(fā)表了“埃利斯宣言”。,71,五、ADR的監(jiān)測(cè)范圍,WHO藥品不良反應(yīng)分類及報(bào)告范圍 我國(guó)ADR的報(bào)告范圍,72,六、我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)工作現(xiàn)狀,73,病例報(bào)告數(shù)量,轉(zhuǎn)折點(diǎn),,,50余萬/2007,74,法律法規(guī),藥品和醫(yī)療器械突發(fā)性群體不

21、良事件應(yīng)急預(yù)案（國(guó)食藥監(jiān)辦2005329號(hào)） 藥品召回管理辦法 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范 藥品注冊(cè)管理辦法 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范 醫(yī)療事故處理?xiàng)l例 醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定 中華人民共和國(guó)執(zhí)業(yè)醫(yī)師法 疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例,75,存在問題 對(duì)ADR重視不夠 與我國(guó)現(xiàn)階段新藥研發(fā)的能力 有關(guān)專業(yè)人才缺乏 經(jīng)費(fèi)不足,六、我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)工作現(xiàn)狀,76,技術(shù)支撐,2001年7月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)遠(yuǎn)程信息網(wǎng)絡(luò)開通 2001年11月，建立國(guó)家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度和各地藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告情況通報(bào)制度 2003年8月18日，藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)正式向社會(huì)公開發(fā)布,77,七、

22、藥品不良反應(yīng)處理流程,在用藥過程中，若發(fā)生了可疑不良反應(yīng)，怎么辦？ 我們要報(bào)告 如何報(bào)告？ 向誰報(bào)告？,78,（一）如何報(bào)告？向誰報(bào)告？,1、報(bào)告程序,79,2、藥品不良反應(yīng)報(bào)告原則 可疑即報(bào) ADR報(bào)告制度的主體： 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu) 藥品生產(chǎn)企業(yè) 藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè),（一）如何報(bào)告？向誰報(bào)告？,80,3、藥品不良反應(yīng)處理流程,（一）如何報(bào)告？向誰報(bào)告？,81,,程序與時(shí)限要求,藥品生產(chǎn)企業(yè),藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè),醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu),新的/嚴(yán)重的 15天 死亡 及時(shí) 15天 其他的 每季度,省級(jí)中心,國(guó)家中心,新的/嚴(yán)重的 3天 其他的 每季度,當(dāng)?shù)?FDA/ 衛(wèi)生廳局,,新的 死亡的,,,,,S

23、FDA/MOH,,WHO,,,ADR SRS）,96,優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn),,,,,,監(jiān)測(cè)人群廣，可發(fā)現(xiàn)不可能通過臨床試驗(yàn)獲取的信息 使用、維護(hù)方便 發(fā)現(xiàn)罕見的ADR,缺少對(duì)照組信息以及完整暴露信息 報(bào)告的傾向性、隨意性和不確定行，低報(bào)、漏報(bào)現(xiàn)象 無研究方案,九、我國(guó)現(xiàn)階段推廣的ADR監(jiān)測(cè)方法,97,ADR報(bào)告的傾向性問題： 已知的ADR更易被報(bào)告 嚴(yán)重的ADR不易被報(bào)告 新上市藥物報(bào)告率高 媒體及管理行為都會(huì)對(duì)報(bào)告率及報(bào)告的傾向性造成影響,我國(guó)現(xiàn)階段推廣的ADR監(jiān)測(cè)方法,98,ADR報(bào)告分析評(píng)價(jià)的步驟,個(gè)例評(píng)價(jià) 集中評(píng)價(jià),99,個(gè)例評(píng)價(jià),概念：是指對(duì)所收到的每一份ADR病例報(bào)告逐一進(jìn)行評(píng)價(jià)

24、。,100,ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)原則,時(shí)間方面的聯(lián)系是否密切： 報(bào)表不良反應(yīng)分析欄中“用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系”，除了先因后果這個(gè)先決條件外，原因與結(jié)果的間隔時(shí)間也應(yīng)符合已知的規(guī)律。 先因后果的先后關(guān)系不等同于因果關(guān)系，而因果關(guān)系必須有先后關(guān)系。,101,ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)原則,是否具有聯(lián)系的一貫性： 與現(xiàn)有資料（或生物學(xué)上的合理性）是否一致，即從其它相關(guān)文獻(xiàn)中已知的觀點(diǎn)看因果關(guān)系的合理性，如動(dòng)物試驗(yàn)的數(shù)據(jù)、病理生理學(xué)的理論、其它有關(guān)問題的研究成果等等；另外以往是否已有對(duì)該藥反應(yīng)的報(bào)道和評(píng)述，即相當(dāng)于報(bào)表不良反應(yīng)分析欄中“反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型”。,102,

25、ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)原則,聯(lián)系強(qiáng)度： 即發(fā)生事件后撤藥的結(jié)果和再用藥的后果，相當(dāng)于報(bào)表不良反應(yīng)欄中“停藥或減量后反應(yīng)是否消失或減輕，及再次用藥是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)”，即激發(fā)試驗(yàn)是否陽性。,103,ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)原則,是否存在劑量反應(yīng)關(guān)系： A型ADR的反應(yīng)程度一般與給藥劑量呈正相關(guān)，給藥劑量越大或血藥濃度越高，反應(yīng)也越嚴(yán)重。此時(shí)測(cè)定血藥濃度或體液中的藥物濃度，對(duì)判斷因果關(guān)系有直接的幫助。 有否其它原因或混雜因素： 如并用藥物、原患疾病及其它治療的影響或特殊敏感體質(zhì)等。,104,ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)（推理法）原則,1.開始用藥的時(shí)間與不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間有無合理的先后關(guān)系？(是/否） 2.所懷疑

26、的不良反應(yīng)是否符合該藥品已知不良反應(yīng)的類型？ (是/否） 3.停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失？(是/否） 4.再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)？ (是/否） 5.所懷疑的不良反應(yīng)是否可用并用藥的作用、病人的臨床狀態(tài)或其他療法的影響來解釋？ (是/否）,105,說明：表示肯定；表示否定； 表示難以肯定或否定；？表示情況不明。,106,例1：女，34歲，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韋鈉250mg，加入生理鹽水注射液100ml，靜滴，qd。用藥8h后（另1例為12h）患者出現(xiàn)肉眼可見血尿，終末呈血滴狀，尿樣本分析紅細(xì)胞++++，白細(xì)胞+++，少量鱗狀上皮細(xì)胞及粘液，為排除月經(jīng)或陰道分

27、泌物干擾、留取中段尿確認(rèn)，并停用阿昔洛韋，4d后，血樣本恢復(fù)正常。按五項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)分析：,結(jié)論：很可能為注射用阿昔洛韋的不良反應(yīng),107,例2：美國(guó)1名39歲婦女，因皮膚過敏服用特非那定10mg qd，連續(xù)數(shù)天后，因真菌性陰道炎，自行服用酮康唑，3天后出現(xiàn)暈厥，心電圖檢查QT間期延長(zhǎng)至655sec而住院，入院后10小時(shí)，心電圖顯示“尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速”，停用上述藥物并經(jīng)對(duì)癥治療后痊愈出院。 分析：發(fā)病前曾用特非那定及酮康唑二藥，該不良事件是否與藥物有關(guān)。按五項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)分析：,結(jié)論：可能為特非那定或酮康唑所致不良反應(yīng)。,108,試驗(yàn)研究結(jié)果：,1豚鼠試驗(yàn)：隨特非那定給藥劑量增加，血藥濃度上升，血中特非那定

28、濃度與QT間期延長(zhǎng)呈明顯正相關(guān)。 2特非那定體內(nèi)代謝個(gè)體差異大，6例健康志愿者服10mg特非那定后Cmax可達(dá)2580mg/ml，其體內(nèi)代謝酶為cyp3A4。 3酮康唑、紅霉素等為cyp3A4抑制劑，與特非那定聯(lián)合應(yīng)用后，使特非那定的代謝減慢，血藥濃度升高從而產(chǎn)生QT間隔延長(zhǎng)，嚴(yán)重者可產(chǎn)生“尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速”。,109,,任何一種標(biāo)準(zhǔn)化的因果關(guān)系推斷方法目前還都只是一種探索和嘗試，都存在著許多局限性： 不能定量計(jì)算出因果聯(lián)系可能性的大小 不能鑒別出不真實(shí)的病例 不能把存在的不確定性變?yōu)榇_定性,110,個(gè)例評(píng)價(jià)模式的限制,SRS報(bào)告數(shù)據(jù)本身的復(fù)雜性 時(shí)間的滯后性 評(píng)價(jià)人的知識(shí)結(jié)構(gòu)、經(jīng)驗(yàn)程度及學(xué)

29、識(shí)水平的影響,111,集中評(píng)價(jià),是對(duì)一系列病例報(bào)告的系統(tǒng)研究和闡釋，是在個(gè)例評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上進(jìn)行的綜合評(píng)價(jià) 主要目的是發(fā)現(xiàn)、鑒別信號(hào)，以便擴(kuò)大信息交流或制定管理措施,112,集中評(píng)價(jià)需要考察的內(nèi)容,聯(lián)系的程度 數(shù)據(jù)的一致性 ADR與暴露的相關(guān)性 生物學(xué)合理性 試驗(yàn)結(jié)果的提示 類似事件的比較 數(shù)據(jù)的特征和質(zhì)量,113,,www.arizonacert.org (drug interactions) www.drug- (P450-mediated drug interactions) www.QTdrugs.org (drug-induced arrhythmia) www.C-Path.org (drug development),114,, 國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息網(wǎng) 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心網(wǎng) 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng) 衛(wèi)生部網(wǎng),115,,,