《藥物分析》第11章：雜環(huán)類藥物的.ppt

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1、第11章 雜環(huán)類藥物的分析,雜環(huán)化合物： 指環(huán)狀有機(jī)化合物的碳環(huán)中夾雜有非碳原子（如O、S、N等）的化合物。 非碳 原子稱為雜原子,第1節(jié) 吡啶類藥物一、結(jié)構(gòu)特點,均含吡啶環(huán),二、性質(zhì),（1）吡啶環(huán)上N原子：弱堿性 pKb8.8， 可用非水滴定法測定含量或與重金屬鹽的沉淀反應(yīng)鑒別 （2）吡啶環(huán)可發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，可用于吡啶類藥物的鑒別 （3）共軛結(jié)構(gòu)：UV 、IR吸收 （4）水解性 ：易水解，遇堿水解后，釋放 二乙胺，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán)色，故可 進(jìn)行鑒別。,三、鑒別試驗,（一）酰肼基團(tuán)的反應(yīng)（異煙肼的鑒別） 1.氨制硝酸銀的反應(yīng),氨制AgNO3,,+ H2NNH2,,H2NNH2

2、,4AgNO3,,4Ag + N2 + 4HNO3,發(fā)生氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上生成銀鏡,2.縮合反應(yīng),異煙肼 +香草醛,-H2O,,異煙腙（黃色）,熔點為228231,3.紅外光譜法鑒別,方法：取異煙肼約0.1g，加水5ml 溶解后，加10香草醛的乙醇溶液 1ml，搖勻，微熱，放冷，即析出黃色結(jié)晶；濾過，用稀乙醇重結(jié)晶，在105 干燥后，依法測定熔點，熔點為228231，熔融時同時分解。,異煙肼的紅外光譜圖,（二）尼可剎米的鑒別,1.水解反應(yīng) 尼可剎米 二乙胺 （臭氣） 能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán),,NaOH,,,2.戊烯二醛反應(yīng),方法：取本品1 滴，加水50ml，搖勻，

3、分取2ml ，加溴化氰試液2ml 與2.5苯胺溶液3ml ，搖勻，溶液漸顯黃色。,四、雜質(zhì)檢查,1.異煙肼中游離肼的檢查 雜質(zhì)來源 : 原料引入、降解產(chǎn)生 雜質(zhì)對照比較法（硫酸肼法） 雜質(zhì)限量為0.02%。 2.尼可剎米中有關(guān)物質(zhì)的檢查 主要是合成的副產(chǎn)物乙基煙酰胺 采用自身稀釋對照法檢查,供試品,硫酸肼,五、含量測定,（一）異煙肼原料藥及其制劑含量測定 1.異煙肼原料藥 中國藥典2005版： 異煙肼原料藥 制劑,,溴酸鉀法,原理：異煙肼具有還原性，在強(qiáng)酸性介質(zhì)中可被溴酸鉀氧，溴酸鉀被還原為溴化鉀。終點時微過量的溴酸鉀可將粉紅色的甲基橙指示劑氧化

4、，以粉紅色消失指示終點的到達(dá)。,測定方法：取本品約0.2g，精密稱定，置100ml 量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度。搖勻；精密量取25ml，加水50ml、鹽酸20ml與甲基橙指示液1 滴，用溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)緩緩滴定（溫度保持在1825）至粉紅色消失。每1ml溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)相當(dāng)于3.429mg 的C6H7N3O 。 注意事項： 1.溫度應(yīng)控制在1825，緩緩滴定并充分振搖，防止局部濃度過高終點提前； 2.甲基橙為不可逆的氧化還原指示劑，到終點后，補(bǔ)加一滴指示劑，如顏色褪去即可，否則未到終點； 3.加入鹽酸是滴定反應(yīng)的基本條件。,（二）尼可剎米原料

5、藥及其制劑含量測定,中國藥典2005版： 原料藥 非水滴定法 尼可剎米注射液 紫外分光光度法,,,,1.原料藥含量測定： 原理：尼可剎米分子中的吡啶環(huán)具有堿性，在冰醋酸溶液中與高氯酸定量反應(yīng)生成高氯酸鹽，以結(jié)晶紫為指示劑指示終點 。 方法：取本品約0.15g ，精密稱定，加冰醋酸10ml與結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml 高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于17.82mg 的C10H14N2O 。,2.尼可剎米注射液的含量測定： 原理：為避免注射液中的水分對非水滴定法的干擾，尼可剎米分子

6、中的吡啶環(huán)為共軛體系，故采用吸收系數(shù)測定含量。 方法：用移液管精密量取本品2ml ，置200ml 量瓶中，用0.5硫酸溶液分次洗滌移液管內(nèi)壁，洗液并入量瓶中，加0.5硫酸溶液稀釋至刻度，搖勻；精密量取適量，加0.5硫酸溶液定量稀釋成每1ml 中約含尼可剎米20g的溶液，照紫外-可見分光光度法，在263nm 的波長處測定吸光度，按C10H14N2O 的吸收系數(shù)（1%1cm）為292 計算，即得。 尼可剎米與硫酸成鹽后易溶于水，因此采用0.5%的硫酸溶液溶解樣品。,第2節(jié) 喹諾酮類藥物一、 結(jié)構(gòu)特點與性質(zhì),具有4-吡啶酮-3羧酸的基本結(jié)構(gòu),,,典型藥物的結(jié)構(gòu),,,,,諾氟沙星,氧氟沙星,環(huán)丙沙星

7、,性質(zhì),（1）酸堿兩性 本類藥物因含有酸性的羧基和堿性的哌嗪基，呈酸堿兩性易溶于醋酸、鹽酸和氫氧化鈉溶液中。 （2）還原性 分子結(jié)構(gòu)中的哌嗪基具有還原性，遇光易氧化，顏色逐漸變深。 （3）紫外吸收 分子中具有共軛體系，可產(chǎn)生紫外吸收，用于鑒別和含量測定。,二、鑒別試驗,1.中國藥典對諾氟沙星采用薄層色譜法鑒別。 2.氧氟沙星 （1）高效液相色譜法鑒別 （2）本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜（光譜集1003圖）一致。,三、有關(guān)物質(zhì)的檢查,1.來源：生產(chǎn)過程中和貯藏過程中引入的 2.檢查項目： （1）澄清度與顏色：堿液中的不溶性雜質(zhì) 方法：取諾氟沙星（氧氟沙星）5份，各0.5g，加氫氧化鈉試液1

8、0ml溶解后，溶液應(yīng)澄清；如渾濁，與2號濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較，不得更濃。 （2）有關(guān)物質(zhì) ： 諾氟沙星：高效液相色譜法 氧氟沙星：紫外吸光度法,四、含量測定,（一）非水滴定法： 氧氟沙星原料藥含量測定 (二)高效液相色譜法： 諾氟沙星原料藥及其膠囊 環(huán)丙沙星的原料藥及其制劑 氧氟沙星制劑 （三）紫外-可見分光光度法： 諾氟沙星軟膏和乳膏,,第3節(jié) 托烷類藥物一、結(jié)構(gòu)特點與性質(zhì),莨菪醇+莨菪酸 酯類（生物堿）,,縮合,典型藥物：硫酸阿托品、氫溴酸山莨菪堿,山莨菪堿,性質(zhì)：,1.堿性： 叔胺 氮原子，堿性較強(qiáng)，可與酸成鹽。 2.水解性： 酯健易水解 ，生成莨菪酸 3.生物堿沉淀反

9、應(yīng)： 可與生物堿沉淀試劑反應(yīng)。 4.旋光性 ：氫溴酸山莨菪堿 為左旋體；硫酸阿托品為外消旋體，無旋光性。 5.Vitali反應(yīng) ： 酯鍵水解后生成莨菪酸，與發(fā)煙硝酸反應(yīng)生成黃色三硝基衍生物，遇醇制氫氧化鉀即顯深紫色。 Vitali反應(yīng)是托烷類生物堿的特征鑒別反應(yīng)。,二、鑒別試驗,藥典附錄中收載： Vitali反應(yīng)(托烷生物堿的鑒別） ：取供試品約10mg，加發(fā)煙硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黃色的殘渣，放冷，加乙醇23滴濕潤，加固體氫氧化鉀一小粒，即顯深紫色。 為硫酸阿托品和氫溴酸山莨菪堿的共有的鑒別反應(yīng)。,1.硫酸阿托品的鑒別 （1）紅外光譜法 （2）Vitali反應(yīng) （3）硫酸鹽的反應(yīng) 2.氫

10、溴酸山莨菪堿的鑒別 （1）紅外光譜法 （2）Vitali反應(yīng) （3）溴化物的鑒別反應(yīng),三、有關(guān)物質(zhì)的檢查 托烷類生物堿結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在制備過程中可能帶入某些雜質(zhì)，故 藥典規(guī)定 檢查酸度、其他生物堿 等,1.硫酸阿托品中有關(guān)物質(zhì)的檢查 （1）莨菪堿：生產(chǎn)過程中消旋化不完全引入的，其毒性大，具有旋光性， 用旋光度法檢查 ：旋光度不得過0.40 （2）其他生物堿 ：如東莨菪堿、山莨菪堿等的堿性較弱，在阿托品的鹽酸水溶液中，加入氨試液，其他生物堿立即游離，發(fā)生渾濁，而阿托品仍以鹽酸鹽的形式溶解于水中。 即供試品不得顯渾濁。,2.氫溴酸山莨菪堿中有關(guān)物質(zhì)的檢查 其他生物堿 ： 氫溴酸山莨菪堿中可能存在如阿

11、撲阿托品、顛茄堿等其它生物堿。 方法：采用薄層色譜的對照法檢查 以氫溴酸山莨菪堿為對照品，在氧化鋁 薄層板上，用三氯甲烷無水乙醇(95:5)為展開劑，展開， 噴以稀碘化鉍鉀試液碘化鉀碘試液(1:1) 。 結(jié)果：供試品溶液除顯一個與對照品溶液主斑點位置相同的灰黑色斑點外，不得顯其他斑點。,四、含量測定,1.非水滴定法：具有弱堿性，在水溶液中直接用酸滴定沒有明顯突躍， 在冰醋酸-醋酐溶液，堿性增強(qiáng)，可用高氯酸滴定 氫溴酸山莨菪堿原料藥含量測定 方法：取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸20ml溶解后（必要時微熱使 溶解），加醋酸汞試液5ml 與結(jié)晶紫指示液1 滴，用高氯酸滴定液 (0.1mol

12、/L)滴定至溶液顯純藍(lán)色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每 1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于38.63mg 的C17H23NO4HBr 。 一般加入過量的醋酸汞冰醋酸溶液，使氫溴酸生成難解離的溴化汞消除干擾,原料藥：非水滴定法 制劑：紫外-可見分光光度法,,2.紫外-可見分光光度法 硫酸阿托品片的含量測定（方法略） 原理：該類藥物一般無紫外吸收，必須加入顯色劑（溴甲酚綠）顯色后，與阿托品結(jié)合后溶于氯仿中，在420nm處才能測定吸收度。,第4節(jié) 吩噻嗪類藥物,一、結(jié)構(gòu)特點與性質(zhì) 具有硫氮雜蒽母核（吩噻嗪環(huán)），該類藥物結(jié)構(gòu)的主要差別是10位氮原子上和2位碳原子上的取代基不同,吩噻嗪環(huán),

13、（1）含S、N的三環(huán)共軛的大體系: S、N與苯環(huán)形成p- 共軛具有紫外吸收光譜特征，最強(qiáng)峰多在250265nm。 （2）硫氮雜蒽環(huán)上硫原子: 為-2價，具有還原性，易氧化呈色，遇光漸變色。 （3）側(cè)鏈R上的N堿性較強(qiáng)，可與鹽酸成鹽非水滴定法。 （4）吩噻嗪類藥物隨取代基 R 和R的不同，產(chǎn)生不同的紅外吸收光譜。,二、鑒別試驗,（一）顯色反應(yīng) ：吩噻嗪環(huán)，具還原性，可被不同的氧化劑氧化而呈色，取代基不同，顏色不同。 1.鹽酸異丙嗪+硫酸 櫻桃紅色 放置漸變深 2.鹽酸異丙嗪+硝酸 紅色 放置漸變深 沉淀溶解 溶液呈橙黃色 （二）紫外分光光度法 含S、N的三環(huán)共軛的大

14、體系，在紫外光區(qū)有三個吸收峰，分別在205nm、254nm和300nm附近。 （三）紅外分光光度法 ：鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪的紅外吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜一致。,,,,,,,,,三、雜質(zhì)檢查,1.來源： 生產(chǎn)、貯存過程中引入中間體、副產(chǎn)物 吩噻嗪環(huán)易被氧化，貯存過程中的分解產(chǎn)物 2.檢查項目： 溶液的澄清度與顏色 有關(guān)物質(zhì) 3.檢查方法（避光操作） 以鹽酸氯丙嗪有關(guān)物質(zhì)檢查為例： 采用自身稀釋對照法，供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點，與對照溶液所顯的主斑點比較，不得更深。 鹽酸氯丙嗪注射劑的有關(guān)物質(zhì)的檢查 ：供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點，與對照溶液（2）所顯的主斑點比較，不得更深；

15、如有一點超過，應(yīng)不深于對照溶液（1）的主斑點。,,,四、含量測定,以鹽酸氯丙嗪和異丙嗪為例 原料藥：均采用非水滴定法 制劑 ：均采用紫外-可見分光光度法 1.非水滴定法（鹽酸氯丙嗪原料藥的含量測定） 方法：取本品約0.2g，精密稱定，加醋酐10ml，振搖溶解后，加醋酸汞試液5ml 與橙黃指示液1 滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯玫瑰紅色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml 高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于 35.53mg的C17H19ClN2SHCl 。 注意事項：本品為鹽酸鹽，鹽酸在冰醋酸中酸性較強(qiáng)，對測定有干擾，加入醋酸汞使其生成難解離的氯化汞，將藥物轉(zhuǎn)變成可測

16、定的醋酸鹽，可排除干擾,,,二者測定方法類似,2.紫外-可見分光光度法（鹽酸氯丙嗪注射液含量測定） 原理：制劑中有附加劑的干擾，且該藥物有紫外吸收，故采用該法測定，以吸收系數(shù)計算，避光操作。 方法：精密量取本品適量（約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪50mg），置250ml量瓶中，加鹽酸溶液(91000) 至刻度，搖勻；精密量取10ml，置50ml量瓶中，加鹽酸溶液(91000) 至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法，在306nm 的波長處測定吸光度，，按C17H19ClN2SHCl 的吸收系數(shù)（1%1cm）為115 計算，即得。 注意事項：氯丙嗪在254nm處有最大吸收，片劑采用254nm波長處，吸收系數(shù)為

17、（1%1cm）915，但注射液中含抗壞血酸（抗氧劑），在254nm也有強(qiáng)吸收，對測定有干擾，故選用306nm處測定。,第5節(jié) 苯并二氮雜卓類藥物一、結(jié)構(gòu)特點與性質(zhì),地西泮,1.苯并二氮雜卓母核 ： UV吸收 2.苯并二氮雜卓母核上N原子：弱堿性 3.結(jié)構(gòu)中的環(huán)一般比較穩(wěn)定，但在酸性溶液中可水解，形成相應(yīng)的芳香第一胺結(jié)構(gòu)的二苯甲酮衍生物。,性質(zhì)：,二、鑒別試驗,硫酸-熒光反應(yīng) ：苯并二氮雜卓類藥物溶于硫酸后，在紫外光燈下呈現(xiàn)出不同顏色的熒光，地西泮為黃綠色。 紅外光譜鑒別 ：紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜（光譜集138 圖）一致。 紫外光譜鑒別 地西泮 有機(jī)氯： 顯氯化物的鑒別反應(yīng),地西泮的鑒別,,,0.5 硫酸的甲醇溶液,242nm、284nm與366nm 有最大吸收,三、雜質(zhì)檢查,地西泮中有關(guān)物質(zhì)的檢查 地西泮的原料及片劑 采用 TLC 供試品自身對照法（高低濃度對比法）,四、含量測定,2005版中國藥典 原料藥 非水滴定法 片劑 紫外分光光度法， 注射液 高效液相色譜法。,,,,,使用說明：,在播放幻燈片前，將“宏”的“安全性”設(shè)置為“低”時，在幻燈片放映過程中，隨時用鼠標(biāo)點擊右上角的數(shù)字，即可顯示當(dāng)前的時間。,