第十章 人工合成抗菌藥

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1、第十章第十章 人工合成抗菌藥人工合成抗菌藥喹諾酮類喹諾酮類 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星磺胺類磺胺類 磺胺嘧啶磺胺嘧啶其它其它 甲氧芐啶甲氧芐啶硝基呋喃類硝基呋喃類 呋喃妥因呋喃妥因 4-喹諾酮母核喹諾酮母核,近年迅速發(fā)展近年迅速發(fā)展 廣譜、高效廣譜、高效 口服吸收好，組織濃度高口服吸收好，組織濃度高 與其它常用抗菌藥無交叉耐藥與其它常用抗菌藥無交叉耐藥 不良反應(yīng)相對(duì)較少不良反應(yīng)相對(duì)較少喹諾酮類喹諾酮類(quinolones)1962年年 萘啶酸萘啶酸 （美國美國Sterling-Winthrop研究所）研究所）1973年年 吡哌酸吡哌酸第一代第一代 僅對(duì)僅對(duì)G菌中等菌中等 血中游離藥物血中游離藥物 濃度

2、低濃度低僅用于尿路、僅用于尿路、腸道感染腸道感染pipemidic acid諾氟沙星諾氟沙星 norfloxacin環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 ciprofloxacin氧氟沙星氧氟沙星 ofloxacin第二代第二代 20世紀(jì)世紀(jì)80年代年代早期氟喹諾酮類早期氟喹諾酮類 fluoroquinolones 對(duì)對(duì)G菌療效菌療效青霉素族青霉素族,一、二代頭一、二代頭孢菌素孢菌素活性提高活性提高,抗菌譜擴(kuò)大抗菌譜擴(kuò)大到到G球菌、衣原體、球菌、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌及結(jié)支原體、軍團(tuán)菌及結(jié)核桿菌核桿菌安全性較高安全性較高,t1/2延長(zhǎng)延長(zhǎng)臨床綜合療效達(dá)到第臨床綜合療效達(dá)到第三代頭孢菌素水平三代頭孢菌素水平第三代第

3、三代 20世紀(jì)世紀(jì)90年代年代左氧氟沙星左氧氟沙星levofloxacin司帕沙星司帕沙星sparfloxacin大部分口服吸收迅速完全大部分口服吸收迅速完全 50%絡(luò)合二三價(jià)陽離子絡(luò)合二三價(jià)陽離子分布廣泛分布廣泛,在多種組織內(nèi)濃度高在多種組織內(nèi)濃度高于血液內(nèi)于血液內(nèi) Vd 80100L多可透過血腦屏障多可透過血腦屏障左氧氟沙星可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)左氧氟沙星可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)大多數(shù)原形從腎排出大多數(shù)原形從腎排出藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué) 殺菌、廣譜殺菌、廣譜 具有較長(zhǎng)的具有較長(zhǎng)的PAE,即使血藥即使血藥濃度降至無法監(jiān)測(cè)水平濃度降至無法監(jiān)測(cè)水平,仍仍有抑菌作用有抑菌作用藥理作用藥理作用 獨(dú)特的抗菌機(jī)制獨(dú)特的抗菌機(jī)制對(duì)大多對(duì)

4、大多需氧需氧G菌菌具良好活性具良好活性對(duì)厭氧菌、分枝桿菌、軍團(tuán)菌及對(duì)厭氧菌、分枝桿菌、軍團(tuán)菌及衣原體也有良好作用衣原體也有良好作用某些藥物對(duì)具有多重耐藥性菌株某些藥物對(duì)具有多重耐藥性菌株也有較強(qiáng)活性也有較強(qiáng)活性對(duì)銅綠假單胞菌及產(chǎn)酶金葡菌有對(duì)銅綠假單胞菌及產(chǎn)酶金葡菌有效效第一代第一代 第二代第二代 第三代第三代 G-+G+銅綠假單胞銅綠假單胞 +1.抑制細(xì)菌抑制細(xì)菌DNA回旋酶回旋酶 阻礙阻礙DNA合成致細(xì)菌死亡合成致細(xì)菌死亡2.誘導(dǎo)細(xì)菌誘導(dǎo)細(xì)菌DNA的的SOS修復(fù)修復(fù),引引起起DNA錯(cuò)誤復(fù)制錯(cuò)誤復(fù)制抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制回旋酶回旋酶作用點(diǎn)作用點(diǎn)正超螺正超螺旋旋DNA負(fù)超螺負(fù)超螺旋旋DNA后鏈后鏈切口

5、切口后鏈后鏈前移前移細(xì)菌對(duì)其天然耐藥極低細(xì)菌對(duì)其天然耐藥極低后天耐藥卻發(fā)展很快后天耐藥卻發(fā)展很快 細(xì)菌細(xì)菌DNA回旋酶突變回旋酶突變 細(xì)菌胞膜通透性降低細(xì)菌胞膜通透性降低 泵蛋白表達(dá)增加泵蛋白表達(dá)增加 本類藥物之間存在交叉耐藥本類藥物之間存在交叉耐藥耐藥性耐藥性目前臨床主要應(yīng)用二三代氟喹諾目前臨床主要應(yīng)用二三代氟喹諾酮類產(chǎn)品酮類產(chǎn)品1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染 包括單純性、復(fù)雜性尿路感染、包括單純性、復(fù)雜性尿路感染、淋病及前列腺炎等淋病及前列腺炎等2.腸道感染腸道感染 細(xì)菌性腹瀉、胃腸炎、痢疾、細(xì)菌性腹瀉、胃腸炎、痢疾、傷寒及其它沙門菌屬感染傷寒及其它沙門菌屬感染臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用3.呼吸道

6、感染呼吸道感染 支氣管炎和鼻竇炎支氣管炎和鼻竇炎 G桿菌及金葡菌所致肺炎支氣桿菌及金葡菌所致肺炎支氣管炎管炎4.骨骼系統(tǒng)感染骨骼系統(tǒng)感染 G桿菌骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染桿菌骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染5.皮膚軟組織感染皮膚軟組織感染6.其它其它較輕微較輕微,氟奎諾酮類發(fā)生率僅氟奎諾酮類發(fā)生率僅5左右左右,可被絕大多數(shù)患者耐受可被絕大多數(shù)患者耐受1.胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 頭痛、眩暈、中樞興奮、可致精神頭痛、眩暈、中樞興奮、可致精神癥狀甚至誘發(fā)癲癇癥狀甚至誘發(fā)癲癇不良反應(yīng)不良反應(yīng)3.影響軟骨發(fā)育影響軟骨發(fā)育 含氟含氟,可致未成年動(dòng)物軟骨組可致未成年動(dòng)物軟骨組織損害織損害,孕婦及兒童不宜

7、使用孕婦及兒童不宜使用4.過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)5.肝腎損害肝腎損害諾氟沙星諾氟沙星(norfloxacin,氟哌酸氟哌酸)與第一代喹諾酮類藥物相比與第一代喹諾酮類藥物相比:抗菌譜更廣抗菌譜更廣 抗菌作用更強(qiáng)抗菌作用更強(qiáng) 藥代動(dòng)力學(xué)更好藥代動(dòng)力學(xué)更好 臨床主要用于腸道和泌尿生殖臨床主要用于腸道和泌尿生殖道感染道感染,效果良好效果良好常用喹諾酮類藥物常用喹諾酮類藥物 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)對(duì)對(duì)G桿菌體外抗菌活性為喹桿菌體外抗菌活性為喹諾酮類最強(qiáng)者諾酮類最強(qiáng)者 甚至對(duì)某些耐氨基糖苷類和甚至對(duì)某些耐氨基糖苷類和第三代頭孢菌素的耐藥菌有第三代頭孢菌素的耐藥菌有活性活性 氧氟沙星氧氟沙

8、星(ofloxacin,氟嗪酸氟嗪酸,泰泰利必妥利必妥)口服吸收迅速完全口服吸收迅速完全 生物利用度高生物利用度高 突出特點(diǎn)在突出特點(diǎn)在腦脊液中濃度高腦脊液中濃度高 尿中排出量尿中排出量居喹諾酮類居喹諾酮類之首之首 抗菌高效抗菌高效是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)為對(duì)氨基苯磺酰是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)為對(duì)氨基苯磺酰胺的人工合成抗菌藥胺的人工合成抗菌藥是最早用于防治全身性細(xì)菌感染是最早用于防治全身性細(xì)菌感染的一類有效抗菌藥物的一類有效抗菌藥物由于耐藥、過敏及由于耐藥、過敏及-LAsLAs類出現(xiàn)類出現(xiàn)磺胺類磺胺類 (sulfonamides)臨床上大部分已被其它抗菌藥替臨床上大部分已被其它抗菌藥替代代但少數(shù)磺胺藥對(duì)某些感染性

9、疾病但少數(shù)磺胺藥對(duì)某些感染性疾病有顯著療效有顯著療效使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉加之加之TMP協(xié)同作用協(xié)同作用 廣譜廣譜 抑菌抑菌 對(duì)對(duì)G/菌均有抑制作用菌均有抑制作用 對(duì)沙眼衣原體、放線菌和瘧對(duì)沙眼衣原體、放線菌和瘧原蟲抑制原蟲抑制 支原體、螺旋體和立克次體支原體、螺旋體和立克次體無效無效藥理作用藥理作用作用機(jī)制作用機(jī)制嘌呤嘌呤二氫葉酸二氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶磺胺類磺胺類TMP,MTX前體前體嘧啶嘧啶一碳轉(zhuǎn)移酶一碳轉(zhuǎn)移酶PABAL-谷氨酸谷氨酸二氫蝶啶二氫蝶啶阻止細(xì)菌阻止細(xì)菌葉酸代謝葉酸代謝,影響影響核酸核酸

10、合成合成磺胺類結(jié)構(gòu)類似磺胺類結(jié)構(gòu)類似PABA與與PABA競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合二氫葉酸競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合二氫葉酸合成酶合成酶阻礙阻礙二氫葉酸二氫葉酸合成合成TMP抑制二氫葉酸抑制二氫葉酸還原酶還原酶阻礙四氫葉酸合成阻礙四氫葉酸合成作用機(jī)制作用機(jī)制 磺胺類與磺胺類與TMP合用合用 雙重阻斷雙重阻斷細(xì)菌葉酸代謝細(xì)菌葉酸代謝 增強(qiáng)磺胺藥抗菌作用增強(qiáng)磺胺藥抗菌作用 甚至出現(xiàn)殺菌作用甚至出現(xiàn)殺菌作用 減少耐藥減少耐藥,對(duì)抗耐藥菌對(duì)抗耐藥菌作用機(jī)制作用機(jī)制哺乳動(dòng)物可哺乳動(dòng)物可直接利用食物直接利用食物中葉酸中葉酸,不受影響不受影響膿液和壞死組織含大量膿液和壞死組織含大量PABA,減減弱磺胺的抗菌作用弱磺胺的抗菌作用普魯卡因體內(nèi)代謝

11、為普魯卡因體內(nèi)代謝為PABA,降低降低磺胺療效磺胺療效作用機(jī)制作用機(jī)制較易較易細(xì)菌二氫葉酸合成酶結(jié)構(gòu)改變細(xì)菌二氫葉酸合成酶結(jié)構(gòu)改變,藥物與酶親和力降低藥物與酶親和力降低細(xì)菌改變代謝途徑細(xì)菌改變代謝途徑本類各藥間有交叉耐藥本類各藥間有交叉耐藥TMP單用極易產(chǎn)生耐藥單用極易產(chǎn)生耐藥,主要由主要由于二氫葉酸還原酶親和力改變于二氫葉酸還原酶親和力改變耐藥性耐藥性1.泌尿系統(tǒng)損害泌尿系統(tǒng)損害 藥物在尿中易析出結(jié)晶損傷腎小藥物在尿中易析出結(jié)晶損傷腎小管管,SD較多較多2.造血系統(tǒng)反應(yīng)造血系統(tǒng)反應(yīng) 粒細(xì)胞缺乏、再障粒細(xì)胞缺乏、再障 6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者可致溶磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者可致溶血性貧血血性貧血

12、不良反應(yīng)不良反應(yīng)3.過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 皮疹、藥熱皮疹、藥熱,偶有剝脫性皮炎偶有剝脫性皮炎4.核黃疸核黃疸 主要為新生兒主要為新生兒,磺胺類從血漿蛋磺胺類從血漿蛋白取代膽紅素白取代膽紅素,游離膽紅素進(jìn)入游離膽紅素進(jìn)入CNS所致所致磺胺類的分類磺胺類的分類腸道感染腸道感染1.口服難吸收口服難吸收柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(SASP)2.易吸收易吸收短短 SIZ SM2中中 SD SMZ長(zhǎng)長(zhǎng) SMMt1/2 小時(shí)小時(shí)24全身全身感染感染3.局部局部 SML AD 燒傷和創(chuàng)傷燒傷和創(chuàng)傷SA 沙眼和眼部感染沙眼和眼部感染柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(SASP)柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(SASP)本身無抗菌活性本身無抗菌活

13、性,口服不吸收口服不吸收,在腸道中釋放出磺胺吡啶在腸道中釋放出磺胺吡啶同時(shí)釋放的氨基水楊酸有抗炎同時(shí)釋放的氨基水楊酸有抗炎作用作用慢性潰瘍性結(jié)腸炎慢性潰瘍性結(jié)腸炎腸道手術(shù)前消毒腸道手術(shù)前消毒1.用于全身感染的用于全身感染的 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑(SMZ,新諾明新諾明)常用其與常用其與TMP的復(fù)方的復(fù)方(復(fù)方復(fù)方新諾明新諾明)磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)防治流行性腦脊膜炎首選藥防治流行性腦脊膜炎首選藥 磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶銀(燒傷寧燒傷寧)既具有既具有SD和銀鹽的抗菌作用和銀鹽的抗菌作用,又有收斂、促進(jìn)創(chuàng)面干燥吸又有收斂、促進(jìn)創(chuàng)面干燥吸收、結(jié)痂愈合作用收、結(jié)痂愈合作用 抗菌譜廣抗菌譜廣,對(duì)銅綠假單胞菌

14、作對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)用強(qiáng) 抗菌作用不受抗菌作用不受PABA影響影響甲氧芐啶甲氧芐啶 trimethoprim,TMP抗菌譜抗菌譜磺胺類，單用易產(chǎn)生耐磺胺類，單用易產(chǎn)生耐藥性藥性復(fù)方復(fù)方磺胺甲惡唑（磺胺甲惡唑（復(fù)方新復(fù)方新諾明片，諾明片，(TMP+SMZ)雙嘧啶片雙嘧啶片 (TMP+SD)1.硝基呋喃類硝基呋喃類 抗菌譜廣抗菌譜廣 酸性環(huán)境抗菌作用增強(qiáng)酸性環(huán)境抗菌作用增強(qiáng) 不易耐藥不易耐藥,與其它抗菌藥物無交與其它抗菌藥物無交叉耐藥叉耐藥 毒性較大毒性較大其它合成抗菌藥物其它合成抗菌藥物口服吸收很少口服吸收很少腸內(nèi)濃度高腸內(nèi)濃度高用于：用于：細(xì)菌性腸炎、痢疾、腹瀉細(xì)菌性腸炎、痢疾、腹瀉 亦可用于霍亂、賈第鞭毛蟲及亦可用于霍亂、賈第鞭毛蟲及滴蟲病滴蟲病 近年用于幽門螺桿菌治療近年用于幽門螺桿菌治療呋喃唑酮呋喃唑酮(痢特靈痢特靈)對(duì)對(duì)G/厭氧菌厭氧菌有效有效甲硝唑甲硝唑(滅滴靈滅滴靈)治療敏感厭氧菌所致口腔、腹治療敏感厭氧菌所致口腔、腹腔、婦科感染腔、婦科感染 阿米巴及滴蟲病阿米巴及滴蟲病硝基咪唑類硝基咪唑類