《抗心律失常藥》PPT課件.ppt

《《抗心律失常藥》PPT課件.ppt》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《《抗心律失常藥》PPT課件.ppt（75頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

1、抗心律失常藥 Antiarrhythmic drugs,授課教師：王芳,南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系 王芳 ,心律失常：是心動節(jié)律和頻率的異常，是一類嚴(yán)重的心臟疾病。 心律失常對循環(huán)的影響： 1. 心率變化：心動過速舒張期短冠脈供血； 心動過緩心搏量外周重要臟器供血； 2. 心動規(guī)律變化：房室收縮不協(xié)調(diào)、傳導(dǎo)阻滯等心室充盈量 3. 心臟收縮功能喪失：房顫心室舒張期充盈量心搏量； 室顫功能上等于停搏。,心肌組織的電生理特性,興奮性,自律性,傳導(dǎo)性,靜 息 電 位 水 平,閾 電 位 水 平,引起0期去極化的離子通道性狀,4期自動除極的速度,最大舒張電位的水平,閾電位水平,結(jié)構(gòu)因素,生理因素,動作電位0期

2、除極速度和幅度,鄰近部位膜的興奮性,電生理 特性,心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ),按動作電位特征可分為兩大類： 心房肌 快反應(yīng)細(xì)胞 心室肌 浦肯野細(xì)胞 慢反應(yīng)細(xì)胞 竇房結(jié) 房室結(jié),工作細(xì)胞 自律細(xì)胞 安靜時膜電位穩(wěn)定 4期自動去極化 Phase 4 Spontaneous Depolarization 靜息電位 最大復(fù)極電位 Maximal Repolarization Potential,離子機(jī)制 Ionic Mechanisms (1)靜息電位產(chǎn)生機(jī)理 a.鉀平衡電位 K+ Equilibrium Potential： 主要機(jī)制 b.鈉內(nèi)向背景電流 INa,b c.生電性鈉-鉀泵外向電流 Ip,靜息電

3、位產(chǎn)生機(jī)理,Na+,Na+,(2)動作電位產(chǎn)生機(jī)制 0期： 閾電位 Threshold Potential (約為-70mV) Na+內(nèi)流，形成快鈉內(nèi)向電流 INa 再生性循環(huán) Regenerative Cycle,Na+通道特征： a.激活、失活、復(fù)活快，故又稱快Na+通道 Fast Na+ Channel 快反應(yīng)細(xì)胞 Fast Response Cells 快反應(yīng)電位 Fast Response Potential b.對Na+具高度選擇性 c.電位依從性，TP-70mV d.可被Tetrodotoxin(TTX)阻斷,1期： Na+內(nèi)流停止 短暫的K+外向電流, 瞬時性外向離子電流，Tr

4、ansient Outward Current, Ito,2期： 內(nèi)向電流(Ca2+內(nèi)流為主和微弱的Na+內(nèi)流) K+外向電流（IK）,Ca2+通道特征： 激活、失活、復(fù)活慢，故又稱慢Ca2+通道 Slow Ca2+ Channel 對Ca2+具有相對選擇性 電位依從性：TP-40mV 可被Mn2+和多種Ca2+阻斷劑阻斷,3期： Ca2+通道完全失活 K+外流逐漸遞增，再生性K+外流 Regenerative K+ Outward Current,4期： 鈉鉀泵Na+-K+ Pump 鈉鈣交換Na+-Ca2+ Exchange 鈣泵Ca2+ Pump,自律細(xì)胞的跨膜電位及其離子機(jī)制,竇房結(jié),

5、浦肯野細(xì)胞,竇房結(jié)細(xì)胞,IK If 激活,ICa（T）激活,ICa（L）激活,浦肯野細(xì)胞,If 激活 IK ,膜反應(yīng)性與傳導(dǎo)速度,是心肌細(xì)胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的除極反應(yīng) 是決定傳導(dǎo)速度的主要因素,有效不應(yīng)期 (ERP),心肌細(xì)胞一次興奮過程中，由0期開始到3期膜內(nèi)電位恢復(fù)到-60mV這一段不能再產(chǎn)生動作電位的時期，稱為有效不應(yīng)期 其原因是這段時間內(nèi)膜電位絕對值太低，Na+通道完全失活，或剛剛開始復(fù)活，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有恢復(fù)到可以被激活的備用狀態(tài)的緣故,不應(yīng)期與動作電位時程,心臟傳導(dǎo)系統(tǒng),反映在左右兩心房的去極化過程,代表左右兩心室去極化過程的電位變化,反映心室復(fù)極（心室肌細(xì)胞3期復(fù)極）過

6、程中的電位變化,房室傳導(dǎo)時間,代表心室開始興奮去極到完全復(fù)極到靜息狀態(tài)的時間,代表心室各部分心肌細(xì)胞均處于動作電位的平臺期,心電圖,概述,心律失常是由沖動形成異常和沖動傳導(dǎo)異常所引起,竇性心律失常：停搏、過緩、過速、不齊,沖動傳導(dǎo)異常,被動性,主動性,：逸搏與逸搏心律,早搏,非陣發(fā)性與陣發(fā)性心動過速,撲動與顫動,生理性傳導(dǎo)障礙：干擾與脫節(jié),病理性傳導(dǎo)障礙,竇房阻滯,房內(nèi)阻滯,房室阻滯,室內(nèi)阻滯,意外傳導(dǎo),捷徑傳導(dǎo),異位心律,沖動起源異常,心,律,失,常,心律失常發(fā)生的電生理機(jī)制,沖動形成異常 自律性異常 后除極與觸發(fā)活動 沖動傳導(dǎo)異常 傳導(dǎo)阻滯 折返,觸發(fā)活動（triggered activi

7、ty）:指沖動的形成是由于緊接著一個動作電位后的第二次閾值除極化即后除極所造成。 后除極（after depolarization）：是在動作電位0相除極后，發(fā)生于復(fù)極過程中或復(fù)極后的一種除極，其振幅小，頻率較快，膜電位往往呈振蕩性波動，一旦達(dá)到閾電位，易引起異常沖動，即觸發(fā)活動,早后除極：發(fā)生在2、3相復(fù)極中,滯后除極：發(fā)生在4相復(fù)極中,觸發(fā)活動和后除極,早后除極 (ealy afterdepolarization ) 特點(diǎn)： .是在心肌尚未完全復(fù)極時出現(xiàn)的除極，多出現(xiàn)于2相或3相； .主要由Ca2+內(nèi)流增多所引起； .最大舒張電位水平較高（絕對值較小), 除極頻率快，振幅小。,早后除極與觸

8、發(fā)活動,遲后除極與觸發(fā)活動,遲后除極 (delayed afterdepolarization) 特點(diǎn)： .發(fā)生在完全復(fù)極之后的4相中（舒張早期）； .是細(xì)胞內(nèi)Ca2+過多誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所引起； .最大舒張電位水平較低（負(fù)值大), 除極振幅較大。,沖動傳導(dǎo)異常,單向傳導(dǎo)阻滯：由于心肌某一部分不應(yīng)期異常延長，使與鄰近細(xì)胞不應(yīng)期不一致，或由病變引起的傳導(dǎo)遞減所致。 折返激動（reentrant excitation）： 指一次沖動下傳后，又可順著另一環(huán)形通路折回再次興奮原已興奮過的心肌,浦氏纖維末梢正常沖動傳導(dǎo)、單向阻滯和折返形成,單向傳導(dǎo)阻滯發(fā)生原理,存在著遞減性傳導(dǎo)區(qū) 心電活動的不均衡性,

9、抗心律失常藥的基本電生理學(xué)作用機(jī)制： （針對起源異常：） 1 降低自律性： 促進(jìn)3相K+外流-增加最大舒張電位-使其遠(yuǎn)離閾電位-自律性 抑制快反應(yīng)細(xì)胞4相Na+內(nèi)流-降低4相去極斜率- 自律性 抑制慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2+內(nèi)流-降低4相去極斜率- 自律性 2 減少后除極與觸發(fā)活動： 早后除極：Ca2+內(nèi)流所致鈣拮抗藥 遲后除極：細(xì)胞內(nèi)Ca2+過多 和短暫Na+內(nèi)流 -鈣拮抗藥 + Na+通道阻滯藥,（針對傳導(dǎo)異常）： 3 改變傳導(dǎo)速度： 增強(qiáng)膜反應(yīng)性改善傳導(dǎo)取消單向傳導(dǎo)阻滯- 折返激動； 苯妥英鈉: 促K+ 外流-最大舒張電位-與閾電位距離-傳導(dǎo)； 減弱膜反應(yīng)性-減慢傳導(dǎo)-使單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向

10、傳導(dǎo)阻滯- 折返激動 ； 奎尼?。阂种芅a+內(nèi)流-Vmax-傳導(dǎo) 4 延長或相對延長有效不應(yīng)期 (使ERP/APD比值) ERPAPD -（絕對延長） 奎尼?。阂种芅a+通道-恢復(fù)重新開放的時間延長-沖動將有 更多機(jī)會落入ERP中-消除折返； ERPAPD -（相對延長） 利多卡因：促進(jìn)K+外流 抑制Na+內(nèi)流APD縮短，相對延長ERP,抗心律失常藥物的基本作用機(jī)制,降低自律性,減少后除極,消除折返,降低動作電位4相斜率,提高動作電位的發(fā)生閾值,增加最大復(fù)極電位,減少遲后除極：鈉通道、鈣通道阻滯藥,減少早后除極：縮短APD的藥物,改變傳導(dǎo)性,延長ERP,延長動作電位時程,相對延長ERP 絕對延

11、長ERP ERP均一化,加快傳導(dǎo)，取消單向阻滯 減慢傳導(dǎo)，變單向阻滯為雙向阻滯,降低相斜率,提高閾電位,增大最大舒張電位,延長動作電位時程,降低自律性的四種方式,如何才能減少異位起搏活動、消除折返？,阻滯鈉通道 拮抗心臟的交感效應(yīng) 調(diào)節(jié)鉀通道，適度延長有效不應(yīng)期 阻滯鈣通道,抗心律失常藥物分類,I類：鈉通道阻滯藥 II類：腎上腺素受體阻斷藥 III類：延長動作電位時程藥 IV類：鈣通道阻滯藥,抗心律失常藥分類,類：鈉通道阻滯藥 a：適度阻滯鈉通道，降低動作電位0相上升速率，不同程度 抑制心肌細(xì)胞膜 K+、Ca2+通透性，延長復(fù)極過程。 奎尼丁、普魯卡因胺 b：輕度阻滯鈉通道，輕度降低動作電位0

12、相上升速率，促進(jìn)K+外流，降低自律性，縮短或不影響動作電位時程。 苯妥英鈉、利多卡因 c：明顯阻滯鈉通道，顯著降低動作電位0相上升速率和幅度，減慢傳導(dǎo)性的作用最為明顯。普羅帕酮、氟卡尼,類：腎上腺受體拮抗藥 阻斷心臟受體，抑制交感神經(jīng)興奮所致的起搏電流、鈉電流和L-型鈣電流增加，表現(xiàn)為減慢4相除極速率而降低自律性，降低動作電位0相上升速率而減慢傳導(dǎo)性。普萘洛爾 類：延長動作電位時程藥 抑制多種鉀電流，延長APD和ERP，對動作電位幅度和去極化速率影響小。胺碘酮 類：鈣通道阻滯藥 抑制L-型鈣電流，降低竇房結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)。維拉帕米、地爾硫卓,類：鈉通道阻滯藥,a：適度阻滯鈉通道，降低動

13、作電位0相上升速率，不同程度 抑制心肌細(xì)胞膜 K+、Ca2+通透性，延長復(fù)極過程。 代表藥物：奎尼丁、普魯卡因胺,奎尼丁(quinidine),源于茜草科植物金雞納樹皮中的生物堿，為抗瘧藥奎寧（左旋）的光學(xué)異構(gòu)體（右旋），二者作用相似，但奎尼丁對心臟作用較奎寧強(qiáng)5-10倍，故用于抗心律失常。,奎尼丁(quinidine),藥理作用 自律性：降低（快反應(yīng)細(xì)胞） 傳導(dǎo)性：減慢（快反應(yīng)細(xì)胞） APD和ERP：延長 對ECG的影響：使Q-T間期延長和QRS波增寬 對血流動力學(xué)的影響：負(fù)性肌力作用 對植物神經(jīng)的作用：抗膽堿作用、阻斷外周 血管-受體作用,奎尼丁對心室肌動作電位、單極電圖（中）及ERP、A

14、PD影響的模式圖 為正常情況 給奎尼丁后情況,奎尼丁(quinidine),體內(nèi)過程 吸收：口服吸收良好，生物利用度約80% 分布：血漿蛋白結(jié)合率80% 代謝：肝內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物仍有活性 排泄：腎排出,奎尼丁(quinidine),臨床應(yīng)用 為廣譜抗心律失常藥物， 適用于房撲、房顫、室上性和室性心律失常 治療房顫時與地高辛合用，防止心室率加快,奎尼丁(quinidine),不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉 金雞納反應(yīng)：頭痛、頭暈、耳鳴、腹瀉、惡心、視力模糊等 心臟毒性反應(yīng)與奎尼丁暈厥 癥狀：房室、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常（尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速） 栓塞 擴(kuò)張血管、減弱心肌收縮力，引起低血壓

15、,普魯卡因胺（procainamide）,是局部麻醉藥普魯卡因的酰胺型化合物 對房性心律失常的作用比奎尼丁弱，對室性心律失常的作用優(yōu)于奎尼丁,普魯卡因胺（procainamide）,藥理作用 對心肌的直接作用與奎尼丁相似，但無明顯阻滯膽堿或-受體作用 自律性 傳導(dǎo)性 APD和ERP,普魯卡因胺（procainamide）,臨床應(yīng)用 室性早搏和室性心動過速、心房顫動、心房撲動 不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、心臟毒性、過敏反應(yīng) 長期應(yīng)用可能產(chǎn)生全身性紅斑狼瘡樣癥狀,b類,b：輕度抑制鈉內(nèi)流：降低0相上升最大速 率，減慢傳導(dǎo)速度，抑制4相鈉內(nèi)流， 降低自律性 促鉀外流：縮短復(fù)極過程，縮短APD 代表藥物：利

16、多卡因、苯妥英鈉,利多卡因（lidocaine）,利多卡因是常用的局部麻醉藥。靜脈給藥是安全、速效和高效的防治急性室性快速性心律失常的藥物,利多卡因（lidocaine）,藥理作用 選擇性作用于房室束浦肯野纖維，具有輕度阻滯鈉內(nèi)流和促進(jìn)鉀外流的作用 自律性：選擇性作用于浦氏纖維，促進(jìn)4相K+外流和抑制Na+內(nèi)流. 傳導(dǎo)性： 細(xì)胞外高鉀時，使單向傳導(dǎo)阻滯轉(zhuǎn)為雙向傳導(dǎo)阻滯，消除折返激動。 對因受損而部分除極的心肌組織，可消除單向傳導(dǎo)阻滯和折返激動 3. APD和ERP：促進(jìn)3相K+外流，縮短浦氏纖維的APD和ERP，ERP相對延長,利多卡因?qū)π氖壹幼麟娢?、單極電圖（中）及ERP、APD影響的模式

17、圖 為正常情況 為給利多卡因后情況,利多卡因（lidocaine）,體內(nèi)過程 口服：首關(guān)消除明顯 靜注持續(xù)時間短，一般用靜脈滴注 肝內(nèi)代謝,利多卡因（lidocaine）,臨床應(yīng)用 室性心律失常，對室性早搏療效好. 強(qiáng)心苷中毒引起的室性或室上性心律失常. 急性心肌梗塞引起的室性心律失常為首選藥.,利多卡因（lidocaine）,不良反應(yīng) （1）靜滴過快或肝功能不良時，?？沙霈F(xiàn)嗜睡、頭痛、視覺模糊、感覺異常、肌肉抽搐 （2）過量時，亦可產(chǎn)生血壓下降、心率減慢、甚至停博 （3）II度以上房室傳導(dǎo)阻滯禁用,苯妥英鈉（phenytoin sodium）,原為抗癲癇藥，對強(qiáng)心苷引起的心律失常有治療作用

18、藥理作用：與利多卡因相似 臨床應(yīng)用：用于強(qiáng)心苷中毒引起的心律失常,美西律（mexiletine）,特點(diǎn)：可口服，F(xiàn)=90%, t1/2為12h 藥理作用 作用與利多卡因相似 臨床作用 室性心律失常,特別是心梗后急性室性心律失常，常用于維持利多卡因的療效。,c類,c ：明顯抑制鈉通道，抑制0相鈉內(nèi)流，抑制傳導(dǎo) 代表藥物：普羅帕酮、氟卡尼,普羅帕酮（propafenone）,與普萘洛爾化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，具有弱的-受體拮抗作用和鈣通道阻斷作用 藥理作用 自律性：降低浦肯野細(xì)胞的自律性 傳導(dǎo)性：減慢心房、心室、浦肯野纖維的 傳導(dǎo)性 APD和ERP：延長,普羅帕酮（propafenone）,臨床應(yīng)用 室上性

19、和室性早搏、室上性和室性心動過速 不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng) 低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯 心電圖出現(xiàn)QRS波增寬超過20%以上，或Q-T間期明顯延長者，需減量或停藥,氟卡尼（Flecainide）,減慢傳導(dǎo)作用顯著 廣譜抗心律失常：室上性、室性心律失常,類：腎上腺受體拮抗藥,競爭性阻斷受體，抑制受體激活所介導(dǎo)的心臟生理反應(yīng) 抑制Na內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用,普萘洛爾,自律性：降低竇房結(jié)、心房傳導(dǎo)纖維及浦肯野纖維的自律性 傳導(dǎo)速度： 0相除極速率 傳導(dǎo)速度 APD和ERP: 延長房室結(jié)ERP,臨床應(yīng)用 室上性心律失常：房顫、房撲及陣發(fā)性室 上性心動過速 室性心動過速：室早、室速（運(yùn)動、情緒 波動所致） 缺血性心

20、臟病,類 延長APD和ERP藥物,胺碘酮 藥理作用：可明顯地阻滯復(fù)極過程，阻斷鈉、鉀、鈣通道，阻斷及受體。 降低自律性：竇房結(jié)、浦氏纖維等的自律性。 與阻滯鈉、鈣通道及阻斷受體有關(guān)。 2. 減慢傳導(dǎo)：減慢浦氏纖維和房室結(jié)的傳導(dǎo)速度。 與阻滯鈉、鈣通道有關(guān)。 3. 延長ERP和APD：長期用藥后，可明顯延長心房肌、心室 肌和浦氏纖維的APD和ERP， 比其他抗心律失常藥物都要明顯。與阻滯鉀通道有關(guān)。,胺碘酮,臨床應(yīng)用 廣譜抗心律失常藥，可用于各種室性及室上性心律失常。 由于其不良反應(yīng)，僅用于頑固性心律失常,索他洛爾（sotalol） 兼具阻滯K+通道和阻斷作用， 明顯延長APD和ERP。 口服吸

21、收快,F=90%100%,無首過消除。 用于各種心律失常，不良反應(yīng)少。,阻滯Ikr，延長不應(yīng)期但不減慢傳導(dǎo)，無負(fù)性肌力和負(fù)性血流動力學(xué)效應(yīng)。用于房顫復(fù)律和維持竇律，有效且不增加心衰死亡率，左室功能重度障礙者可用。 伊波利特 (ibutilide) 司美利特 (sematilide),多非利特（dofetilide）,類 鈣拮抗劑,維拉帕米（Verapamil） 藥理作用 1. 降低自律性：竇房結(jié)，抑制4相鈣的內(nèi)流。 2. 減慢傳導(dǎo)：竇房結(jié)和房室結(jié)。抑制0相除極速率。 3. 延長不應(yīng)期：延長慢反應(yīng)細(xì)胞的ERP，因阻斷鈣通道，延長了鈣通道恢復(fù)開放的時間。 較高濃度下也可延長浦氏纖維的ERP。,維拉

22、帕米（Verapamil）,臨床應(yīng)用 為陣發(fā)性室上性心動過速的首選藥 治療室上性和房室結(jié)折返引起的心律失常效果好 不良反應(yīng) 因能選擇性抑制竇房結(jié)、房室結(jié)自律性和抑制房室傳導(dǎo)，故應(yīng)避免與受體阻斷藥合用。心力衰竭，、 度房室傳導(dǎo)阻滯，心源性休克者禁用。,抗心律失常藥分類 類別 作用機(jī)制 電生理作用 藥物 類 鈉通道阻斷藥 A 適度阻滯鈉通道 中度抑制0期Vmax, 減慢傳導(dǎo) 奎尼丁 延長APD和ERP,加寬QRS波 普魯卡因胺 B 輕度阻滯鈉通道 輕度抑制0期Vmax, 減慢傳導(dǎo) 利多卡因 縮短APD,相對延長ERP 苯妥英鈉 C 明顯阻滯鈉通道 明顯抑制0期Vmax,減慢傳導(dǎo) 普羅帕酮 APD和

23、ERP改變不明顯, 氟卡尼 加寬QRS波 類 -R阻斷藥 抑制0期Vmax,降低自律性 普萘洛爾 延緩傳導(dǎo) 美托洛爾 類 延長APD和ERP藥 阻斷K+通道,Na+通道 延緩復(fù)極化，延長不應(yīng)期， 胺碘酮 對0期Vmax影響不明顯 溴芐胺 類 鈣拮抗藥 延長動作電位1、2期 維拉帕米 抑制4期去極化, 自律性下降 地爾硫卓,快速型心律失常的藥物選用,1、竇性心動過速：受體阻斷藥（普萘洛爾）、維拉帕米 2、房性早搏：普萘洛爾、維拉帕米。 3、陣發(fā)性室上心動過速：維拉帕米、普萘洛爾、奎尼丁。 4、心房撲動和顫動： （1）轉(zhuǎn)律：奎尼丁（宜先給強(qiáng)心甙）或加普萘洛爾。 （2）控制心室頻率：強(qiáng)心甙或加維拉帕米或普萘洛爾。 5、室性早搏；普魯卡因胺、美西律、胺碘酮，急性心肌梗塞時宜用利多卡因，強(qiáng)心苷中毒用苯妥英鈉。 6、陣發(fā)性室性心動過速、心室纖顫：利多卡因、普魯卡因胺。,1. 抗心律失常藥的分類 I類 鈉通道阻滯藥 II類 腎上腺素受體阻斷藥 III類 選擇性延長復(fù)極的藥物 IV類 鈣拮抗藥 2. 利多卡因 （1）藥理作用（2）臨床應(yīng)用 3. 普萘洛爾（1）藥理作用（2）臨床應(yīng)用 4. 胺碘酮（1）藥理作用（2）臨床應(yīng)用 5. 維拉帕米 臨床應(yīng)用,謝謝,