藥理學(xué)課件 第四十五章抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥

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1、第四十五章第四十五章 抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥v異煙肼異煙肼v利福平利福平v乙胺丁醇乙胺丁醇v應(yīng)用原則應(yīng)用原則藥物研究簡史藥物研究簡史 1882年3月月24日，德國微生物學(xué)家科赫首次報(bào)告結(jié)核病的致病菌是結(jié)核分支桿菌。1908年美國內(nèi)科醫(yī)生卡爾美特（A.Calmete）和獸醫(yī)介蘭（C.Guerin）經(jīng)過多次努力，在1920年得到減毒而又能產(chǎn)生免疫的活結(jié)核菌。為紀(jì)念他們，將其命名為卡介苗（卡介苗（Bacillus Calmete-guerin，BCG）1943.10.19，烏克蘭裔美國微生物學(xué)家瓦克斯曼成功的從放線菌屬的灰鏈絲菌的培養(yǎng)液中分離獲得鏈霉素鏈霉素，并證實(shí)鏈霉素在試管

2、中對(duì)結(jié)核桿菌的作用。1946年，瑞典科學(xué)家T.Lehman合成對(duì)氨基水楊酸并用于臨床，這是第一個(gè)口服的抗結(jié)核藥。1952年，Kirchner等人證實(shí)吡嗪酰胺有抑制結(jié)核桿菌生長的作用 1952年異煙肼由羅氏公司首先在美國上市，商品名雷米封雷米封。1956年法國D.Libermann合成抗結(jié)核藥物乙硫異煙胺。1961年Wilinson 首次報(bào)道了乙胺丁醇 的抗結(jié)核作用 1962年，美國發(fā)明抗結(jié)核藥物卷曲霉素 1966年意大利的Lepetit藥廠合成了利福平藥物研究簡史藥物研究簡史第一節(jié)第一節(jié) 抗結(jié)核病藥抗結(jié)核病藥v結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病。v結(jié)核分枝桿菌特點(diǎn)：生長緩慢，可處休眠狀態(tài)。易

3、產(chǎn)生耐藥性。v用藥：聯(lián)合用藥，長期治療。v我國現(xiàn)有結(jié)核菌感染者約4.2億人現(xiàn)有活動(dòng)性肺結(jié)核病人590萬，患病人數(shù)居世界第二位。結(jié)核病死亡率呈穩(wěn)定下降，但仍然很高，目前每年約有13萬人死于結(jié)核病?？菇Y(jié)核病藥分類抗結(jié)核病藥分類v第一線藥：第一線藥：通常把療效好、不良反應(yīng)較少、病人較易耐受的稱為第一線抗結(jié)核病藥，包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺。v第二線藥：第二線藥：通常將毒性較大、療效較差，主要用于對(duì)一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性或與其他抗結(jié)核藥配伍使用的稱為二線抗結(jié)核藥，包括對(duì)氨基水楊酸對(duì)氨基水楊酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫異煙胺、阿米卡星、氧氟沙星、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素。1.阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合

4、成的藥物 環(huán)絲氨酸、乙硫異煙 胺2 干擾結(jié)核桿菌代謝的藥物對(duì)氨水楊酸鈉對(duì)氨水楊酸鈉3 抑制RNA合成藥利福平利福平抑制結(jié)核桿菌蛋白合成藥 鏈霉素鏈霉素多種作用機(jī)制共存或機(jī)制未明的藥物 異煙肼、乙胺 丁醇異煙肼（異煙肼（INH，雷米封）雷米封）【抗菌作用抗菌作用】僅對(duì)結(jié)核桿菌有作用，對(duì)其它細(xì)菌無效。對(duì)生長旺盛的活動(dòng)期結(jié)核桿菌作用強(qiáng)；對(duì)靜止期結(jié)核桿菌僅有抑菌作用。低濃度抑菌、高濃度殺菌。穿透力強(qiáng)，能滲入結(jié)核干酪灶內(nèi)殺菌 一、第一線抗結(jié)核病藥一、第一線抗結(jié)核病藥【抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制】v未明，多種作用機(jī)制共存v抑制分枝菌酸的生物合成，使結(jié)核桿菌細(xì)胞壁合成受阻導(dǎo)致細(xì)菌死亡。po、im、iv給藥均易吸收分布

5、廣泛(全身體液和細(xì)胞液中：腦脊液,關(guān)節(jié)腔，胸腹水等)。穿透力強(qiáng)（能進(jìn)入細(xì)胞和干酪樣病灶內(nèi)殺死結(jié)核桿菌）。在肝臟代謝，乙?；?。分為分為 快代謝型（t1/270m）：）：黃種人占50%。慢代謝型（t1/23h）：）：黃種人占26%。為肝藥酶抑制劑為肝藥酶抑制劑，易發(fā)生藥物相互作用【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】v各種類型的結(jié)核病-首選v單用 早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥v聯(lián)用 規(guī)范化治療【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】1.神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng) 周圍神經(jīng)炎：周圍神經(jīng)炎：四肢麻木、肌震顫和步態(tài)不穩(wěn)。原因：原因：VitB6缺乏所致宜補(bǔ)充VitB6異煙肼結(jié)構(gòu)與VitB6相似VitB6排泄；VitB6GABACN

6、S興奮癥狀 使用異煙肼時(shí)應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充VitB6 預(yù)防；癲癇及精神病患者慎用。2.肝臟毒性肝臟毒性可致暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶、黃疸、肝小葉壞死快代謝型者易見（為乙酰異煙肼所致）定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時(shí)尤應(yīng)注意。利福平利福平(rifampicin，RFP)v作用機(jī)制：作用機(jī)制：抑制依賴于DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成。低濃度抑菌，高濃度殺菌。v抗菌作用：抗菌作用：廣譜抗菌，不僅對(duì)結(jié)核桿菌及麻風(fēng)桿菌有作用，也可殺滅多種G+菌和G-菌，此外，高濃度對(duì)沙眼衣原體和某些病毒也有效?？咕钚詮?qiáng)，對(duì)靜止期和繁殖期的細(xì)菌都有效。1.口服容易吸收，若必須與PAS合用應(yīng)間隔8-12h。2.穿透力強(qiáng)，廣泛分

7、布于體內(nèi)各組織體液，可滲入吞噬細(xì)胞內(nèi)3.肝臟代謝（為主），產(chǎn)物去乙?；Ｆ饺跣?，從膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)。4.分泌物(尿、糞、淚、痰等)呈桔紅色 注：注：利福平是肝藥酶誘導(dǎo)劑。體內(nèi)過程體內(nèi)過程臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用v與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用治療各種類型結(jié)核病 v麻風(fēng)病v耐藥金葡菌等敏感細(xì)菌所致感染，尤其膽道感染。v局部用藥治療沙眼、急性角膜炎及病毒性角膜炎。不良反應(yīng)不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng) 較常見2.肝損害 長期大量使用3.流感綜合征 4.對(duì)動(dòng)物有致畸作用，妊娠早期禁用乙胺丁醇乙胺丁醇(ethambutal)v抗菌機(jī)制：抗菌機(jī)制：對(duì)繁殖期結(jié)核桿菌有較強(qiáng)抑制作用。通過與菌體Mg2+絡(luò)合，干擾細(xì)菌RNA合成，

8、對(duì)異煙肼或鏈霉素耐藥的結(jié)核桿菌也有效。v臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：主要與利福平或異煙肼等合用治療各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核，耐藥性產(chǎn)生慢，目前已取代對(duì)氨基水楊酸鈉成為一線抗結(jié)核藥。v不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：較少 長期-球后視神經(jīng)炎（最嚴(yán)重）弱視、視野縮小，紅綠色盲或分辨能力減退 鏈霉素鏈霉素(streptomycin)1944 為治療結(jié)核病的第一個(gè)藥物特點(diǎn)：特點(diǎn)：口服無效，需注射給藥；穿透力弱，對(duì)胞內(nèi)菌無效僅有抑菌作用易產(chǎn)生耐藥性耳毒性較嚴(yán)重。只能與其他藥物聯(lián)合用藥吡嗪酰胺吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)【體內(nèi)過程體內(nèi)過程口服吸收迅速，分布廣泛，穿透力強(qiáng)。【抗菌作用】對(duì)結(jié)核桿菌有抑制或殺滅作用，酸

9、性酸性環(huán)境中環(huán)境中作用增強(qiáng)，在細(xì)胞內(nèi)有效殺菌【機(jī)制機(jī)制進(jìn)入結(jié)核桿菌的巨噬細(xì)胞并滲入菌體，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。【臨床應(yīng)用】現(xiàn)作為一線低劑量，短療程的三聯(lián)或四聯(lián)強(qiáng)化治療方案的組合用藥?！灸退幮阅退幮浴繂斡靡桩a(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，與利福平和異煙肼合用有協(xié)同作用，是聯(lián)合用藥的重要成分。不良反應(yīng)不良反應(yīng)長期大量應(yīng)用有肝毒性，聯(lián)合用藥參與短程療法，不良反應(yīng)明顯減少。吡嗪酰胺吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)二、第二線抗結(jié)核病藥二、第二線抗結(jié)核病藥對(duì)氨基水楊酸鈉對(duì)氨基水楊酸鈉（PAS）v僅對(duì)細(xì)胞外的結(jié)核菌有抑菌作用，且作用弱（為二線抗結(jié)核藥）v特點(diǎn)特點(diǎn) 毒性小 單用耐藥

10、性產(chǎn)生較慢 作為聯(lián)合化療的輔助用藥，主要與INH和鏈霉素合用，提高療效，延緩耐藥性產(chǎn)生。三、新一代抗結(jié)核藥物三、新一代抗結(jié)核藥物氟喹諾酮類藥物氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星等均有良好的抗結(jié)核桿菌作用；殺菌作用強(qiáng)與其他類藥無交叉耐藥口服生物利用度高，組織分布廣，尤其在巨噬細(xì)胞及呼吸道內(nèi)濃度高不良反應(yīng)少與其他藥物聯(lián)合用于治療多重耐藥結(jié)核桿菌感染。四、抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則四、抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則1.早期用藥早期用藥 早期病灶內(nèi)結(jié)核桿菌生長旺盛，對(duì)抗結(jié)核藥物敏感，細(xì)菌易被抑制或殺滅，患病早期局部病灶血運(yùn)豐富，有利藥物滲入病灶內(nèi)以及早期機(jī)體抵抗力強(qiáng)。故早期用藥效果較好。2.聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 提高療效、降低毒性

11、、延緩耐藥性產(chǎn)生一般：一般：二聯(lián) 異煙肼+利福平+VitB6嚴(yán)重：嚴(yán)重：三聯(lián)三聯(lián) 異煙肼+利福平+吡嗪酰胺（衛(wèi)非特）3.適量適量 依據(jù)病情確定適當(dāng)?shù)挠盟巹┝?，藥量不足，組織內(nèi)藥物難以達(dá)到有效濃度，難見療效且易誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，劑量過大易產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)而使治療難以繼續(xù)。4.堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥 結(jié)核病易復(fù)發(fā)，過早的停藥會(huì)使已被抑制的細(xì)菌再度繁殖或遷延，導(dǎo)致治療失敗，所以必須堅(jiān)持全程規(guī)律用藥是化療成功的關(guān)鍵。病例病例 患者患者，男，32歲，因結(jié)核病加重，連續(xù)咳嗽，咯血2天入院，2000年曾患“右側(cè)上葉原發(fā)型肺結(jié)核”間斷服藥，未行正規(guī)治療；2002年冬，病情加重，某市結(jié)核病防治

12、所診斷為：“浸潤型肺結(jié)核”，并入院口服異煙肼、利福平等藥物正規(guī)治療4個(gè)月，病情穩(wěn)定后，帶藥出院繼續(xù)治療，但患者服藥堅(jiān)持了4個(gè)多月，因自覺良好而中斷治療；2007年因結(jié)核病復(fù)發(fā)于某省結(jié)核病醫(yī)院進(jìn)行正規(guī)治療6個(gè)月，效果不佳，帶藥出院，繼續(xù)服藥1年。本次入院前1周，患者出現(xiàn)食欲減退、盜汗、乏力、咳嗽、胸悶、胸痛、三天前咳嗽、氣急、胸悶、胸痛加重，并開始間斷性喀血。查體：體溫38，氣管右移，右側(cè)胸廓塌陷，病例病例肋間隙變窄，叩診濁音，右肺呼吸音減弱。CT顯示：右肺有結(jié)核空洞形成。藥敏實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)異煙肼、利福平耐藥。入院后，采用DOTS-Plus策略，對(duì)其進(jìn)行個(gè)體化治療，參考MDR-TB個(gè)體化治療方案。應(yīng)

13、用3FZPtA/18FZE方案，即強(qiáng)化期3個(gè)月使用左氧氟沙星（F）、吡嗪酰胺（Z）、丙硫異煙胺（Pt）、阿米卡星（A）、乙胺丁醇（E），繼續(xù)期18個(gè)月使用左氧氟沙星（F）、吡嗪酰胺（Z）?；颊咛稻D(zhuǎn)陰，空洞閉合，取得了較好的治療效果。入院診斷：右肺纖維空洞型肺結(jié)核耐多藥肺結(jié)核。耐多藥耐多藥（Multi Drug resistance，MDR-TB），），結(jié)核病人感染的結(jié)核桿菌體外被證實(shí)至少對(duì)異煙肼、利福平耐藥。問題：問題：1.對(duì)異煙肼、鏈霉素耐藥的耐多藥肺結(jié)核應(yīng)該如何選藥，可供選擇的二線藥物有哪些？2.聯(lián)合化療的優(yōu)點(diǎn)是什么？該患者發(fā)展為耐多藥肺結(jié)核的原因是什么？病例病例現(xiàn)代結(jié)核病控制策略現(xiàn)代結(jié)

14、核病控制策略 DOTS策略（directly observed treatment short-course），），即在醫(yī)務(wù)人員直接面視下短程化學(xué)療法，包括五個(gè)要素：政府對(duì)國家控制結(jié)核病規(guī)劃的政治承諾；通過痰涂片檢查發(fā)現(xiàn)傳染性肺結(jié)核作為發(fā)現(xiàn)病人的主要手段；在直接觀察督導(dǎo)下，給予病人免費(fèi)、標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案治療；定期不間斷地供應(yīng)抗結(jié)核藥物作為保證DOTS策略順利進(jìn)行的重要措施，實(shí)行統(tǒng)一招標(biāo)采購藥物；建立和維持一個(gè)結(jié)核病控制規(guī)劃的監(jiān)測評(píng)價(jià)系統(tǒng)。DOTS-Plus策略是在基本DOTS策略下的耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）控制策略，是在DOTS策略基礎(chǔ)上發(fā)展而來。主要內(nèi)容包括：持續(xù)不變的政府承諾；通過有質(zhì)

15、量保證的培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，及時(shí)正確的診斷MDR-TB 在正確管理下，合理使用二線抗結(jié)核藥物，制定合理的MDR-TB治療方案。確定不間斷供應(yīng)有質(zhì)量保證的抗結(jié)核藥物；標(biāo)準(zhǔn)的登記報(bào)告系統(tǒng)。第二節(jié)第二節(jié) 抗麻風(fēng)病藥抗麻風(fēng)病藥（略略）v麻風(fēng)病麻風(fēng)病 病原為麻風(fēng)分支桿菌 主要侵害皮膚和周圍神經(jīng)，中晚期可累及深部組織和內(nèi)臟器官v氨苯砜氨苯砜-為首選藥機(jī)制：機(jī)制：與磺胺類似皮膚病變部位濃度遠(yuǎn)高于正常部位消除緩慢蓄積抑菌療程長，一般長于2年單用易產(chǎn)生耐藥性，與利福平合用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。v利福平利福平 快速殺菌（強(qiáng)），4天內(nèi)可殺99.9%的活菌-仍需長期服藥單用易致耐藥-聯(lián)合治療思考題思考題1.抗結(jié)核藥物的分類、主要代表藥物。2.異煙肼抗結(jié)核菌的特點(diǎn)及作用機(jī)制是什么?3.大劑量服用異煙肼，為什么必須加用VitB6？4.抗結(jié)核病藥的應(yīng)用原則？1121