醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)：第十二章 第二節(jié)干細(xì)胞

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1、第十二章 細(xì)胞與個(gè)體發(fā)育第二節(jié) 干細(xì)胞第二節(jié) 干細(xì)胞干細(xì)胞（干細(xì)胞（stem cellstem cell）：）：一類(lèi)具有自我復(fù)制和多向一類(lèi)具有自我復(fù)制和多向分化潛能的細(xì)胞，是各種分化細(xì)胞或特化細(xì)胞的初分化潛能的細(xì)胞，是各種分化細(xì)胞或特化細(xì)胞的初始來(lái)源。始來(lái)源。 胚胎干細(xì)胞（胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ES cell）：出現(xiàn)于早：出現(xiàn)于早期胚胎的干細(xì)胞，多數(shù)來(lái)自囊胚（胚泡）的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)。期胚胎的干細(xì)胞，多數(shù)來(lái)自囊胚（胚泡）的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)。 成體干細(xì)胞（成體干細(xì)胞（adult stem cell）：具組織特異性的干細(xì)胞，：具組織特異性的干細(xì)胞，如造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、胰腺干細(xì)胞

2、等。如造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、胰腺干細(xì)胞等。 對(duì)稱(chēng)分裂（對(duì)稱(chēng)分裂（symmetry division）：產(chǎn)生兩個(gè)同型：產(chǎn)生兩個(gè)同型的細(xì)胞，均為干細(xì)胞或分化細(xì)胞。的細(xì)胞，均為干細(xì)胞或分化細(xì)胞。 不對(duì)稱(chēng)分裂（不對(duì)稱(chēng)分裂（asymmetry division）：產(chǎn)生兩個(gè)：產(chǎn)生兩個(gè)異型的細(xì)胞，一個(gè)是干細(xì)胞，另一個(gè)是分化細(xì)胞。異型的細(xì)胞，一個(gè)是干細(xì)胞，另一個(gè)是分化細(xì)胞。一、干細(xì)胞的基本特征一、干細(xì)胞的基本特征（一）干細(xì)胞的自我復(fù)制（一）干細(xì)胞的自我復(fù)制對(duì)稱(chēng)分裂對(duì)稱(chēng)分裂不對(duì)稱(chēng)分裂不對(duì)稱(chēng)分裂 機(jī)體對(duì)干細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)具有一定靈活性，以適應(yīng)生理變機(jī)體對(duì)干細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)具有一定靈活性，以適應(yīng)生理變化需要，維持干細(xì)

3、胞與分化細(xì)胞數(shù)量上的平衡?；枰?，維持干細(xì)胞與分化細(xì)胞數(shù)量上的平衡。 通常認(rèn)為，在正常狀況下，干細(xì)胞多以不對(duì)稱(chēng)方式分裂。通常認(rèn)為，在正常狀況下，干細(xì)胞多以不對(duì)稱(chēng)方式分裂。（二）干細(xì)胞的分化（二）干細(xì)胞的分化 全能干細(xì)胞全能干細(xì)胞（totipotent cell） 多能干細(xì)胞多能干細(xì)胞（pluripotent cell） 專(zhuān)能干細(xì)胞專(zhuān)能干細(xì)胞（unipotent cell）受精卵受精卵 八細(xì)胞期八細(xì)胞期胚泡內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的胚泡內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的ES細(xì)胞細(xì)胞成體干細(xì)胞成體干細(xì)胞（三）干細(xì)胞增殖分化的調(diào)控機(jī)制（三）干細(xì)胞增殖分化的調(diào)控機(jī)制 微區(qū)（微區(qū)（niche）：干細(xì)胞所處的微環(huán)境，包括周?chē)焊杉?xì)胞所處的微環(huán)境

4、，包括周?chē)?xì)胞、胞外基質(zhì)及可溶性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等。細(xì)胞、胞外基質(zhì)及可溶性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等。1. 胞內(nèi)因素的調(diào)控胞內(nèi)因素的調(diào)控2. 胞外因素的調(diào)控胞外因素的調(diào)控 Oct-4 Nanog 端粒酶端粒酶 黏附分子、多種分泌因子及周?chē)?xì)胞的直接參與。黏附分子、多種分泌因子及周?chē)?xì)胞的直接參與。二、胚胎干細(xì)胞二、胚胎干細(xì)胞 ES 細(xì)胞胚胎干細(xì)胞（細(xì)胞胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell） EG 細(xì)胞胚胎生殖細(xì)胞（細(xì)胞胚胎生殖細(xì)胞（embryonic germ cell），），胚胎生殖嵴中的原始生殖細(xì)胞。胚胎生殖嵴中的原始生殖細(xì)胞。 EC 細(xì)胞畸胎癌細(xì)胞（細(xì)胞畸胎癌細(xì)胞（embryonal ca

5、rcinoma cell），），兼具多分化潛能與腫瘤細(xì)胞特性。兼具多分化潛能與腫瘤細(xì)胞特性。（一）（一）ES 細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（inner cell mass）1. ES 細(xì)胞的生物學(xué)特性細(xì)胞的生物學(xué)特性 來(lái)源于胚泡的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)；來(lái)源于胚泡的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)； 在不分化條件下能無(wú)限自我復(fù)制；在不分化條件下能無(wú)限自我復(fù)制； 能保持穩(wěn)定的二倍體正常核型；能保持穩(wěn)定的二倍體正常核型； 能分化為包括內(nèi)、中、外胚層的所有細(xì)胞類(lèi)型；能分化為包括內(nèi)、中、外胚層的所有細(xì)胞類(lèi)型； 當(dāng)被注入發(fā)育狀態(tài)的囊胚中，可整合至任一組織。當(dāng)被注入發(fā)育狀態(tài)的囊胚中，可整合至任一組織。（1）嵌合體實(shí)驗(yàn)）嵌合體實(shí)驗(yàn) ES 細(xì)胞與另

6、一胚泡的細(xì)胞與另一胚泡的ICM細(xì)胞黏附在一起被移植入細(xì)胞黏附在一起被移植入母體子宮內(nèi)，可被調(diào)整并參與原先胚胎的正常發(fā)育，最終母體子宮內(nèi)，可被調(diào)整并參與原先胚胎的正常發(fā)育，最終成為組織結(jié)構(gòu)正常的嵌合體（成為組織結(jié)構(gòu)正常的嵌合體（chimera）個(gè)體。）個(gè)體。2. ES 細(xì)胞分化潛能的評(píng)價(jià)細(xì)胞分化潛能的評(píng)價(jià)（2）畸胎瘤實(shí)驗(yàn)）畸胎瘤實(shí)驗(yàn) 將將ES 細(xì)胞異位移植至皮下，由于無(wú)滋養(yǎng)層細(xì)胞的調(diào)細(xì)胞異位移植至皮下，由于無(wú)滋養(yǎng)層細(xì)胞的調(diào)控，其發(fā)育表現(xiàn)為無(wú)序的細(xì)胞分化，成為畸胎瘤。內(nèi)部含控，其發(fā)育表現(xiàn)為無(wú)序的細(xì)胞分化，成為畸胎瘤。內(nèi)部含神經(jīng)管、腺管、上皮組織、軟骨、肌肉和毛發(fā)等多胚層來(lái)神經(jīng)管、腺管、上皮組織、軟

7、骨、肌肉和毛發(fā)等多胚層來(lái)源的多種類(lèi)型的分化細(xì)胞。源的多種類(lèi)型的分化細(xì)胞。 此法亦可證明此法亦可證明ES 細(xì)胞的多潛能分化特征。細(xì)胞的多潛能分化特征。（3）類(lèi)胚體實(shí)驗(yàn)）類(lèi)胚體實(shí)驗(yàn) ES 細(xì)胞在無(wú)飼養(yǎng)層與分化抑制因子條件下培養(yǎng)時(shí)，細(xì)胞在無(wú)飼養(yǎng)層與分化抑制因子條件下培養(yǎng)時(shí)，形成類(lèi)胚體（形成類(lèi)胚體（embryoid body, EB）。其中間細(xì)胞團(tuán)保持）。其中間細(xì)胞團(tuán)保持干細(xì)胞生長(zhǎng)特點(diǎn)，周邊細(xì)胞逐漸分化為不同類(lèi)型的細(xì)胞。干細(xì)胞生長(zhǎng)特點(diǎn)，周邊細(xì)胞逐漸分化為不同類(lèi)型的細(xì)胞。 改變細(xì)胞生長(zhǎng)條件，如添加各種生長(zhǎng)因子、改變其黏附狀改變細(xì)胞生長(zhǎng)條件，如添加各種生長(zhǎng)因子、改變其黏附狀態(tài)誘導(dǎo)細(xì)胞間相互作用等；態(tài)誘導(dǎo)細(xì)

8、胞間相互作用等； 導(dǎo)入特定的分化相關(guān)基因，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生定向分化；導(dǎo)入特定的分化相關(guān)基因，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生定向分化； 可分化為脂肪細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、心肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、可分化為脂肪細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、心肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、造血細(xì)胞、樹(shù)突樣細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞等。造血細(xì)胞、樹(shù)突樣細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞等。 目前面臨的主要困難：定向分化。目前面臨的主要困難：定向分化。3. ES 細(xì)胞的體外分化細(xì)胞的體外分化3. ES 細(xì)胞的應(yīng)用潛能細(xì)胞的應(yīng)用潛能（1）移植治療）移植治療 如帕金森綜合癥、糖尿病、創(chuàng)傷性脊髓損傷等病癥，如帕金森綜合癥、糖尿病、創(chuàng)傷性脊髓損傷等病癥，均有望通過(guò)誘導(dǎo)均有望通過(guò)誘導(dǎo)ES 細(xì)

9、胞定向分化為相應(yīng)細(xì)胞類(lèi)型再移植細(xì)胞定向分化為相應(yīng)細(xì)胞類(lèi)型再移植入病人體內(nèi)治療。入病人體內(nèi)治療。（2）其他應(yīng)用）其他應(yīng)用l 用于研究胚胎發(fā)育過(guò)程中的相應(yīng)機(jī)制；用于研究胚胎發(fā)育過(guò)程中的相應(yīng)機(jī)制；l 模擬組織和細(xì)胞的體內(nèi)效應(yīng)，以篩選藥物或測(cè)試藥物毒性；模擬組織和細(xì)胞的體內(nèi)效應(yīng)，以篩選藥物或測(cè)試藥物毒性；l 對(duì)對(duì)ES 細(xì)胞進(jìn)行基因操作后再用于治療。細(xì)胞進(jìn)行基因操作后再用于治療。 來(lái)自胚胎生殖嵴中的原始生殖細(xì)胞；來(lái)自胚胎生殖嵴中的原始生殖細(xì)胞； 與與ES 細(xì)胞具類(lèi)似特性，如具有多分化潛能、特細(xì)胞具類(lèi)似特性，如具有多分化潛能、特殊干細(xì)胞標(biāo)記等；殊干細(xì)胞標(biāo)記等； 增殖能力稍弱，不能無(wú)限制生長(zhǎng)；增殖能力稍弱，

10、不能無(wú)限制生長(zhǎng)； 不能產(chǎn)生畸胎瘤。不能產(chǎn)生畸胎瘤。（二）（二）EG 細(xì)胞細(xì)胞 成體干細(xì)胞存在于多種組織與器官，包括骨髓、外周血、成體干細(xì)胞存在于多種組織與器官，包括骨髓、外周血、腦、脊髓、牙髓、血管、骨骼肌、表皮、消化管、角膜、腦、脊髓、牙髓、血管、骨骼肌、表皮、消化管、角膜、視網(wǎng)膜、肝臟、胰腺等。視網(wǎng)膜、肝臟、胰腺等。 兩個(gè)基本特征：自我復(fù)制兩個(gè)基本特征：自我復(fù)制 能夠分化為具有特殊功能的成熟細(xì)胞。能夠分化為具有特殊功能的成熟細(xì)胞。 數(shù)目稀少。數(shù)目稀少。 在相應(yīng)誘導(dǎo)條件下，成體干細(xì)胞可跨組織甚至跨胚層分化在相應(yīng)誘導(dǎo)條件下，成體干細(xì)胞可跨組織甚至跨胚層分化 - 可塑性（可塑性（plastici

11、ty）。三、成體干細(xì)胞三、成體干細(xì)胞1. 造血干細(xì)胞造血干細(xì)胞 （hematopoietic stem cell, HSC） 表面標(biāo)記表面標(biāo)記：CD34+/ Thyl+/ lin- 來(lái)源來(lái)源: 骨髓移植骨髓移植 外周血（從中篩選出外周血（從中篩選出CD34+白白細(xì)胞，含細(xì)胞，含5-20%的造血干細(xì)胞）的造血干細(xì)胞） 臍帶血臍帶血The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990E. Donnall Thomas 存在于腦組織。存在于腦組織。 可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞等。等。 特征標(biāo)記：特征標(biāo)記

12、：巢蛋白巢蛋白nestin（屬中間絲骨架蛋白）（屬中間絲骨架蛋白） 膠質(zhì)纖維酸性蛋白膠質(zhì)纖維酸性蛋白GFAP 等等 目前仍缺乏被普遍接受的單一特異性標(biāo)記目前仍缺乏被普遍接受的單一特異性標(biāo)記 。2. 神經(jīng)干細(xì)胞神經(jīng)干細(xì)胞 來(lái)源于結(jié)締組織。來(lái)源于結(jié)締組織。 能在體外增殖，也可在不同條件下分化為多種間能在體外增殖，也可在不同條件下分化為多種間充細(xì)胞，如脂肪細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞等。充細(xì)胞，如脂肪細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞等。 含有多種含有多種特異性表面抗原特異性表面抗原：CD71CD71、CD44CD44、CD90CD90、CD117CD117、CD147CD147等等，不含造血干細(xì)胞表面抗原，不含造血干細(xì)胞表面抗原 CD45CD45、CD34CD34等。等。3. 間充質(zhì)干細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal cell, MSC）思考題：思考題：ES 細(xì)胞的生物學(xué)特性。細(xì)胞的生物學(xué)特性。思考題思考題名詞解釋?zhuān)好~解釋?zhuān)?胚胎干細(xì)胞（胚胎干細(xì)胞（ES cell）多能干細(xì)胞（多能干細(xì)胞（pluripotent cell） 成體干細(xì)胞的可塑性成體干細(xì)胞的可塑性