人衛(wèi)版藥理學第8版 43 人工合成抗菌藥

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1、l喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥( (quinolones)quinolones) l磺胺類抗菌藥磺胺類抗菌藥( (sulfonamides)sulfonamides)l其他合成類抗菌藥其他合成類抗菌藥(others)(others)u甲氧芐啶（甲氧芐啶（trimethoprimtrimethoprim）u硝基呋喃類（硝基呋喃類（nitrofuransnitrofurans）u硝基咪唑類（硝基咪唑類（nitronidazolesnitronidazoles）1掌握喹諾酮類藥物抗菌作用、作用機制、臨床掌握喹諾酮類藥物抗菌作用、作用機制、臨床應用和不良反應；掌握磺胺類的抗菌作用、作應用和不良反應；掌

2、握磺胺類的抗菌作用、作用機制、應用、主要不良反應及其防治；掌握用機制、應用、主要不良反應及其防治；掌握甲硝唑的應用；甲硝唑的應用；2熟悉熟悉TMP抗菌機理及與磺胺藥合用的根據(jù)和抗菌機理及與磺胺藥合用的根據(jù)和意義；意義；3了解呋喃坦啶和呋喃唑酮的作用特點及應用。了解呋喃坦啶和呋喃唑酮的作用特點及應用。第一節(jié)第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥quinolonesquinolonesThe fluoroquinolone market is heavily dominated by ciprofloxacin and levofloxacin, which together command 65%

3、 ($3.3 billion) of global sales. The broad spectrum of pathogen activity exhibited by these compounds, alongside their wide range of available formulations, creates significant challenges for companies looking to introduce novel products. HistoryThe evolution of quinolones actually emanated from the

4、 discovery of nalidixic acid in 1962 as a by-product of antimalarial research, the first representative of the quinolones which was found effective against some Gram-negative Gram (-). Nalidixic acid became the lead compound for medicinal chemists for structural modifications to get many newer fluor

5、oquinolones in order to get rid of its three major shortcomings i) narrow spectrum covering Gram(-) organisms only (ii) Achieves inadequate tissue levels for systematic infections and (iii) Bacterial resistance development. 一、概述一、概述l 喹諾酮類抗菌藥含有喹諾酮類抗菌藥含有4-4-喹諾酮喹諾酮母核、人工合成。母核、人工合成。l 優(yōu)點：優(yōu)點：抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學

6、特性好、抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學特性好、安全性較大、療效價格比高、與其他抗菌藥物安全性較大、療效價格比高、與其他抗菌藥物無交叉抗藥性無交叉抗藥性 等。等。l 已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其已成為目前治療感染性疾病的主要藥物，尤其第三代喹諾酮類藥物第三代喹諾酮類藥物（氟喹諾酮類氟喹諾酮類）?！景l(fā)展概況與分代發(fā)展概況與分代】 分代分代 代表藥代表藥 第一代第一代(1962-1969)(1962-1969) 萘啶酸萘啶酸(nalidixic acid)(nalidixic acid)第二代第二代(1969-1979) (1969-1979) 吡哌酸吡哌酸(pipemidic acid,

7、PPA(pipemidic acid,PPA）第三代第三代(1980-1996) (1980-1996) 諾氟沙星諾氟沙星(norfloxacin)(norfloxacin) ( (氟喹諾酮類氟喹諾酮類) ) 第四代第四代(1997-) (1997-) 莫西沙星莫西沙星(moxifloxacin)(moxifloxacin) ( (新型氟喹諾酮類新型氟喹諾酮類) )【各代喹諾酮類的主要特點各代喹諾酮類的主要特點】分代分代 抗菌特點抗菌特點 感染適應癥感染適應癥 血濃血濃 活性活性 抗菌譜抗菌譜 耐藥性耐藥性 毒性毒性第第1 1代代 窄窄(G(G- -; ;對銅綠無對銅綠無) ) + + 泌尿系

8、泌尿系第第2 2代代 擴大擴大(G(G- -, ,銅綠銅綠, ,部分部分G G+ +) ) + + + 泌尿泌尿, ,腸道腸道第第3 3代代 廣譜廣譜 + + + + 各種敏感菌各種敏感菌 (G (G- -,G,G+ +, ,衣衣, ,支支, ,軍軍, ,分枝分枝) )第第4 4代代 廣譜廣譜 + + + + 各種敏感菌各種敏感菌 (G (G- -, ,G G+ +, ,衣衣, ,支支, ,軍軍, ,厭氧厭氧) )各代喹諾酮類藥物的主要特性各代喹諾酮類藥物的主要特性發(fā)展趨勢發(fā)展趨勢 分代 藥動學 安全性 抗菌活性 抗菌譜 應用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G(G- -, ,除銅綠除銅

9、綠) )第2代 較差 較小 中等 擴大 泌尿系、腸道感染 (G(G- -, ,銅綠銅綠, ,部分部分G G+ +) )第第3 3代代 良好 較大 較強 廣譜 敏感菌所致各種感染 (G(G- -,G,G+ +, ,支支, ,衣衣, ,軍軍, ,分枝分枝, ,部分厭氧菌部分厭氧菌) )第第4 4代代 良好 大 強 廣譜 敏感菌所致各種感染 (G(G- -,G,G+ +, ,支支, ,衣衣, ,軍軍, ,分枝分枝, ,厭氧菌厭氧菌) ) 藥動學特性包括：藥動學特性包括：口服口服F F，藥物血濃和組織中濃度，藥物血濃和組織中濃度，t t1/21/2X XN NR ROCOOH1 12 23 34 45

10、 56 67 78 8【構效關系構效關系】l基本結構基本結構:4-:4-喹諾酮喹諾酮l3-3-羧基和羧基和4-4-酮基是活性所必需酮基是活性所必需l在在C C6 6、N N1 1、C C7 7、C C8 8引入不同的基團引入不同的基團 改變抗菌譜、改變抗菌譜、抗菌活性、脂溶性、光敏反應、抗菌活性、脂溶性、光敏反應、CNSCNS毒性毒性形成各形成各具特點的喹諾酮類藥物。具特點的喹諾酮類藥物?！緲嬓шP系構效關系】l C C6 6引入氟；引入氟；l N N1 1引入環(huán)丙基；引入環(huán)丙基；l C C7 7引入哌嗪環(huán)；引入哌嗪環(huán)；l C C7 7引入甲基哌嗪環(huán)；引入甲基哌嗪環(huán)；l C C7 7引入甲基哌嗪

11、環(huán)引入甲基哌嗪環(huán) + C + C8 8引入氟；引入氟；l C C8 8引入氯或氟；引入氯或氟；l 甲氧基取代甲氧基取代C C8 8氟或氯氟或氯XNOCOOH12345678F環(huán)丙基環(huán)丙基哌嗪環(huán)哌嗪環(huán)F甲氧基甲氧基 甲基甲基哌嗪環(huán)哌嗪環(huán)【構效關系構效關系】lC C6 6引入氟引入氟抗菌活性抗菌活性 5-100 5-100倍倍, ,與與gyrasegyrase的的 親和性親和性2-172-17倍，倍， 如全部氟喹諾酮類。如全部氟喹諾酮類。lN N1 1引入環(huán)丙基引入環(huán)丙基抗菌活性抗菌活性， 對衣原體、支原體作用對衣原體、支原體作用, ,如環(huán)丙沙星如環(huán)丙沙星 等。等。lC C7 7引入哌嗪環(huán)引入哌嗪

12、環(huán)抗銅綠、金葡抗銅綠、金葡, ,如諾氟如諾氟, ,環(huán)丙環(huán)丙XNOCOOH12345678AB【構效關系構效關系】l C C7 7引入甲基哌嗪環(huán)引入甲基哌嗪環(huán)口服口服F F, , 穿透力穿透力, ,如氧氟、左氧氟如氧氟、左氧氟。l C C7 7引入甲基哌嗪環(huán)引入甲基哌嗪環(huán) + + C C8 8引入氟引入氟 脂溶性、口服脂溶性、口服F F、 t t1/21/2、抗菌譜及抗菌活性、抗菌譜及抗菌活性，如洛美，如洛美- -、氟羅、氟羅- -。l C C8 8引入氯或氟引入氯或氟抗菌活性、光敏反應抗菌活性、光敏反應,如洛美沙星如洛美沙星l 甲氧基取代甲氧基取代C C8 8的氟或氯的氟或氯光敏反應光敏反應,

13、 ,如莫西沙星。如莫西沙星。XNOCOOH12345678AB【Mechanism of Action】 important1.1.主要機制：主要機制：通過抑制細菌通過抑制細菌DNADNA回旋酶回旋酶(G(G- -菌）菌）和拓撲異構酶和拓撲異構酶(G(G+ +菌）菌）, ,干擾細菌干擾細菌DNADNA復制，復制，殺滅細菌。殺滅細菌。 （1 1）DNADNA回旋酶回旋酶(gyrase) (gyrase) （2 2）拓撲異構酶）拓撲異構酶(topoisomerase)IV(topoisomerase)IV 【Mechanism of Action】 important2.2.其他可能機制其他可能機

14、制: :（1 1）抑制細菌）抑制細菌RNARNA及蛋白質合成；及蛋白質合成；（2 2）誘導菌體）誘導菌體DNADNA錯誤復制；錯誤復制；（3 3）抗菌后效應（）抗菌后效應（PAEPAE）。）。（4 4）新近研究發(fā)現(xiàn)：新近研究發(fā)現(xiàn)： 新型氟喹諾酮類可能同時作用于新型氟喹諾酮類可能同時作用于gyrAgyrA和和gyrBgyrBl DNADNA復制、轉錄、重組與修復均要求復制、轉錄、重組與修復均要求DNADNA為負超螺旋狀為負超螺旋狀l 但在但在DNADNA復制和轉錄時復制和轉錄時, ,負超螺旋結構必須先解旋負超螺旋結構必須先解旋，導，導致致正超螺旋狀正超螺旋狀DNADNA形成。形成。DNADNA回

15、旋酶的功能回旋酶的功能在于在于使正超使正超螺旋狀螺旋狀DNADNA恢復負超螺旋結構?；謴拓摮菪Y構。l 細菌細菌DNADNA回旋酶為四聚體回旋酶為四聚體(A(A2 2B B2 2) )，作用于正超螺旋，作用于正超螺旋DNADNA： A A亞基亞基切斷后側雙鏈切斷后側雙鏈( (開口活性開口活性, ,nicking activity) ) B B亞基亞基介導介導ATPATP水解供能、前側雙鏈后移水解供能、前側雙鏈后移 A A亞基亞基封閉切口封閉切口( (封口活性封口活性, ,closing activity) ) l 最終使正超螺旋變?yōu)樨摮菪?。最終使正超螺旋變?yōu)樨摮菪NA回旋酶回旋酶切斷

16、后側雙鏈切斷后側雙鏈在前側封閉切口在前側封閉切口Quinolones Quinolones ()()正超螺旋正超螺旋DNADNA負超螺旋負超螺旋DNADNAp喹諾酮類抑制喹諾酮類抑制 DNA DNA 回旋酶回旋酶切口活性切口活性與與封口活性封口活性。 疑問疑問喹諾酮類藥物能否影響人體喹諾酮類藥物能否影響人體DNADNA復制？復制？p哺乳動物真核細胞中不含哺乳動物真核細胞中不含DNADNA回旋酶，而含有回旋酶，而含有概念及機制上相似的概念及機制上相似的拓撲異構酶拓撲異構酶，喹諾酮類，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細菌的選擇性高，而對人體的不

17、良反應少。菌的選擇性高，而對人體的不良反應少。拓撲異構酶拓撲異構酶的作用機制的作用機制l拓撲異構酶拓撲異構酶( (topoisomease)topoisomease)( (四聚體四聚體C C2 2E E2 2) )為解為解鏈酶，可在鏈酶，可在 DNA 復制時將環(huán)連的子代復制時將環(huán)連的子代DNADNA解環(huán)連解環(huán)連拓撲異構酶拓撲異構酶IVIV解環(huán)連解環(huán)連喹諾酮類藥物的作用機制喹諾酮類藥物的作用機制拓撲異構酶拓撲異構酶IVIV解環(huán)連解環(huán)連Quinolones Quinolones p喹諾酮類喹諾酮類抑制抑制拓撲異構酶拓撲異構酶IVIV的解環(huán)連的解環(huán)連活性活性阻礙細菌阻礙細菌DNA復制復制細菌死亡。細

18、菌死亡。()【Resistance】特特 點：點：本類之間有交叉耐藥性。本類之間有交叉耐藥性。耐藥菌耐藥菌: : 金葡菌，腸球菌，大腸，銅綠假。金葡菌，腸球菌，大腸，銅綠假。 機機 制制: :1.1.gyrAgyrA基因突變或拓撲異構酶變異；基因突變或拓撲異構酶變異； 2. 2.外膜通透性降低；如外膜通透性降低；如OmpFOmpF缺失。缺失。 3. 3.外排體系增強（外排泵）。外排體系增強（外排泵）。 研究進展：研究進展：DNADNA回旋酶抑制劑回旋酶抑制劑2-Pyridone2-Pyridone； 外排泵抑制劑外排泵抑制劑 MC-207110 MC-207110 。諾氟沙星諾氟沙星 ( (n

19、orfloxacin) norfloxacin) 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 ( (ciprofloxacin)ciprofloxacin)氧氟沙星氧氟沙星 ( (ofloxacin) ofloxacin) 左氧氟沙星左氧氟沙星 ( (levofloxacin)levofloxacin)洛美沙星洛美沙星 ( (lomefloxacin) lomefloxacin) 氟羅沙星氟羅沙星 ( (fleroxacin)fleroxacin)司氟沙星司氟沙星 ( (sparfloxacin) sparfloxacin) 培氟沙星培氟沙星 ( (pefloxacin)pefloxacin)依諾沙星依諾沙星 ( (e

20、noxacin) enoxacin) 莫西沙星莫西沙星( (moxifloxacin)moxifloxacin) 吉米沙星吉米沙星( (gemifloxacin) gemifloxacin) 加替沙星（加替沙星（gatifloxacingatifloxacin）（后三種為第四代）（后三種為第四代）三、氟喹諾酮類的共性三、氟喹諾酮類的共性體內過程體內過程抗菌作用抗菌作用臨床應用臨床應用不良反應不良反應用藥注意用藥注意【Pharmacokinetics】1.吸收：吸收：PO吸收良好，但可螯合多價陽離子如吸收良好，但可螯合多價陽離子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+ 、Zn2+等等 使生物利用度使生物

21、利用度。2.分布：分布：血漿蛋白結合率低，穿透性好，分布廣泛：血漿蛋白結合率低，穿透性好，分布廣泛： 肺、腎、尿、膽汁、前列腺組織濃度肺、腎、尿、膽汁、前列腺組織濃度血濃血濃 腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度腦脊液、骨組織、前列腺液中濃度血濃。血濃。3.代謝與排泄：代謝與排泄：培氟培氟-主要肝代謝、膽汁排泄；主要肝代謝、膽汁排泄； 氧氟、左氧氟、洛美氧氟、左氧氟、洛美70%原形腎排；原形腎排； 其他藥物肝腎清除均很重要。其他藥物肝腎清除均很重要。【Antibacterial Action】 important抗菌性質：抗菌性質：廣譜殺菌廣譜殺菌抗抗 菌菌 譜：譜：對對需氧的需氧的G-菌菌(包括銅

22、綠假包括銅綠假)有強大殺滅作用；有強大殺滅作用；對對大多數(shù)大多數(shù)G+菌菌(包括金葡菌和產(chǎn)酶金葡包括金葡菌和產(chǎn)酶金葡)作用良好作用良好對對分枝桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、厭氧菌分枝桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、厭氧菌有作用（第有作用（第4代抗厭氧菌作用代抗厭氧菌作用最強最強）。）。【Clinical Uses】 important1、泌尿生殖道感染、泌尿生殖道感染:（1）對單純性、復雜性尿路感染、宮頸炎、）對單純性、復雜性尿路感染、宮頸炎、 前列腺炎等前列腺炎等 均有效；均有效；（2）淋?。海┝懿。菏走x首選環(huán)丙環(huán)丙-、氧氟、氧氟-、內酰胺類內酰胺類（3）銅綠假單胞菌性尿道炎：）銅綠假單胞菌性尿

23、道炎：首選首選環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 【Clinical Uses】 important2、呼吸系統(tǒng)感染：、呼吸系統(tǒng)感染： (1) 青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染: 首選首選左氧氟左氧氟-、莫西沙星，或、莫西沙星，或+萬古霉素；萬古霉素； (2) 支原體、衣原體、軍團菌感染：支原體、衣原體、軍團菌感染： 左氧氟沙星、莫西沙星左氧氟沙星、莫西沙星 替代大環(huán)內酯類。替代大環(huán)內酯類。 (3) 結核病和非典型分枝桿菌感染：結核病和非典型分枝桿菌感染： 環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星?！綜linical Uses】 important3、腸道感染及

24、傷寒：、腸道感染及傷寒： 菌痢、鼠傷寒、豬霍亂、沙門菌胃腸炎：菌痢、鼠傷寒、豬霍亂、沙門菌胃腸炎：首選首選 傷寒、副傷寒：傷寒、副傷寒：首選首選氟喹諾酮類氟喹諾酮類/頭孢曲松頭孢曲松4、流腦鼻咽部帶菌者、流腦鼻咽部帶菌者 的的 根除治療。根除治療。5、除、除諾氟沙星諾氟沙星外，均可用于：外，均可用于：銅綠所致骨與關節(jié)感銅綠所致骨與關節(jié)感染、染、G-桿所致皮膚及軟組織感染、化腦、克雷伯桿所致皮膚及軟組織感染、化腦、克雷伯菌屬、腸菌屬、沙雷菌屬引起的敗血癥。菌屬、腸菌屬、沙雷菌屬引起的敗血癥?！続dverse Reaction】 important1 1、胃腸反應：、胃腸反應：環(huán)丙、氧氟、培氟環(huán)丙

25、、氧氟、培氟- -易引起。易引起。2 2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性: :興奮興奮。表現(xiàn)頭痛、失眠、重。表現(xiàn)頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等。常見于用量過大、者精神異常、抽搐、驚厥等。常見于用量過大、有精神病有精神病/ /癲癇病史、與茶堿類癲癇病史、與茶堿類/ /NSAIDNSAID合用合用 機制：機制： Quinolones抑制抑制GABAGABA與受體結合。與受體結合。 Quinolones抑制抑制茶堿類茶堿類代謝。代謝。 NSAID使使Quinolones對對GABA抑制增強抑制增強【Adverse Reaction】 important3、皮膚反應及光敏反應：、皮膚反應及

26、光敏反應： 28% (司氟、氟羅、司氟、氟羅、洛美洛美 最多見；最多見；莫西莫西-無，無，左氧氟左氧氟-極低極低)。 表現(xiàn)：表現(xiàn)：皮疹、血管神經(jīng)性水腫、光照部位瘙癢、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、光照部位瘙癢、糜爛、皮膚脫落等，偶致過敏性休克。糜爛、皮膚脫落等，偶致過敏性休克。 機制機制：（1）過敏反應；過敏反應； （2）光敏性與產(chǎn)生光敏性與產(chǎn)生1O2有關。有關?！続dverse Reaction】4. 心臟毒性：心臟毒性：喹諾酮類藥物的心臟毒性主要表現(xiàn)喹諾酮類藥物的心臟毒性主要表現(xiàn)為心律紊亂和為心律紊亂和QT間期延長。間期延長。其發(fā)生頻率隨藥物品種不同而異，司帕沙星和格其發(fā)生頻率隨藥物品種不同而異，

27、司帕沙星和格帕沙星對心臟毒性大于其他同類藥物帕沙星對心臟毒性大于其他同類藥物,并有劑量依并有劑量依賴性。賴性。喹諾酮類藥物引起心臟毒性的機制尚不清楚。喹諾酮類藥物引起心臟毒性的機制尚不清楚。新藥的心臟毒性在臨床前均進行嚴格的研究。新藥的心臟毒性在臨床前均進行嚴格的研究。【Adverse Reaction】 important5、軟骨損害：、軟骨損害： （1）幼齡動物負重關節(jié)軟骨損害。）幼齡動物負重關節(jié)軟骨損害。 （2）兒童用藥后出現(xiàn)關節(jié)腫痛。）兒童用藥后出現(xiàn)關節(jié)腫痛。 （培氟、氟羅（培氟、氟羅-多見；多見；諾氟、環(huán)丙諾氟、環(huán)丙-無）無）；6、跟腱炎、肝腎功異常、跟腱炎、肝腎功異常 藥物藥物 上

28、市時間上市時間 上市國家上市國家 撤市原因撤市原因替馬沙星替馬沙星 1992 1992 美國美國 溶血性貧血、溶血性貧血、 低血糖、腎衰低血糖、腎衰格帕沙星格帕沙星 1997 1997 德國德國 Q-TQ-T間期延長間期延長曲伐沙星曲伐沙星 1998 1998 美國美國 肝臟毒性肝臟毒性阿拉沙星阿拉沙星 1998 1998 美國美國 肝臟毒性肝臟毒性加替沙星加替沙星 1999 1999 美國美國 血糖紊亂血糖紊亂【Caution】 important 不宜常規(guī)用于孕婦、授乳婦、不宜常規(guī)用于孕婦、授乳婦、18歲以下少年兒童歲以下少年兒童 禁用于精神病史禁用于精神病史/癲癇病史者、喹諾酮類過敏者癲

29、癇病史者、喹諾酮類過敏者 慎與茶堿類、慎與茶堿類、NSAID 合用合用 或或 避免合用。避免合用。 與抗酸藥、含金屬離子藥物合用時與抗酸藥、含金屬離子藥物合用時,須間隔須間隔2-4h 用藥期間避免日照（環(huán)丙、氟羅、洛美、司氟用藥期間避免日照（環(huán)丙、氟羅、洛美、司氟-)l第一個用于臨床第一個用于臨床的氟喹諾酮類藥；的氟喹諾酮類藥；l口服口服 F 較低，較低，t1/2為為3-4h；l主用于敏感菌引起的腸道、泌尿道感染主用于敏感菌引起的腸道、泌尿道感染 和和 淋病，淋病，外用可治療皮膚及眼部感染；外用可治療皮膚及眼部感染；l對衣原體、支原體、軍團菌、分枝桿菌對衣原體、支原體、軍團菌、分枝桿菌無效。無

30、效。體外抗菌活性體外抗菌活性最強（對最強（對G-菌）菌）；對對銅綠假、腸球菌、肺炎鏈球菌、葡球菌、銅綠假、腸球菌、肺炎鏈球菌、葡球菌、軍團菌、淋球菌軍團菌、淋球菌 抗菌活性高；抗菌活性高；對氨基糖苷類對氨基糖苷類/第第3代頭孢耐藥菌仍敏感。代頭孢耐藥菌仍敏感。對多數(shù)厭氧菌對多數(shù)厭氧菌不敏感不敏感。 膽汁中濃度高膽汁中濃度高(為血濃的為血濃的7倍倍)，存在明顯的肝腸循存在明顯的肝腸循環(huán)，消除半衰期達環(huán)，消除半衰期達16小時，小時，尿中原形尿中原形70%； 對結核桿菌、沙眼衣原體、部分厭氧菌對結核桿菌、沙眼衣原體、部分厭氧菌 有效。有效。 左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin，利復星利復

31、星) 第三代中安全性、有效性第三代中安全性、有效性最優(yōu)最優(yōu)； 抗菌活性是氧氟抗菌活性是氧氟-2倍，對厭氧菌、支原體、衣原倍，對厭氧菌、支原體、衣原體、軍團菌體、軍團菌 有較強殺滅作用，對有較強殺滅作用，對MRSA 有活性有活性第第2 2節(jié)節(jié) 磺胺類抗菌藥磺胺類抗菌藥sulfonamides一、概述一、概述u磺胺類藥物簡稱磺胺類藥物簡稱磺胺磺胺，是一類具有，是一類具有對氨基對氨基苯磺酰胺苯磺酰胺結構的藥物，也是結構的藥物，也是第一類第一類可有效可有效治療全身性細菌感染的化學治療藥物。治療全身性細菌感染的化學治療藥物?！景l(fā)展與應用概況發(fā)展與應用概況】n 19071907年，年，首先合成了一種橘紅色

32、的首先合成了一種橘紅色的 SN SN 偶氮染偶氮染料料“百浪多息百浪多息(Prontosil)(Prontosil)”；n 19321932年，年，G GDmagk Dmagk 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)百浪多息百浪多息對老鼠鏈球菌對老鼠鏈球菌感染非常有效。感染非常有效。n 19351935年，年，Dmagk Dmagk 公開發(fā)表了百浪多息的抗菌作公開發(fā)表了百浪多息的抗菌作用，并于用，并于19391939年年獲得了諾貝爾醫(yī)學獎。獲得了諾貝爾醫(yī)學獎。n 對氨基苯磺酰胺對氨基苯磺酰胺是磺胺藥的基本結構。是磺胺藥的基本結構。【發(fā)展與應用概況發(fā)展與應用概況】l 1935年年1943年，年，是是SN發(fā)展的發(fā)展的第一個興盛

33、時期第一個興盛時期，大部分大部分SN是在本時期合成，包括用于全身感染的、是在本時期合成，包括用于全身感染的、用于腸道感染的、和用于腸道感染的、和 外用外用 SN 。l 由于由于SN的優(yōu)點的優(yōu)點(抗菌譜廣、口服方便、對泌尿系抗菌譜廣、口服方便、對泌尿系感染、沙眼、鼠疫療效顯著、價廉感染、沙眼、鼠疫療效顯著、價廉等等)，成為，成為40年年代代 和和 50年代初期年代初期 治療感染性疾病的主要藥物，治療感染性疾病的主要藥物，尤其在一些發(fā)展中國家應用更廣泛。尤其在一些發(fā)展中國家應用更廣泛?！景l(fā)展與應用概況發(fā)展與應用概況】l 1944 1954年年，由于青霉素和其他抗生素相繼，由于青霉素和其他抗生素相繼

34、發(fā)現(xiàn)并用于臨床，使發(fā)現(xiàn)并用于臨床，使 SN 的發(fā)展進入低潮，的發(fā)展進入低潮，10年期間僅合成數(shù)種年期間僅合成數(shù)種 SN 藥。藥。l 直到直到1969年年，SN 與與 TMP 的協(xié)同作用被發(fā)現(xiàn)的協(xié)同作用被發(fā)現(xiàn) ，使使 SN 又在臨床重新受到重視。又在臨床重新受到重視。l 近年近年,由于抗生素和喹諾酮類快速發(fā)展、由于抗生素和喹諾酮類快速發(fā)展、SN的耐的耐藥性和不良反應，使藥性和不良反應，使SN的臨床應用受到限制。的臨床應用受到限制。【化學與分類化學與分類】 （一）化學：（一）化學： 苯環(huán)苯環(huán), , 對氨基苯磺酰胺對氨基苯磺酰胺 對位氨基對位氨基, , 磺酰胺磺酰胺H2NSO2HNR（二）（二）藥物

35、分類藥物分類1、根據(jù)臨床用途分類：、根據(jù)臨床用途分類：(1) 全身性感染用藥（腸道易吸收類）全身性感染用藥（腸道易吸收類）(2) 腸道感染用藥（腸道難吸收類）：腸道感染用藥（腸道難吸收類）： 柳氮磺胺吡啶（柳氮磺胺吡啶（sulfalazine, SASP）(3) 局部感染用藥（外用類）：局部感染用藥（外用類）： 磺胺醋酰（磺胺醋酰（sulfacetamide, SA) 磺胺米?。ɑ前访茁。╯ulfamylon, SML） 磺胺嘧啶銀（磺胺嘧啶銀（sulfadizine silver, SD-Ag） （二）（二）藥物分類藥物分類2 2、根據(jù)血漿、根據(jù)血漿t t1/21/2將腸道易吸收類分為：將腸

36、道易吸收類分為： 短效類短效類(t1/21/224h): 磺胺多辛（磺胺多辛（SDM） 磺胺甲氧嘧啶（磺胺甲氧嘧啶（SMD）【Antibacterial Spectrum】抗菌譜：抗菌譜：廣譜抑菌廣譜抑菌（多數(shù)（多數(shù)G+、G-菌）菌）敏感：敏感：A 組鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、組鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、 淋球菌、淋球菌、 鼠疫桿菌鼠疫桿菌（鏈霉素首選）（鏈霉素首選）次敏：次敏： G-桿菌：桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎大腸、痢疾、變形、肺炎 、 布魯、流感、傷寒布魯、流感、傷寒（SMZ）、 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌（SML、SD-Ag） 沙眼衣原體沙眼衣原體 瘧原蟲瘧原蟲（SDM）

37、無效：無效：G+桿菌；桿菌；立克次體立克次體、螺旋體、支原體、螺旋體、支原體【Antibacterial Spectrum】選擇性：選擇性：SD腦膜炎球菌腦膜炎球菌 SMZ傷寒、副傷寒傷寒、副傷寒 SDM瘧原蟲、麻風、結核瘧原蟲、麻風、結核 SML、SD-Ag銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌【Mechanism of Action】 importantl 抑制細菌二氫蝶酸合酶，阻礙細菌二氫葉酸合抑制細菌二氫蝶酸合酶，阻礙細菌二氫葉酸合成，使細菌核酸、蛋白質合成障礙，抑制細菌成，使細菌核酸、蛋白質合成障礙，抑制細菌生長繁殖。生長繁殖。l 對磺胺敏感的細菌不能直接利用外源性葉酸，對磺胺敏感的細菌不能直接利

38、用外源性葉酸，需利用自身代謝產(chǎn)物對氨苯甲酸（需利用自身代謝產(chǎn)物對氨苯甲酸（PABA）合）合成葉酸。成葉酸?！綧echanism of Action】 importantl SN與與PABA結構相似，可與結構相似，可與PABA競爭競爭二氫蝶二氫蝶酸合酶酸合酶，阻止細菌，阻止細菌 FH2 合成，從而發(fā)揮抑菌合成，從而發(fā)揮抑菌作用（慢效抑菌劑）。作用（慢效抑菌劑）。H2NSONHORSNPABA 作用機制作用機制 谷氨酸谷氨酸 食物葉酸食物葉酸 + 二氫蝶酸合酶二氫蝶酸合酶 二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶二氫蝶啶 二氫葉酸二氫葉酸 四氫葉酸四氫葉酸 +對氨苯甲酸對氨苯甲酸 一碳單位一碳單位

39、(PABA) 核酸合成核酸合成SN 與與 PABAu化學結構相似，相互競爭化學結構相似，相互競爭二氫蝶酸合酶；二氫蝶酸合酶；u注意：注意：PABA與酶的親和力比與酶的親和力比SN強數(shù)千倍強數(shù)千倍（5000-25000倍），使用倍），使用 SN 應應首劑加倍；首劑加倍；膿液及壞死組織膿液及壞死組織中含有大量中含有大量PABA；普魯卡因普魯卡因在體內水解產(chǎn)生在體內水解產(chǎn)生PABA，SN作用作用?！綬esistance】機制：機制： 1.細菌合成細菌合成 PABA 增加；增加； 2.細菌二氫蝶酸合酶結構改變；細菌二氫蝶酸合酶結構改變； 3.細菌細胞膜通透性細菌細胞膜通透性； 4.細菌改變代謝途徑，直

40、接利用外源性葉酸；細菌改變代謝途徑，直接利用外源性葉酸；特點：特點： 1.耐藥性一旦產(chǎn)生，通常為永久性，不可逆；耐藥性一旦產(chǎn)生，通常為永久性，不可逆； 2.各磺胺藥之間有交叉耐藥。各磺胺藥之間有交叉耐藥?！綪harmacokinetics】1.吸收：吸收：腸道易吸收的腸道易吸收的SN主要在胃和小腸吸收主要在胃和小腸吸收90%2.分布：分布：廣泛，血漿蛋白結合率為廣泛，血漿蛋白結合率為25%-95%，結合，結合率低的率低的SN易通過血腦屏障，如易通過血腦屏障，如 SD；3.代謝：代謝：主要在肝乙酰化主要在肝乙?；?與葡糖醛酸結合而失活；與葡糖醛酸結合而失活； SASP在腸道水解在腸道水解,使對位

41、氨基游離而發(fā)揮作用。使對位氨基游離而發(fā)揮作用。4.排泄：排泄：主要腎排主要腎排,原形、乙酰化物、葡糖醛酸結合物原形、乙酰化物、葡糖醛酸結合物形式，形式，SN 及乙?；锛耙阴；镌趬A性尿液中溶解度在堿性尿液中溶解度。【Clinical Uses】1、流腦、流腦 首選首選磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD) ，大劑量青霉素，大劑量青霉素 次選氯霉素、第二、三代頭孢菌素次選氯霉素、第二、三代頭孢菌素2、呼吸道感染、呼吸道感染 選用中、短效選用中、短效 如如SD，SMZ+TMP3、尿路感染、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP【Clinical Uses】4 4、腸道感染、腸道感染 潰瘍性結腸炎潰瘍性結腸炎SASP

42、SASP 腸炎、菌痢腸炎、菌痢SMZ+TMPSMZ+TMP 傷寒傷寒SMZ+TMPSMZ+TMP5 5、外用（、外用（1 1）創(chuàng)面感染（化膿、綠膿）、燒傷）創(chuàng)面感染（化膿、綠膿）、燒傷 SMLSML，SD-AgSD-Ag（后者強、刺激性小、（后者強、刺激性小、 兼有收斂作用）兼有收斂作用） （2 2） 眼部感染眼部感染 SASA6 6、瘧疾預防、瘧疾預防 SDMSDM（防瘧片（防瘧片2 2號：號：SDM+SDM+乙胺嘧啶）乙胺嘧啶）【Adverse Reaction & Caution】1.1.泌尿系損害：泌尿系損害：最主要，最主要，SDSD，SMZ SMZ 易引起。易引起。 注意：注意： 適

43、當增加飲水量同服等量適當增加飲水量同服等量 NaHCONaHCO3 3； 連用連用1w 1w 者需定期查尿；者需定期查尿； 腎功減退者禁用。腎功減退者禁用。2.2.過敏反應：過敏反應：藥熱、皮疹、多形紅斑藥熱、皮疹、多形紅斑/ /剝脫性皮炎剝脫性皮炎 注意：注意： 對對 SN SN 過敏者禁用；過敏者禁用； 各各 SN SN 之間有交叉過敏。之間有交叉過敏。important【Adverse Reaction & Caution】3.3.骨髓抑制：骨髓抑制：久用抑制骨髓造血久用抑制骨髓造血白細胞、血小白細胞、血小板減少，甚至再障致死。板減少，甚至再障致死。 注意：注意：應定期查血。應定期查血。

44、4.4.神經(jīng)系統(tǒng)反應：神經(jīng)系統(tǒng)反應：頭暈、頭痛、乏力、失眠等。頭暈、頭痛、乏力、失眠等。 注意：注意：用藥期間不宜從事高空作業(yè)用藥期間不宜從事高空作業(yè)/ /駕駛。駕駛。 important【Adverse Reaction & Caution】5.5.其他：胃腸反應、肝損害：其他：胃腸反應、肝損害：惡心、嘔吐、上腹不惡心、嘔吐、上腹不適、食欲適、食欲，急性肝壞死。，急性肝壞死。 注意：注意： 飯后服用或同服飯后服用或同服 NaHCO3;NaHCO3; 肝功能肝功能者禁用。者禁用。早產(chǎn)兒、新生兒黃疸、核黃疸：早產(chǎn)兒、新生兒黃疸、核黃疸：SN SN 與血漿蛋白結合，與血漿蛋白結合，置換膽紅素置換膽

45、紅素血游離膽紅素血游離膽紅素。 注意：注意：早產(chǎn)兒、新生兒、孕婦、哺乳期禁用早產(chǎn)兒、新生兒、孕婦、哺乳期禁用 important 成人應用磺胺藥能否引起黃疸？成人應用磺胺藥能否引起黃疸？l 早產(chǎn)兒、新生兒肝功能發(fā)育不全，葡萄糖醛酸轉移早產(chǎn)兒、新生兒肝功能發(fā)育不全，葡萄糖醛酸轉移酶不足，血中游離膽紅素主要與血漿蛋白結合形成酶不足，血中游離膽紅素主要與血漿蛋白結合形成復合物；復合物；l SN SN 可與膽紅素競爭血漿蛋白，置換膽紅素，使血可與膽紅素競爭血漿蛋白，置換膽紅素，使血中游離膽紅素濃度中游離膽紅素濃度，引起黃疸、核黃疸。，引起黃疸、核黃疸?！綝rugs Interaction】l 與與磺酰

46、脲類磺酰脲類、香豆素類香豆素類、甲氨蝶呤甲氨蝶呤競爭血競爭血漿蛋白，使這些藥物血濃漿蛋白，使這些藥物血濃, ,作用和毒性作用和毒性l 普魯卡因普魯卡因水解產(chǎn)生水解產(chǎn)生PABAPABA，使，使SNSN的作用的作用。二、常用磺胺類藥物二、常用磺胺類藥物磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（sulfadizine, SD）磺胺甲惡唑（磺胺甲惡唑（sulfamethoxazole, SMZ）柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SASP）磺胺甲惡唑磺胺甲惡唑（sulfamethoxazole,SMZ,sulfamethoxazole,SMZ,新諾明）新諾明） 腦脊液中濃度腦脊液中濃度SD，但仍可用于預防

47、流腦。，但仍可用于預防流腦。 主要與主要與TMP合用，組成合用，組成復方新諾明復方新諾明，用于敏，用于敏感菌引起的全身感染。感菌引起的全身感染?；前粪奏せ前粪奏ぃ╯ulfadizine, SD） 血漿蛋白結合率低（血漿蛋白結合率低（45%45%），），腦脊液中濃度高腦脊液中濃度高( (為血濃的為血濃的80%80%）；）； 首選用于流腦的預防、普通流腦的治療、首選用于流腦的預防、普通流腦的治療、 與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病。與乙胺嘧啶合用治療弓形蟲病。柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SASP） PO很少吸收，本身無抗菌活性；很少吸收，本身無抗菌活性； SASP在腸道堿性和微生

48、物作用下，分解出在腸道堿性和微生物作用下，分解出磺磺胺吡啶胺吡啶和和5-氨基水楊酸氨基水楊酸，前者抗菌活性弱，前者抗菌活性弱，后者后者抗炎、免疫抑制抗炎、免疫抑制。 PO或灌腸用于潰瘍性結腸炎、節(jié)段性回腸炎；或灌腸用于潰瘍性結腸炎、節(jié)段性回腸炎；目前也用于治療類風濕性關節(jié)炎。目前也用于治療類風濕性關節(jié)炎。第第3 3節(jié)節(jié) 其他合成類抗菌藥其他合成類抗菌藥l甲氧芐啶甲氧芐啶( (trimethoprim,TMP)trimethoprim,TMP)l硝基呋喃類硝基呋喃類( (nitrofurans)nitrofurans)l硝基咪唑類硝基咪唑類(nitronidazoles)(nitronidazo

49、les)一、一、甲氧芐啶甲氧芐啶( (trimethoprin, TMP) )抗菌譜：抗菌譜：與磺胺相似，作用較強；與磺胺相似，作用較強； 動力學該品口服吸收完全，動力學該品口服吸收完全，F(xiàn):90%以上，廣泛地分以上，廣泛地分布于全身的組織和體液中，可穿過血腦屏障。布于全身的組織和體液中，可穿過血腦屏障。在腦膜炎癥時腦脊液藥物濃度可達血液濃度的在腦膜炎癥時腦脊液藥物濃度可達血液濃度的50%-100%，胎兒循環(huán)血藥濃度與母體血濃度，胎兒循環(huán)血藥濃度與母體血濃度相近，主要經(jīng)腎排泄，相近，主要經(jīng)腎排泄，24h尿中排出量為給藥量尿中排出量為給藥量的的40%-60%基本原形排出?；驹闻懦?。t1/2為

50、為8-10h。甲氧芐啶甲氧芐啶機機 制：制：抑制二氫葉酸還原酶抑制二氫葉酸還原酶, ,與與SNSN合用協(xié)同增效；合用協(xié)同增效；應應 用：用：單用易耐藥，與單用易耐藥，與SNSN合用治療敏感菌所致合用治療敏感菌所致 呼吸道、泌尿道感染、流腦、傷寒。呼吸道、泌尿道感染、流腦、傷寒。不良反應：不良反應：(1)(1)大劑量久用可致大劑量久用可致葉酸缺乏癥葉酸缺乏癥，巨幼紅細胞貧血；，巨幼紅細胞貧血；(2)(2)動物實驗可致畸（鼠）、孕婦禁用。動物實驗可致畸（鼠）、孕婦禁用。復方新諾明復方新諾明(SMZco,(SMZco,百炎凈百炎凈) ) important SMZ和和TMP按按5:1比例制成復方新諾

51、明。比例制成復方新諾明。SMZco組成的藥理學基礎：組成的藥理學基礎： (1)二者藥動學相近（二者藥動學相近（t1/2約約11h)； (2)二者合用雙重阻斷細菌四氫葉酸合成：二者合用雙重阻斷細菌四氫葉酸合成： (SMZ抑制抑制二氫蝶酸合酶二氫蝶酸合酶,TMP抑制抑制二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶) (3)二者合用抗菌活性二者合用抗菌活性數(shù)倍數(shù)倍-數(shù)十倍，甚至殺菌，且數(shù)十倍，甚至殺菌，且抗菌譜擴大，并抗菌譜擴大，并耐藥性的產(chǎn)生。耐藥性的產(chǎn)生。二、二、硝基呋喃類硝基呋喃類( (nitrofurans) )抑制抑制/ /殺滅多數(shù)殺滅多數(shù)G G+ +、G G- -, ,綠膿、變形不敏感，耐藥性慢綠膿、變

52、形不敏感，耐藥性慢呋喃妥因呋喃妥因( (呋喃坦啶，呋喃坦啶，nitrofurantoinnitrofurantoin） 尿中濃度高尿中濃度高, ,用于尿路感染，酸性環(huán)境中作用用于尿路感染，酸性環(huán)境中作用。呋喃唑酮呋喃唑酮( (痢特靈，痢特靈，furazolidonefurazolidone） 口服難吸收，用于腸炎、菌痢、消化性潰瘍。口服難吸收，用于腸炎、菌痢、消化性潰瘍。呋喃西林呋喃西林(furacillin(furacillin） 內服毒性大內服毒性大, ,僅外用僅外用: :燒傷濕敷創(chuàng)面，中耳炎、鼻炎，燒傷濕敷創(chuàng)面，中耳炎、鼻炎，皮膚感染。皮膚感染。三、硝基咪唑類三、硝基咪唑類( (nitr

53、onidazoles) )甲硝唑甲硝唑(metronidazole,滅滴靈滅滴靈)替硝唑替硝唑(tinidazole)，尼莫唑，尼莫唑(nimorazole)用于：用于： 厭氧菌感染厭氧菌感染(對需氧菌無效對需氧菌無效)； 滴蟲病滴蟲?。ㄊ走x）（首選）； 阿米巴病阿米巴?。ㄊ走x）（首選）； 賈第鞭毛蟲病賈第鞭毛蟲?。ǒ熜ё詈茫ǒ熜ё詈茫?。 （見（見抗阿米巴病藥與抗滴蟲病藥抗阿米巴病藥與抗滴蟲病藥章）章）思考題思考題氟喹諾酮類的抗菌譜、機制、應用、不良氟喹諾酮類的抗菌譜、機制、應用、不良反應、用藥注意；常用藥物的主要特點。反應、用藥注意；常用藥物的主要特點?；前匪幍目咕鷻C制、不良反應與用藥注意、磺胺藥的抗菌機制、不良反應與用藥注意、各種常用磺胺藥的應用。各種常用磺胺藥的應用。復方新諾明組成的藥理學基礎。復方新諾明組成的藥理學基礎。硝基呋喃類硝基呋喃類 和和 甲硝唑的應用。甲硝唑的應用。