藥理學(xué)：第十八章 抗精神失常藥

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1、抗精神失常藥抗精神失常藥Drugs for Psychiatric Disorders第十八章第十八章抗精神失常藥抗精神失常藥5050年代初，年代初，LaboritLaborit術(shù)前使用術(shù)前使用氯丙嗪氯丙嗪，鎮(zhèn)靜作用明顯、出現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用明顯、出現(xiàn)無(wú)意識(shí)的淡漠狀態(tài)無(wú)意識(shí)的淡漠狀態(tài)Denika DS Denika DS 將將氯丙嗪用于精氯丙嗪用于精神分裂癥患者神分裂癥患者精神分裂癥狀明顯精神分裂癥狀明顯好轉(zhuǎn)好轉(zhuǎn)常用抗精神失常藥物常用抗精神失常藥物抗精神病藥抗精神病藥抗躁狂藥抗躁狂藥抗抑郁藥抗抑郁藥抗焦慮藥抗焦慮藥吩噻嗪類吩噻嗪類 氯丙嗪氯丙嗪 *硫雜蒽類硫雜蒽類 氯普噻噸氯普噻噸其它藥其它藥 五氟利

2、多五氟利多丁酰苯類丁酰苯類 氟哌啶醇氟哌啶醇碳酸鋰碳酸鋰 *米帕明米帕明 * 氟西汀氟西汀 *苯二氮卓類苯二氮卓類 丁丁螺環(huán)酮螺環(huán)酮主要用于治療主要用于治療精神分裂癥精神分裂癥也用于其他精神病的躁狂癥狀也用于其他精神病的躁狂癥狀精神分裂癥精神分裂癥 是以思維、情感、行為之間不協(xié)是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動(dòng)與現(xiàn)實(shí)脫離為特征的常見(jiàn)精神病。調(diào)，精神活動(dòng)與現(xiàn)實(shí)脫離為特征的常見(jiàn)精神病。分為兩型：分為兩型：型型型型陽(yáng)性癥狀為主（幻覺(jué)、妄想）陽(yáng)性癥狀為主（幻覺(jué)、妄想）陰性癥狀為主（情感淡漠，主動(dòng)性陰性癥狀為主（情感淡漠，主動(dòng)性缺乏）缺乏）對(duì)對(duì)型療效好，型療效好， 型療效差型療效差/無(wú)效無(wú)效v 腦

3、內(nèi)腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)功能的缺損能系統(tǒng)功能的缺損v GABA神經(jīng)元的退變神經(jīng)元的退變v NA功能的不足功能的不足v 腦內(nèi)腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)系統(tǒng)功能亢進(jìn)v 興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下腦內(nèi)腦內(nèi)DADA系統(tǒng)功能亢進(jìn)學(xué)說(shuō)系統(tǒng)功能亢進(jìn)學(xué)說(shuō)精神分裂癥是由于中樞精神分裂癥是由于中樞DADA系統(tǒng)功能亢進(jìn)所致系統(tǒng)功能亢進(jìn)所致左旋多巴、促左旋多巴、促DADA釋放的苯丙胺可致釋放的苯丙胺可致/ /加重精神分裂癥加重精神分裂癥未治療的未治療的型患者，腦內(nèi)型患者，腦內(nèi)DADA受體數(shù)目顯著增加受體數(shù)目顯著增加目前高效價(jià)的抗精神病藥均是目前高效價(jià)的抗精神病藥均是DADA受體拮抗劑受體拮抗劑吩噻嗪類吩噻

4、嗪類硫雜蒽類硫雜蒽類丁酰苯類丁酰苯類其他藥物其他藥物泰爾登泰爾登氟哌啶醇氟哌啶醇五氟利多五氟利多二甲胺類二甲胺類 *哌嗪類哌嗪類 奮乃靜奮乃靜哌啶類哌啶類 硫利達(dá)嗪硫利達(dá)嗪氯丙嗪阻斷的受體種類氯丙嗪阻斷的受體種類DADA受體（受體（D2D1D2D1）：抗精神?。嚎咕癫-M-受體：抗膽堿作用受體：抗膽堿作用 （口干、便秘、排尿困難等）（口干、便秘、排尿困難等） - -受體：致體位性低血壓、鎮(zhèn)靜受體：致體位性低血壓、鎮(zhèn)靜H1-H1-受體：鎮(zhèn)靜受體：鎮(zhèn)靜5-HT5-HT受體：潛在的抗精神病受體：潛在的抗精神病對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用，稱為神經(jīng)安定作用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用，稱為神

5、經(jīng)安定作用精神分裂患者服用后能迅速控制興奮躁精神分裂患者服用后能迅速控制興奮躁動(dòng)癥狀，連續(xù)應(yīng)用使之恢復(fù)理智，情緒動(dòng)癥狀，連續(xù)應(yīng)用使之恢復(fù)理智，情緒安定、生活自理安定、生活自理氯丙嗪與氯丙嗪與中樞抑制藥中樞抑制藥合用時(shí)，后者應(yīng)適當(dāng)減量合用時(shí)，后者應(yīng)適當(dāng)減量由于同時(shí)阻斷由于同時(shí)阻斷黑質(zhì)紋狀體黑質(zhì)紋狀體中的中的DA受體，受體，常不同程度引起錐體外系的副作用常不同程度引起錐體外系的副作用但不能對(duì)抗前庭刺激引起的嘔吐但不能對(duì)抗前庭刺激引起的嘔吐抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，機(jī)體隨環(huán)境溫度變化而升降節(jié)失靈，機(jī)體隨環(huán)境溫度變化而升降降溫特點(diǎn)：不但降低發(fā)熱者體溫，還能

6、降低降溫特點(diǎn)：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人體溫正常人體溫阻斷阻斷 -受體：受體：使血壓下降（可致體位性低使血壓下降（可致體位性低 血壓）血壓） 易產(chǎn)生耐受性易產(chǎn)生耐受性阻斷阻斷M-受體：受體：作用較弱作用較弱 （口干、便秘、排尿困難等副作用）（口干、便秘、排尿困難等副作用）催乳素催乳素乳房腫大、泌乳乳房腫大、泌乳性激素性激素延遲排卵延遲排卵催乳素抑制因子催乳素抑制因子促性腺激素促性腺激素生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素v治療精神病治療精神病v嘔吐和頑固性呃逆嘔吐和頑固性呃逆v人工冬眠人工冬眠v治療精神病治療精神病對(duì)急性患者效果顯著，對(duì)慢性療效差對(duì)急性患者效果顯著，對(duì)慢性療效差對(duì)精神分

7、裂癥主要用于對(duì)精神分裂癥主要用于型，對(duì)型，對(duì) 型療效差甚至加重病情型療效差甚至加重病情不能根治，需長(zhǎng)期用藥甚至終生治療不能根治，需長(zhǎng)期用藥甚至終生治療v嘔吐和頑固性呃逆嘔吐和頑固性呃逆多種藥物（強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及各種疾病多種藥物（強(qiáng)心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及各種疾?。蚨景Y、惡性腫瘤）引起的嘔吐（尿毒癥、惡性腫瘤）引起的嘔吐對(duì)暈動(dòng)癥（暈車、船）所致的嘔吐無(wú)效，對(duì)暈動(dòng)癥（暈車、船）所致的嘔吐無(wú)效，前庭刺激引起，應(yīng)用抗組胺藥止嘔前庭刺激引起，應(yīng)用抗組胺藥止嘔v低溫麻醉及人工冬眠低溫麻醉及人工冬眠提高機(jī)體對(duì)缺氧的耐受力提高機(jī)體對(duì)缺氧的耐受力減輕機(jī)體對(duì)傷害性刺激的反應(yīng)減輕機(jī)體對(duì)傷害性刺激的反應(yīng)體

8、溫體溫基礎(chǔ)代謝基礎(chǔ)代謝組織耗氧量組織耗氧量人工冬眠人工冬眠 常見(jiàn)不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng) 錐體外系反應(yīng)錐體外系反應(yīng) 其他：過(guò)敏反應(yīng)其他：過(guò)敏反應(yīng) 中毒反應(yīng)中毒反應(yīng)皮疹、肝損、粒細(xì)胞減少皮疹、肝損、粒細(xì)胞減少對(duì)癥支持療法對(duì)癥支持療法 常見(jiàn)不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)中樞抑制癥狀：中樞抑制癥狀：嗜睡、淡漠、無(wú)力嗜睡、淡漠、無(wú)力 M受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高受體阻斷：體位性低血壓受體阻斷：體位性低血壓內(nèi)分泌系統(tǒng)：內(nèi)分泌系統(tǒng)：乳房腫大、閉經(jīng)、生長(zhǎng)減慢乳房腫大、閉經(jīng)、生長(zhǎng)減慢植物神經(jīng)系統(tǒng)：植物神經(jīng)系統(tǒng)： 藥源性精神異常藥源性精神異常阻斷阻斷DADA受體導(dǎo)致膽堿能受體導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)功

9、能相對(duì)亢進(jìn)神經(jīng)功能相對(duì)亢進(jìn) 錐體外系反應(yīng)錐體外系反應(yīng)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙( (遲發(fā)性多動(dòng)癥遲發(fā)性多動(dòng)癥) )DADA受體數(shù)目、敏感性受體數(shù)目、敏感性 突觸前膜突觸前膜DADA釋放釋放 錐體外系反應(yīng)錐體外系反應(yīng)急性急性中毒反應(yīng)中毒反應(yīng)洗胃、對(duì)癥處理、中樞興奮藥氯酯醒、洗胃、對(duì)癥處理、中樞興奮藥氯酯醒、嚴(yán)重者進(jìn)行血透嚴(yán)重者進(jìn)行血透昏睡、血壓下降至休克，心肌損害?；杷?、血壓下降至休克，心肌損害?；杳灾了馈；杳灾了?。精神異常；驚厥和癲癇；過(guò)敏反應(yīng)精神異常；驚厥和癲癇；過(guò)敏反應(yīng) 與三環(huán)類抗抑郁藥結(jié)構(gòu)相似，有與三環(huán)類抗抑郁藥結(jié)構(gòu)相似，有弱抗抑郁作用弱抗抑郁作用適用于焦慮和抑郁情緒的精神分適用于焦慮

10、和抑郁情緒的精神分裂癥患者裂癥患者選擇性阻斷選擇性阻斷D2受體，抗精神病作受體，抗精神病作用強(qiáng)用強(qiáng)慢性癥狀有較好的療效慢性癥狀有較好的療效氯氮平氯氮平苯二氮卓類苯二氮卓類特異性阻斷中腦皮質(zhì)，中腦邊緣系統(tǒng)的特異性阻斷中腦皮質(zhì)，中腦邊緣系統(tǒng)的5-HT、DA受體。受體。幾無(wú)錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)幾無(wú)錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)不良反應(yīng)：粒細(xì)胞缺乏不良反應(yīng)：粒細(xì)胞缺乏 檢測(cè)血象檢測(cè)血象 抗抑郁藥抗抑郁藥 抗躁狂藥抗躁狂藥單相型單相型雙相型雙相型可能病因：與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)有關(guān)可能病因：與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)有關(guān)5-HT缺乏缺乏NANA功能亢進(jìn)功能亢進(jìn)NANA功能不足功能不足躁狂躁狂抑郁抑郁抗抑郁藥抗抑郁藥 抗抑

11、郁藥抗抑郁藥能消除抑郁癥病人的情緒低落，能消除抑郁癥病人的情緒低落，并防止復(fù)發(fā)，卻不會(huì)使正常人興并防止復(fù)發(fā)，卻不會(huì)使正常人興奮。奮。但可誘發(fā)雙相情感障礙病人出現(xiàn)但可誘發(fā)雙相情感障礙病人出現(xiàn)躁狂發(fā)作。躁狂發(fā)作。 抗抑郁藥抗抑郁藥1950s年代末始應(yīng)用，此前，主要電抽搐治療抑郁癥1960s80年代末，主要應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）1970s年代出現(xiàn)四環(huán)類抗抑郁藥1990s年代選擇性5-HT5-HT再攝取抑制藥（再攝取抑制藥（SSRIsSSRIs）History 抗抑郁藥抗抑郁藥非選擇性單胺再攝取抑制藥三環(huán)類非選擇性單胺再攝取抑制藥三環(huán)類NANA再攝取抑制藥再攝取抑制藥5-HT5-HT再攝取抑制

12、藥再攝取抑制藥丙米嗪（imipramine，米帕明 ）多塞平（ doxepin）阿米替林（amitriptyline）地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）氟西?。╝mitriptyline，百憂解）5-HT缺乏缺乏NANA功能亢進(jìn)功能亢進(jìn)躁狂躁狂抑郁抑郁NANA功能不足功能不足三環(huán)類抗抑郁藥Tricycle antidepressants, TCAsTCAs阻斷不同的受體可能的不良反應(yīng)阻斷不同的受體可能的不良反應(yīng) M受體阻斷：受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高、口干、便秘、眼壓升高、 排尿困難、認(rèn)知功能受損排尿困難、認(rèn)知功能受損受體阻斷受體阻斷 ：體位性低血壓、頭昏、嗜睡體位性低血壓、頭

13、昏、嗜睡受體阻斷受體阻斷 ：對(duì)抗可樂(lè)啶的降壓作用對(duì)抗可樂(lè)啶的降壓作用受體阻斷受體阻斷 ：鎮(zhèn)靜、體重增加鎮(zhèn)靜、體重增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗抑郁作用抗抑郁作用機(jī)制：抑制機(jī)制：抑制NANA、5-HT5-HT再攝取再攝取植物神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng)血管系統(tǒng)血管系統(tǒng)阻斷阻斷M M受體：視力模糊、口干、便秘受體：視力模糊、口干、便秘低血壓低血壓( (受體阻斷）受體阻斷）、心律失常（抑、心律失常（抑制心肌制心肌NANA再攝?。?、奎尼丁樣作用、再攝?。?、奎尼丁樣作用、吸收吸收分布分布代謝代謝排泄排泄治療各種原因引起的抑郁癥治療各種原因引起的抑郁癥內(nèi)源性、更年期抑郁癥效果較好內(nèi)源性、更年期抑郁癥效果較好遺尿癥

14、遺尿癥焦慮和恐怖癥焦慮和恐怖癥常見(jiàn)阿托品樣作用：常見(jiàn)阿托品樣作用：口干擴(kuò)瞳視力模糊、口干擴(kuò)瞳視力模糊、便秘；乏力、肌肉震顫便秘；乏力、肌肉震顫禁用：前列腺肥大、青光眼患者禁用：前列腺肥大、青光眼患者 （易致尿潴留、眼壓升高）（易致尿潴留、眼壓升高）增強(qiáng)的作用對(duì)抗的降壓作用與或合用時(shí)，會(huì)加強(qiáng)抗膽堿效應(yīng)與合用，NA濃度增高導(dǎo)致血壓升高等不良反應(yīng)地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）強(qiáng)效選擇性強(qiáng)效選擇性NANA攝取抑制藥攝取抑制藥輕中度抑郁癥，腦內(nèi)輕中度抑郁癥，腦內(nèi)NANA缺乏為主的抑郁癥缺乏為主的抑郁癥選擇性選擇性5-HT5-HT再攝取抑制藥再攝取抑制藥氟西汀（氟西?。╝mitriptyl

15、ine，百憂解）百憂解）全球處方量最大的抗抑郁藥全球處方量最大的抗抑郁藥氟西?。ǚ魍。╝mitriptyline，百憂解）百憂解）不良反應(yīng)少而輕，較安全，抗抑郁效果不良反應(yīng)少而輕，較安全，抗抑郁效果與與TCAsTCAs相仿或略優(yōu)相仿或略優(yōu) 抗躁狂藥抗躁狂藥（antimania drug）心境穩(wěn)定劑心境穩(wěn)定劑 mood stabilizer心境穩(wěn)定劑心境穩(wěn)定劑 mood stabilizer抗躁狂，有調(diào)整情緒穩(wěn)定作用，防止雙抗躁狂，有調(diào)整情緒穩(wěn)定作用，防止雙相情感障礙的復(fù)發(fā)相情感障礙的復(fù)發(fā)治療躁狂發(fā)作時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致情感的逆轉(zhuǎn)，治療躁狂發(fā)作時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致情感的逆轉(zhuǎn)，即轉(zhuǎn)向抑郁即轉(zhuǎn)向抑郁碳酸鋰碳酸鋰（

16、lithium carbonate）History1949年，Cade發(fā)現(xiàn)鋰的鎮(zhèn)靜作用，首先應(yīng)用于躁狂病人1960s年代，有了血鋰濃度的測(cè)定后，其價(jià)值重新得到肯定至今仍是和預(yù)防復(fù)發(fā)的首選藥物1817年發(fā)現(xiàn)。原先用于治療痛風(fēng)碳酸鋰（碳酸鋰（lithium arbonate）藥理作用藥理作用鋰離子發(fā)揮藥理作用，對(duì)躁狂癥療效顯著鋰離子發(fā)揮藥理作用，對(duì)躁狂癥療效顯著可能機(jī)制： 抑制NA、DA從神經(jīng)末梢的釋放，并促其再攝取，使突觸間隙NA含量減少干擾腦內(nèi)磷脂酰肌醇系統(tǒng)的代謝（抑制肌醇的生成，減少PIP2的含量）影響Na、Ca2、Mg2的分布，影響葡萄糖的代謝。5-HT缺乏缺乏NANA功能亢進(jìn)功能亢進(jìn)躁狂

17、躁狂抑郁抑郁NANA功能不足功能不足碳酸鋰（碳酸鋰（lithium carbonate）體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程口服吸收快而完全腦、甲狀腺、骨組織濃度高。無(wú)代謝變化腎臟排泄，在近曲小管與鈉競(jìng)爭(zhēng)重吸收，增加鈉鹽可促鋰排出吸收吸收分布分布代謝代謝排泄排泄碳酸鋰（碳酸鋰（lithium carbonate）臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用治療躁狂癥治療躁狂癥精神分裂癥的躁狂興奮精神分裂癥的躁狂興奮碳酸鋰（碳酸鋰（lithium carbonate）抗甲狀腺作用：甲低、甲狀腺腫抗甲狀腺作用：甲低、甲狀腺腫鋰鹽中毒鋰鹽中毒胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉等 與鋰鹽刺激粘膜有關(guān)與鋰鹽刺激粘膜有關(guān)搶救措施搶救措施立即停藥，洗胃導(dǎo)瀉立即停藥，洗胃導(dǎo)瀉補(bǔ)生理鹽水，促鋰鹽排出補(bǔ)生理鹽水，促鋰鹽排出必要時(shí)血透必要時(shí)血透碳酸鋰（碳酸鋰（lithium carbonate）癲癇發(fā)作、昏迷、意識(shí)障礙，甚至死亡癲癇發(fā)作、昏迷、意識(shí)障礙，甚至死亡每日進(jìn)行血鋰濃度監(jiān)測(cè)，并調(diào)整劑量每日進(jìn)行血鋰濃度監(jiān)測(cè)，并調(diào)整劑量用藥期間保持鈉的攝入量，避免使用用藥期間保持鈉的攝入量，避免使用排鈉利尿劑排鈉利尿劑v安全范圍：安全范圍：0.8-1.2mmol/L0.8-1.2mmol/L（治療濃度）（治療濃度）v 1.5mmol/L 1.5mmol/L 出現(xiàn)中毒出現(xiàn)中毒v 2.0mmol/L 2.0mmol/L 嚴(yán)重中毒嚴(yán)重中毒