第18章 抗精神失常藥

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1、第十八章第十八章 是指在是指在生物、心理、社會(huì)環(huán)境生物、心理、社會(huì)環(huán)境因素因素 影響下，以精神活動(dòng)失調(diào)或紊亂為主要影響下，以精神活動(dòng)失調(diào)或紊亂為主要 特征的一類疾病。表現(xiàn)為認(rèn)知、情感、特征的一類疾病。表現(xiàn)為認(rèn)知、情感、 意志等精神活動(dòng)和相應(yīng)的行為出現(xiàn)不同意志等精神活動(dòng)和相應(yīng)的行為出現(xiàn)不同 程度障礙。程度障礙。 包括包括: 精神分裂癥、躁狂抑郁癥、焦慮癥。精神分裂癥、躁狂抑郁癥、焦慮癥。 精神失常的治療，上世紀(jì)精神失常的治療，上世紀(jì)50年代以前主要采年代以前主要采用鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞興奮藥或采用電及胰島素用鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞興奮藥或采用電及胰島素休克療法。休克療法。 50年代初氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)，對(duì)精神失

2、常的治療年代初氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)，對(duì)精神失常的治療具有劃時(shí)代意義具有劃時(shí)代意義 。 第一個(gè)試用氯丙嗪是第一個(gè)試用氯丙嗪是Paraire 和和Sigwald (1951, Paris)n抗精神病藥抗精神病藥(Antipsychotic drugs)(Antipsychotic drugs)，又稱神經(jīng)安定藥（又稱神經(jīng)安定藥（Neuroleptics)Neuroleptics)。 n抗躁狂藥抗躁狂藥（Antimanic drugs)Antimanic drugs) n抗抑郁藥抗抑郁藥（Antidepressive drugs)Antidepressive drugs) n抗焦慮藥抗焦慮藥（Antianxi

3、ety drugs)Antianxiety drugs) 氯普噻噸氯普噻噸 氟哌啶醇氟哌啶醇 丙米嗪丙米嗪 碳酸鋰碳酸鋰 又名又名 服用后可迅速控制興奮躁動(dòng)；服用后可迅速控制興奮躁動(dòng)； 繼續(xù)用藥可使幻覺、妄想、躁狂等癥狀逐繼續(xù)用藥可使幻覺、妄想、躁狂等癥狀逐 漸消失，情緒安定，理智恢復(fù)，生活自理。漸消失，情緒安定，理智恢復(fù)，生活自理。 ，需連續(xù)用藥六周至六個(gè)月后方充，需連續(xù)用藥六周至六個(gè)月后方充 分顯效。無耐受性。再連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受。分顯效。無耐受性。再連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受。 ，可對(duì)抗去水嗎啡，可對(duì)抗去水嗎啡 引起的嘔吐。引起的嘔吐。小劑量抑制延髓第四腦室底部小劑量抑制延髓第四腦室底部 ,大劑大劑

4、量直接抑制嘔吐中樞。量直接抑制嘔吐中樞。對(duì)頑固性呃逆有效。對(duì)頑固性呃逆有效。 對(duì)刺激前庭引起的嘔吐無效。對(duì)刺激前庭引起的嘔吐無效。 抑制下丘腦抑制下丘腦，使，使 體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨外界環(huán)體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨外界環(huán) 境溫度的變化而升降。境溫度的變化而升降。 加強(qiáng)麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙加強(qiáng)麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙醇的作用。上述藥物與其合用時(shí)，應(yīng)醇的作用。上述藥物與其合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減量。適當(dāng)減量。 引起乳房腫大和泌乳引起乳房腫大和泌乳 (減少催乳素釋放抑制因子）減少催乳素釋放抑制因子） 使卵泡刺激素和黃體生成素使卵泡刺激素和黃體生成素 釋放減少，引起排卵延遲。釋放減少，引起排卵延遲。

5、 影響生長(zhǎng)發(fā)育影響生長(zhǎng)發(fā)育 皮質(zhì)激素減少皮質(zhì)激素減少 二、植物神經(jīng)系統(tǒng)二、植物神經(jīng)系統(tǒng)n阻斷阻斷受體受體n抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞 血管擴(kuò)張、血壓血管擴(kuò)張、血壓 n直接舒張血管直接舒張血管n阻斷阻斷M M受體受體作用機(jī)制作用機(jī)制 多巴胺受體阻斷學(xué)說多巴胺受體阻斷學(xué)說1.1.在研究精神病發(fā)病機(jī)制中發(fā)現(xiàn)：在研究精神病發(fā)病機(jī)制中發(fā)現(xiàn)：苯丙胺促腦內(nèi)苯丙胺促腦內(nèi)DADA釋放釋放 正常人出現(xiàn)正常人出現(xiàn)左旋多巴在腦內(nèi)脫羧變?yōu)樽笮喟驮谀X內(nèi)脫羧變?yōu)镈A DA 精神障礙精神障礙雙硫醒抑制多巴胺雙硫醒抑制多巴胺-羥化酶羥化酶 精神病患者精神病患者 增加腦內(nèi)增加腦內(nèi)DADA含量含量 病情惡化病情惡化 2.2

6、.實(shí)驗(yàn)依據(jù)實(shí)驗(yàn)依據(jù)氯丙嗪氯丙嗪n能提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)能提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)DADA主要代謝產(chǎn)物香草酸主要代謝產(chǎn)物香草酸（HVAHVA）生成率）生成率n可與可與3 3H-DAH-DA競(jìng)爭(zhēng)腦內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)腦內(nèi)DADA受體，競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)弱與其受體，競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)弱與其抗精神病作用強(qiáng)度平行抗精神病作用強(qiáng)度平行n能對(duì)抗去水嗎啡通過興奮延髓能對(duì)抗去水嗎啡通過興奮延髓CTZ-DCTZ-D2 2受體引起受體引起的嘔吐的嘔吐現(xiàn)將現(xiàn)將DADA受體分為受體分為D D1 1D D5 5五個(gè)亞型，五個(gè)亞型， 其中：其中： D D1 1、D D5 5藥理學(xué)特征相似，稱為藥理學(xué)特征相似，稱為D D1 1樣受體樣受體D D2 2、D D3 3、D

7、D4 4藥理學(xué)特征相似，稱為藥理學(xué)特征相似，稱為D D2 2樣受體樣受體 D D1 1樣受體樣受體 與與G Gs s蛋白蛋白偶聯(lián)偶聯(lián), , 激活激活腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶, ,使使cAMPcAMP增加增加, , 產(chǎn)生興奮性效應(yīng)。產(chǎn)生興奮性效應(yīng)。 D D2 2樣受體樣受體 與與G Gi i蛋白蛋白偶聯(lián)，偶聯(lián)， 抑制抑制腺苷酸環(huán)化酶，腺苷酸環(huán)化酶， 使使cAMPcAMP減少減少， 阻斷阻斷鈣通道，鈣通道，開放開放鉀鉀通道。通道。4.腦內(nèi)多巴胺能通路n黑質(zhì)黑質(zhì)- -紋狀體通路紋狀體通路: D: D1 1樣和樣和D D2 2樣樣DADA受體受體 n中腦中腦- -邊緣通路邊緣通路: : 主要存在主要存

8、在D D2 2樣受體樣受體 n中腦中腦- -皮質(zhì)通路皮質(zhì)通路: : 存在存在D D1 1樣和樣和D D2 2樣樣DADA受體受體 n結(jié)節(jié)結(jié)節(jié)- -漏斗通路：漏斗通路： 存在存在D D2 2樣受體樣受體5.5.氯丙嗪抗精神病作用機(jī)制：氯丙嗪抗精神病作用機(jī)制：n吩噻嗪類主要是通過阻斷吩噻嗪類主要是通過阻斷 中腦邊緣通路和中腦邊緣通路和 中腦皮質(zhì)通路中腦皮質(zhì)通路 的的D D2 2樣受體樣受體而發(fā)揮治療作用。而發(fā)揮治療作用。 AC臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用1.1.治療精神病治療精神病n治療各型精神病，對(duì)急性患者療效較好。治療各型精神病，對(duì)急性患者療效較好。n無根治作用，必須長(zhǎng)期服用以維持療效、減少無根治作用，必

9、須長(zhǎng)期服用以維持療效、減少?gòu)?fù)發(fā)。復(fù)發(fā)。 對(duì)焦慮、緊張、不安和失眠等癥狀有效，對(duì)焦慮、緊張、不安和失眠等癥狀有效，劑量不宜過大。劑量不宜過大。 用于用于: :尿毒癥、胃腸炎、放射病時(shí)的嘔吐，尿毒癥、胃腸炎、放射病時(shí)的嘔吐， 洋地黃等藥物引起的嘔吐、妊娠洋地黃等藥物引起的嘔吐、妊娠 嘔吐、頑固性呃逆嘔吐、頑固性呃逆對(duì)刺激前庭引起的嘔吐無效對(duì)刺激前庭引起的嘔吐無效 4.4.人工冬眠人工冬眠n在物理降溫配合下在物理降溫配合下 降低基礎(chǔ)代謝降低基礎(chǔ)代謝 可使體溫降到可使體溫降到 提高組織對(duì)缺氧提高組織對(duì)缺氧 正常范圍以下正常范圍以下 的耐受力的耐受力 氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶不良反應(yīng)

10、不良反應(yīng)n氯丙嗪安全范圍大，但長(zhǎng)期大量應(yīng)用不氯丙嗪安全范圍大，但長(zhǎng)期大量應(yīng)用不良反應(yīng)多良反應(yīng)多 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng) 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng) 內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 其他其他肌張力增高肌張力增高, , 面容呆板面容呆板, ,動(dòng)作遲緩，肌肉震顫，流涎等動(dòng)作遲緩，肌肉震顫，流涎等多在用多在用 藥后的藥后的1 15 5天，出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口，伸舌，斜天，出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口，伸舌，斜 頸頸, ,呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難 表現(xiàn)坐立不安，表現(xiàn)坐立不安， 反復(fù)徘徊反復(fù)徘徊 1. 1. 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為為口面部口面部不自主、有節(jié)律的刻板不自主、有節(jié)律的刻板運(yùn)動(dòng)，如口運(yùn)動(dòng)，如口- -舌舌-

11、 -頸三聯(lián)癥，舔舌，頸三聯(lián)癥，舔舌，咀嚼等，也可表現(xiàn)為手足徐動(dòng)癥。咀嚼等，也可表現(xiàn)為手足徐動(dòng)癥。 早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥可以恢復(fù)，也有早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥可以恢復(fù)，也有停藥后難以恢復(fù)者停藥后難以恢復(fù)者 。 與與DA-RDA-R增敏或增敏或DADA釋放有關(guān)，抗釋放有關(guān)，抗DADA藥藥（如氯氮平）可使之減輕。（如氯氮平）可使之減輕。 應(yīng)用膽堿受體阻斷藥反使之加重應(yīng)用膽堿受體阻斷藥反使之加重 2) 2) n藥源性精神失常藥源性精神失常: : 陽性、陰性癥狀均可引起，陽性、陰性癥狀均可引起，注意與原有疾病鑒別注意與原有疾病鑒別 n驚厥與癲癇驚厥與癲癇 n神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征： 劑量過大，多藥

12、合用劑量過大，多藥合用 體溫調(diào)節(jié)中樞、錐體外系功能紊亂體溫調(diào)節(jié)中樞、錐體外系功能紊亂: : 高熱、肌僵直、妄想、意識(shí)不清、循環(huán)衰竭，高熱、肌僵直、妄想、意識(shí)不清、循環(huán)衰竭，可致死。可致死。 處理處理: :停藥、停藥、DADA激動(dòng)劑溴隱亭、肌松藥丹曲林激動(dòng)劑溴隱亭、肌松藥丹曲林和其他對(duì)癥治療和其他對(duì)癥治療4.4.其他不良反應(yīng)其他不良反應(yīng)n過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)n再障再障n肝損害肝損害n眼損害：眼損害：眼結(jié)膜等色素沉著、角膜和晶狀體混濁眼結(jié)膜等色素沉著、角膜和晶狀體混濁 過量中毒亦可致死過量中毒亦可致死 其他吩噻嗪類藥物其他吩噻嗪類藥物 5-HT v胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) v乏力、手震顫、口渴多尿、體重增

13、加乏力、手震顫、口渴多尿、體重增加 v抗甲狀腺作用抗甲狀腺作用 v安全范圍小、易中毒：安全范圍小、易中毒： 中毒時(shí)表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如中毒時(shí)表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如 意識(shí)障礙、精神紊亂、中樞抑制、反射意識(shí)障礙、精神紊亂、中樞抑制、反射 亢進(jìn)、震顫、驚厥、死亡?？哼M(jìn)、震顫、驚厥、死亡。 應(yīng)定期復(fù)查血鋰濃度應(yīng)定期復(fù)查血鋰濃度( (最適濃度最適濃度0.8- 0.8- 1.5mM 1.5mM，2.0mM, 2.0mM, 即中毒即中毒) )。 丙米嗪丙米嗪非選擇性非選擇性抑制突觸前膜抑制突觸前膜再攝取再攝取NA、5-HT，使，使NA、5-HT在在突觸間隙濃度增高突觸間隙濃度增高，促進(jìn)，促進(jìn)突觸傳遞。突觸傳遞?？菇箲]藥：抗焦慮藥：