生物化學(xué)教學(xué)課件：第19章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

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1、目錄目錄第第19章章細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)Cellular Signal Transduction目錄目錄目錄目錄o 細(xì)胞通訊（細(xì)胞通訊（cell communication）是體內(nèi)是體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，另一部分細(xì)胞一部分細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，另一部分細(xì)胞（target cell）接收信號(hào)并將其）接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)為細(xì)胞功能變化的過(guò)程。胞功能變化的過(guò)程。 o 細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化生物化學(xué)變化學(xué)變化及效應(yīng)的全過(guò)程稱為及效應(yīng)的全過(guò)程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）。 目錄目錄第一節(jié)第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述The Gen

2、eral Information of Signal Transduction目錄目錄一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)()o 生物體可感受任何生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號(hào)刺激信號(hào)，但最終通過(guò)，但最終通過(guò)換能途徑換能途徑將各類將各類信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號(hào)化學(xué)信號(hào)（chemical signaling）。）。目錄目錄（一）化學(xué)信號(hào)通訊存在從簡(jiǎn)單到復(fù)雜的（一）化學(xué)信號(hào)通訊存在從簡(jiǎn)單到復(fù)雜的進(jìn)化過(guò)程進(jìn)化過(guò)程單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不

3、僅需要適應(yīng)環(huán)境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。 目錄目錄( (二二) )多細(xì)胞生物的化學(xué)信號(hào)多細(xì)胞生物的化學(xué)信號(hào) 細(xì)胞與細(xì)胞的聯(lián)系細(xì)胞與細(xì)胞的聯(lián)系：化學(xué)信號(hào)化學(xué)信號(hào)物質(zhì)直接交換，物質(zhì)直接交換，或者是通過(guò)細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交或者是通過(guò)細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流。流。 化學(xué)信號(hào)可以是化學(xué)信號(hào)可以是可溶性的可溶性的，也可以是，也可以是膜結(jié)合形膜結(jié)合形式的式的。 。 目錄目錄1、可溶性分子信號(hào)、可溶性分子信號(hào)o 多細(xì)胞生物多細(xì)胞生物,與鄰近細(xì)胞或相對(duì)較遠(yuǎn)距離的細(xì)與鄰近細(xì)胞或相對(duì)較遠(yuǎn)距離的細(xì)胞之間的信息交流主要是由細(xì)胞

4、分泌的胞之間的信息交流主要是由細(xì)胞分泌的可溶可溶性化學(xué)物質(zhì)（蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物）性化學(xué)物質(zhì)（蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物）完成的。它們作用于周?chē)幕蛳嗑噍^遠(yuǎn)的同完成的。它們作用于周?chē)幕蛳嗑噍^遠(yuǎn)的同類或他類細(xì)胞（靶細(xì)胞），調(diào)節(jié)其功能。這類或他類細(xì)胞（靶細(xì)胞），調(diào)節(jié)其功能。這種通訊方式稱為種通訊方式稱為化學(xué)通訊化學(xué)通訊。目錄目錄n根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號(hào)分子作用距離，可以將其分為根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號(hào)分子作用距離，可以將其分為三類：三類：作用距離最遠(yuǎn)的作用距離最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌（內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學(xué)系統(tǒng)化學(xué)信號(hào)，稱為信號(hào)，稱為激素激素；屬于屬于旁分泌（旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的系統(tǒng)的細(xì)胞因

5、子細(xì)胞因子，主，主要作用于周?chē)?xì)胞；有些作用于自身，稱為要作用于周?chē)?xì)胞；有些作用于自身，稱為自自分泌（分泌（autocrine）。作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì) （neurotransmitter）。 目錄目錄神經(jīng)分泌神經(jīng)分泌內(nèi)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號(hào)的名稱化學(xué)信號(hào)的名稱 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)激素激素細(xì)胞因子細(xì)胞因子作用距離作用距離nmmm受體位置受體位置膜受體膜受體膜或胞內(nèi)受體膜或胞內(nèi)受體膜受體膜受體舉例舉例乙酰膽堿乙酰膽堿谷氨酸谷氨酸胰島素胰島素生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素表皮生長(zhǎng)因子表皮生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子化學(xué)信號(hào)的分類化

6、學(xué)信號(hào)的分類按激素受體的分布部位按激素受體的分布部位 ：胞內(nèi)受體激素胞內(nèi)受體激素: 甲狀腺素、類固醇激素甲狀腺素、類固醇激素 胞膜受體激素胞膜受體激素: 除甲狀腺素外其他的含氮激素除甲狀腺素外其他的含氮激素目錄目錄2、細(xì)胞表面分子、細(xì)胞表面分子o 細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖與相鄰細(xì)胞的膜表面分子特異性地識(shí)別和聚糖與相鄰細(xì)胞的膜表面分子特異性地識(shí)別和相互作用，達(dá)到功能上的相互協(xié)調(diào)。這種細(xì)胞相互作用，達(dá)到功能上的相互協(xié)調(diào)。這種細(xì)胞通訊方式稱為通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊膜表面分子接觸通訊，也是一種，也是一種細(xì)胞間直接通訊。細(xì)胞間直接通訊。

7、 如：相鄰細(xì)胞間如：相鄰細(xì)胞間粘附因子粘附因子的相互作用、的相互作用、T淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞與胞與B淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用目錄目錄二、受體二、受體o受體（受體（receptor）是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別外源化學(xué)信號(hào)并與之結(jié)合的成分，其化學(xué)本質(zhì)外源化學(xué)信號(hào)并與之結(jié)合的成分，其化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，個(gè)別糖脂是蛋白質(zhì)，個(gè)別糖脂 。o受體的作用：受體的作用：一是識(shí)別外源信號(hào)分子，即一是識(shí)別外源信號(hào)分子，即配體（配體（ligand）；二是二是轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換配體信號(hào)，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識(shí)配體信號(hào)，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識(shí)別的信號(hào)，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。別的信號(hào)

8、，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。 （一）化學(xué)信號(hào)通過(guò)受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞（一）化學(xué)信號(hào)通過(guò)受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞目錄目錄o 受體與信號(hào)分子結(jié)合的特性：受體與信號(hào)分子結(jié)合的特性：配體配體- -受體結(jié)合曲線受體結(jié)合曲線高度專一性高度專一性高度親和力高度親和力可飽和性可飽和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性目錄目錄（二）受體既可以位于細(xì)胞膜也可以位于細(xì)胞內(nèi)（二）受體既可以位于細(xì)胞膜也可以位于細(xì)胞內(nèi)l 細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的水溶性化學(xué)信號(hào)分子水溶性化學(xué)信號(hào)分子和其它和其它細(xì)胞表面的信號(hào)分子，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、水溶性激素細(xì)胞表面的信號(hào)分子，如生

9、長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。分子、粘附分子等。 接收的信號(hào)是可以直接通過(guò)脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的接收的信號(hào)是可以直接通過(guò)脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的脂脂溶性化學(xué)信號(hào)分子溶性化學(xué)信號(hào)分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。 l 細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體 目錄目錄三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子o 膜受體介導(dǎo)的信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)，尤其是細(xì)胞核膜受體介導(dǎo)的信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)，尤其是細(xì)胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程需要多種分子參與，形成的轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程需要多種分子參與，形成復(fù)雜的復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。o 構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子（信

10、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，signal transducer）和小分子活和小分子活性物質(zhì)性物質(zhì)（第二信使，（第二信使，second messenger）。目錄目錄o 細(xì)胞在轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)過(guò)程中所采用的基本方式包括：細(xì)胞在轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)過(guò)程中所采用的基本方式包括：改變細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的改變細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象構(gòu)象改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位定位促進(jìn)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的促進(jìn)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚形成或解聚改變改變小分子信使小分子信使的細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布濃度或分布目錄目錄 要求要求o 熟悉配體的概念、細(xì)胞外信號(hào)的類型及特點(diǎn)、熟悉配體的概念、細(xì)胞外信號(hào)的

11、類型及特點(diǎn)、受體的類型及各結(jié)合哪些具體的化學(xué)信號(hào)、信受體的類型及各結(jié)合哪些具體的化學(xué)信號(hào)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的概念。號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的概念。o 了解受體與配體結(jié)合對(duì)信號(hào)的轉(zhuǎn)換、配體與受了解受體與配體結(jié)合對(duì)信號(hào)的轉(zhuǎn)換、配體與受體作用的特點(diǎn)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。體作用的特點(diǎn)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。目錄目錄第二節(jié)第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子Intracellular Signal Molecules目錄目錄o 小分子細(xì)胞內(nèi)信使的特點(diǎn)：小分子細(xì)胞內(nèi)信使的特點(diǎn)： 在完整細(xì)胞中，該分子的在完整細(xì)胞中，該分子的濃度或分布濃度或分布在細(xì)胞外信號(hào)在細(xì)胞外信號(hào)的作用下發(fā)生迅速改變；的作用下發(fā)生迅速改變；產(chǎn)生與分解都受調(diào)控產(chǎn)生與分解都受調(diào)控

12、。該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號(hào)的作用；該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號(hào)的作用；阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對(duì)外源信號(hào)的反應(yīng)。阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對(duì)外源信號(hào)的反應(yīng)。作為作為別位效應(yīng)劑別位效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。 一、第二信使一、第二信使目錄目錄( (一）一）環(huán)核苷酸環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使o 目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和和cGMP兩種。兩種。 目錄目錄1核苷酸環(huán)化酶核苷酸環(huán)化酶催化催化cAMP和和cGMP生成生成 （adenylate cyclase，AC） （guanylat

13、e cyclase，GC）目錄目錄2磷酸二酯酶磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解催化環(huán)核苷酸水解o 細(xì)胞內(nèi)有水解細(xì)胞內(nèi)有水解cAMP和和cGMP的磷酸二酯酶的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；）；o PDE對(duì)對(duì)cAMP和和cGMP的水解具有相對(duì)特異性；的水解具有相對(duì)特異性；如，如，PDE2可水解可水解cGMP和和cAMP， o cAMP特異性特異性PDE有有PDE3和和PDE4。 目錄目錄3環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性o 環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制：環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制：cAMP和和cGMP在細(xì)胞可以作用于在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)

14、分子蛋白質(zhì)分子，使后者，使后者發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性。發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性。o 蛋白激酶蛋白激酶是一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許是一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。多小分子第二信使直接作用的靶分子。 目錄目錄蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子o cAMP作用于作用于cAMP依賴性蛋白激酶（依賴性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白），即蛋白激酶激酶A（protein kinase A，PKA）。）。 o PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基

15、發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底底物分子物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子 。底物底物(酶或蛋白質(zhì)酶或蛋白質(zhì))名稱名稱受調(diào)節(jié)的通路受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合酶糖原合成糖原合成磷酸化酶磷酸化酶 b 激酶激酶糖原分解糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸脫氫酶丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A激素敏感脂酶激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成腺素合成組蛋白組蛋白H1 、組蛋白、組蛋白 H2BDNA聚

16、集聚集蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)控轉(zhuǎn)錄調(diào)控PKA底物舉例底物舉例 目錄目錄蛋白激酶蛋白激酶G是是cGMP的靶分子的靶分子 o cGMP作用于作用于cGMP依賴性蛋白激酶（依賴性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白），即蛋白激酶激酶G（protein kinase G，PKG）。）。 目錄目錄（二）（二）脂類脂類也可作為胞內(nèi)第二信使也可作為胞內(nèi)第二信使o具有第二信使特征的脂類衍生物具有第二信使特征的脂類衍生物: 二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 肌

17、醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3） o這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。 目錄目錄1. 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使生成一類是磷脂酶（一類是磷脂酶（phospholipase，PL），催），催化磷脂水解，其中最重要的是化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶磷脂酶C（phospholipase C，PLC）；）；另一類是各種特異性激酶，即另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激磷脂酰肌醇激酶酶類（類（phosphatidylinositol

18、kinases, PIKs），），催化磷脂酰肌醇（催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。磷酸化。 目錄目錄2脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子 o 脂類第二信使作用于脂類第二信使作用于靶分子靶分子，引起靶分子的，引起靶分子的構(gòu)象變化。構(gòu)象變化。o 第二信使種類、靶分子不同，構(gòu)象改變后的第二信使種類、靶分子不同，構(gòu)象改變后的效應(yīng)也不同。效應(yīng)也不同。 目錄目錄IP3的靶分子是鈣離子通道的靶分子是鈣離子通道o IP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌

19、質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。受體結(jié)合。IP3 IP3受體受體鈣離子通道開(kāi)放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放鈣離子通道開(kāi)放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加目錄目錄DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶和鈣離子的靶分子是蛋白激酶Co蛋白激酶蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），屬于），屬于絲絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動(dòng)?；顒?dòng)。 oPKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。o目前發(fā)現(xiàn)的目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有

20、同工酶有12種以上，不同的同工種以上，不同的同工酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞定位，對(duì)輔助激活劑的依賴性亦不同。定位，對(duì)輔助激活劑的依賴性亦不同。目錄目錄（三）鈣離子可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的酶類（三）鈣離子可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的酶類1鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征 細(xì)胞外液游離鈣濃度高（細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.121.23mmol/L）；）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲(chǔ)存于細(xì)以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離胞內(nèi)鈣庫(kù)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；

21、胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.010.1mol/L）。）。 目錄目錄o 導(dǎo)致胞液游離導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種：濃度升高的反應(yīng)有兩種： 一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開(kāi)放，引起鈣內(nèi)流；一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開(kāi)放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)膜上的鈣通道開(kāi)放，引起鈣釋放。二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)膜上的鈣通道開(kāi)放，引起鈣釋放。 o 胞液胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫(kù)膜上的鈣可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫(kù)膜上的鈣泵（泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫(kù)，以酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫(kù)，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 目錄目

22、錄2鈣離子的信號(hào)功能主要是通過(guò)鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)鈣離子的信號(hào)功能主要是通過(guò)鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)o 鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)）可看作是細(xì)胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+的受體。的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+濃度濃度升高升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ PKC、AC和和cAMP-PDE目錄目錄o CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca 2+/CaM-依賴依賴性激酶（性激酶（CaM-K） 。 CaM-K 肌球蛋白輕鏈激酶肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮調(diào)節(jié)肌肉

23、收縮磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解調(diào)節(jié)糖原分解延長(zhǎng)因子延長(zhǎng)因子2激酶激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成調(diào)節(jié)蛋白合成目錄目錄（四）（四）NO的信使功能與的信使功能與cGMP相關(guān)相關(guān) o NO合酶介導(dǎo)合酶介導(dǎo)NO生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO目錄目錄NO在細(xì)胞內(nèi)外可產(chǎn)生多種生理、病理效應(yīng)在細(xì)胞內(nèi)外可產(chǎn)生多種生理、病理效應(yīng)o NO在很多組織、系統(tǒng)發(fā)揮生理或病理作用。在很多組織、系統(tǒng)發(fā)揮生理或病理作用。 NONO作用作用酶和蛋白質(zhì)酶和蛋白質(zhì)激活激活抑制抑制激活或抑制激活或抑制ADP-ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶，核糖轉(zhuǎn)移酶，可溶性鳥(niǎo)苷酸

24、環(huán)化酶可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶, , 環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶細(xì)胞色素，順烏頭酸酶，質(zhì)子細(xì)胞色素，順烏頭酸酶，質(zhì)子ATPATP酶，運(yùn)鐵蛋白，酶，運(yùn)鐵蛋白，核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化受受NO激活和抑制的酶和蛋白質(zhì)激活和抑制的酶和蛋白質(zhì)目錄目錄o NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶、的生理調(diào)節(jié)作用主要通過(guò)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。 NO與可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合與可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的生成的cGMP引起鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變引起鳥(niǎo)苷酸

25、環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP目錄目錄二、蛋白質(zhì)作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子二、蛋白質(zhì)作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子o蛋白質(zhì)分子作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子蛋白質(zhì)分子作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換和和傳遞傳遞信號(hào)信號(hào)的原理是發(fā)生的原理是發(fā)生構(gòu)象變化構(gòu)象變化。o 引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有3種：種：化學(xué)修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去磷酸化、化學(xué)修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去磷酸化、乙?；?、甲基化等；乙?；?、甲基化等；小分子信使作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)象變化，小分子信使作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)象變化，如如

26、cAMP激活激活PKA； 蛋白質(zhì)相互作用蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象變化?？蓪?dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象變化。 目錄目錄o細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子多數(shù)為酶類，主要有兩大細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子多數(shù)為酶類，主要有兩大類：類： 一是催化一是催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶：腺苷酸：腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶環(huán)化酶、磷脂酶C 二是二是蛋白激酶蛋白激酶，主要有：蛋白酪氨酸激酶和蛋白，主要有：蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲、蘇氨酸激酶絲、蘇氨酸激酶目錄目錄（一）蛋白激酶和蛋白磷酸酶可調(diào)控信號(hào)傳遞（一）蛋白激酶和蛋白磷酸酶可調(diào)控信號(hào)傳遞o 蛋白激酶蛋白激酶（protein kinase）與）與蛋白磷酸酶蛋白磷酸

27、酶（protein phosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾。性磷酸化修飾。o 蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子活性的最主要方式。分子活性的最主要方式。o 磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變化是否有利降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變化是否有利于酶的作用。于酶的作用。 蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號(hào)通路開(kāi)關(guān)蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號(hào)通路開(kāi)關(guān)酶的磷酸化與脫磷酸化酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷

28、蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白目錄目錄1.蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶的蛋白激酶o 蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化ATP -ATP -磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。特定氨基酸殘基上的一大類酶。 激酶激酶磷酸基團(tuán)的受體磷酸基團(tuán)的受體蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組蛋白組/ /賴賴/ /精氨酸激酶精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激酶

29、谷氨酸激酶絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸羥基蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，咪唑環(huán)，胍基，- -氨基氨基巰基巰基?；；鞍准っ傅姆诸惖鞍准っ傅姆诸惏ǎ篜KA、PKG、PKC、 Ca2/CaM-PK、PKB、CDK、MAPK目錄目錄2. 蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)o 蛋白質(zhì)磷酸酶蛋白質(zhì)磷酸酶(phosphatidase)使磷酸化的蛋白使磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋蛋白質(zhì)活性的調(diào)控系統(tǒng)。白質(zhì)活性的調(diào)控系統(tǒng)。o 無(wú)論蛋白激酶對(duì)于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)無(wú)論蛋白激酶對(duì)于其下

30、游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對(duì)蛋白激酶所引還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對(duì)蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減或終止效應(yīng)。起的變化產(chǎn)生衰減或終止效應(yīng)。目錄目錄蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)PTKPTK無(wú)活性無(wú)活性活化活化P自自我我磷磷酸酸化化PTPPTPSSP無(wú)活性無(wú)活性活化活化Src family PTK無(wú)活性無(wú)活性Src family PTKPTPPPTK活化活化 活化活化信號(hào)信號(hào)抑制抑制信號(hào)信號(hào)目錄目錄o 根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類：根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類： 蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/ /蘇氨酸磷酸酶蘇氨酸磷酸酶

31、 蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶 個(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同個(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時(shí)作用于酪氨酸和絲時(shí)作用于酪氨酸和絲/ /蘇氨酸殘基。蘇氨酸殘基。 目錄目錄（二）許多信號(hào)通路涉及蛋白絲（二）許多信號(hào)通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激蘇氨酸激酶的作用酶的作用 o 細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白絲細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶包括蘇氨酸激酶包括n 受環(huán)核苷酸調(diào)控的受環(huán)核苷酸調(diào)控的PKA和和PKGn 受受DAG/Ca2+調(diào)控的調(diào)控的PKCn 受受Ca2+/CaM調(diào)控的調(diào)控的Ca2+/CaM-PKn 受受PIP3調(diào)控的調(diào)控的PKBn 受絲裂原激活的蛋白激酶（受絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen

32、activated protein kinase, MAPK）。）。 目錄目錄1. MAPK調(diào)控細(xì)胞的多種重要的生理功能調(diào)控細(xì)胞的多種重要的生理功能o 哺乳動(dòng)物細(xì)胞重要的哺乳動(dòng)物細(xì)胞重要的MAPK亞家族：亞家族： 細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinase，ERK） c-Jun N -末端激酶末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶（應(yīng)激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK） p-38-MAPK 目錄目錄o ERK參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控，多種生長(zhǎng)因

33、參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控，多種生長(zhǎng)因子受體、營(yíng)養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要子受體、營(yíng)養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要ERK的活的活化來(lái)完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程?；瘉?lái)完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。o JNK家族是細(xì)胞對(duì)各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號(hào)進(jìn)行家族是細(xì)胞對(duì)各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子，參與細(xì)胞對(duì)輻射、滲透壓、轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子，參與細(xì)胞對(duì)輻射、滲透壓、溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。o p38-MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)。亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)。 目錄目錄2. MAPK級(jí)聯(lián)激活是多種信號(hào)通路的中心環(huán)節(jié)級(jí)聯(lián)激活是多種信號(hào)通路的中心環(huán)節(jié)o MAPK上游的兩級(jí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子也是蛋白激酶，稱為上游的兩級(jí)信

34、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子也是蛋白激酶，稱為MAPKK（MAP kinase kinase）和）和MAPKKK（MAP kinase kinase kinase）。）。o MAPKK和和MAPK本身也是通過(guò)磷酸化修飾而被激活。本身也是通過(guò)磷酸化修飾而被激活。 o 細(xì)胞受到生長(zhǎng)因子或其他因素刺激時(shí)，其上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞受到生長(zhǎng)因子或其他因素刺激時(shí)，其上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子被依次活化，進(jìn)而將分子被依次活化，進(jìn)而將MAPKKK激活，激活，MAPKKK通通過(guò)磷酸化修飾而激活過(guò)磷酸化修飾而激活MAPKK，后者再修飾激活，后者再修飾激活MAPK，從而形成逐級(jí)磷酸化的從而形成逐級(jí)磷酸化的級(jí)聯(lián)激活反應(yīng)級(jí)聯(lián)激活反應(yīng)。 目錄目錄MAPK

35、的級(jí)聯(lián)激活的級(jí)聯(lián)激活MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPK目錄目錄o MAPK被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。之活性發(fā)生改變。o MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。白激酶等。 o MAPK調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控，尤其是

36、在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過(guò)程的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過(guò)程中，是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。中，是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。目錄目錄ERK途徑包括途徑包括Raf-MEK-MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)o ERK亞家族包括亞家族包括ERK1、ERK2和和ERK3等。等。o ERK的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程：的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程： Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK）ERK（MAPK） 目錄目錄JNK/SAPK途徑參與應(yīng)激途徑參與應(yīng)激(反應(yīng)反應(yīng)) o JNK/SAPK的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程：的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程： MEKK（MAPKKK） JNKK（MAPKK） JNK/SAPK（MAPK） 目錄目錄 P38-

37、MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激（反應(yīng)）亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激（反應(yīng)） o P38-MAPK的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程：的級(jí)聯(lián)激活過(guò)程： 凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（apoptosis signal regulating kinase 1，ASK1）（MAPKKK） MKK3/MKK6（MAPKK） P38-MAPK 目錄目錄（三）蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號(hào)（三）蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號(hào)o 蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。o 酪氨酸磷酸化修飾

38、的蛋白質(zhì)大部分對(duì)細(xì)胞增殖具有正向酪氨酸磷酸化修飾的蛋白質(zhì)大部分對(duì)細(xì)胞增殖具有正向調(diào)節(jié)作用，無(wú)論是生長(zhǎng)因子作用后正常細(xì)胞的增殖、惡調(diào)節(jié)作用，無(wú)論是生長(zhǎng)因子作用后正常細(xì)胞的增殖、惡性腫瘤細(xì)胞的增殖，還是性腫瘤細(xì)胞的增殖，還是T細(xì)胞、細(xì)胞、B細(xì)胞或肥大細(xì)胞的細(xì)胞或肥大細(xì)胞的活化都伴隨著瞬間發(fā)生的多種蛋白質(zhì)分子的酪氨酸磷酸活化都伴隨著瞬間發(fā)生的多種蛋白質(zhì)分子的酪氨酸磷酸化?；?目錄目錄1. 部分膜受體具有部分膜受體具有PTK功能功能o 這些受體被稱為受體型這些受體被稱為受體型PTK。o 它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上均為單次跨膜蛋白質(zhì)，其胞外部分為配它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上均為單次跨膜蛋白質(zhì)，其胞外部分為配體結(jié)合區(qū)，中間有跨膜區(qū)

39、，細(xì)胞內(nèi)部分含有體結(jié)合區(qū)，中間有跨膜區(qū)，細(xì)胞內(nèi)部分含有PTK的催的催化結(jié)構(gòu)域?；Y(jié)構(gòu)域。o 受體型受體型PTK與配體結(jié)合后形成二聚體，同時(shí)激活其酶與配體結(jié)合后形成二聚體，同時(shí)激活其酶活性，使受體胞內(nèi)部分的酪氨酸殘基磷酸化（自身磷活性，使受體胞內(nèi)部分的酪氨酸殘基磷酸化（自身磷酸化）。磷酸化的受體募集含有酸化）。磷酸化的受體募集含有SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子，從而將信號(hào)傳遞至下游分子。子，從而將信號(hào)傳遞至下游分子。 目錄目錄生長(zhǎng)因子類受體屬于生長(zhǎng)因子類受體屬于PTK 部分受體型部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖結(jié)構(gòu)示意圖目錄目錄2. 細(xì)胞內(nèi)有多種非受體型的細(xì)胞內(nèi)有多種非受體型的PTKo 這些這些

40、PTK本身并不是受體。本身并不是受體。o 有些有些PTK是直接與受體結(jié)合，由受體激活而向下游傳是直接與受體結(jié)合，由受體激活而向下游傳遞信號(hào)。遞信號(hào)。o 有些則是存在于胞質(zhì)或胞核中，由其上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分有些則是存在于胞質(zhì)或胞核中，由其上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活，再向下游傳遞信號(hào)。子激活，再向下游傳遞信號(hào)。 目錄目錄基因家族名稱基因家族名稱舉例舉例細(xì)胞內(nèi)定位細(xì)胞內(nèi)定位主要功能主要功能SRC家族家族Src、Fyn、Lck、Lyn等等常與受體結(jié)合存常與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受受體傳遞的信號(hào)發(fā)生磷酸化接受受體傳遞的信號(hào)發(fā)生磷酸化而激活，通過(guò)催化底物的酪氨酸而激活，通過(guò)催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳

41、遞信號(hào)磷酸化向下游傳遞信號(hào)ZAP70家族家族ZAP70、Syk與受體結(jié)合存在與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)TEC家族家族Btk、Itk、Tec等等存在于細(xì)胞質(zhì)存在于細(xì)胞質(zhì)位于位于ZAP70和和Src家族下游接受家族下游接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)胞的抗原受體的信號(hào)JAK家族家族JAK1、JAK2、JAK3等等與一些白細(xì)胞介與一些白細(xì)胞介素受體結(jié)合存在素受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號(hào)介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號(hào)核內(nèi)核內(nèi)

42、PTK Abl、Wee細(xì)胞核細(xì)胞核參與轉(zhuǎn)錄過(guò)程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)參與轉(zhuǎn)錄過(guò)程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)非受體型非受體型PTK的主要作用的主要作用目錄目錄三、三、G蛋白蛋白的的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)通結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)通路的開(kāi)關(guān)路的開(kāi)關(guān) o 鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）簡(jiǎn)稱）簡(jiǎn)稱G蛋白蛋白，亦稱亦稱GTP結(jié)合蛋白，是一類信號(hào)結(jié)合蛋白，是一類信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，分子，在在各種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中各種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)給不轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)給不同的效應(yīng)蛋白。同的效應(yīng)蛋白。目錄目錄亞基亞基（G）、亞基亞基(G) 具有多個(gè)具

43、有多個(gè)功能位點(diǎn)功能位點(diǎn)亞基具有亞基具有GTP酶活性酶活性與與受體受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位部位亞基亞基結(jié)合結(jié)合部位部位GDP/GTP結(jié)合部位結(jié)合部位與與下游效應(yīng)分子下游效應(yīng)分子相互作用相互作用部位部位主要作用是與主要作用是與亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，在哺乳細(xì)胞，亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。 o G蛋白主要有兩大類：蛋白主要有兩大類：異源三聚體異源三聚體G蛋白蛋白人類有人類有20種種亞基、亞基、6種種亞基和亞基和10種種亞基。組合成近上千種亞基。組合成近上千種三聚體三聚體G蛋白，構(gòu)成蛋白，構(gòu)成

44、G蛋白家族蛋白家族。目錄目錄根據(jù)與根據(jù)與GTPGTP或或GDPGDP相結(jié)合情況，有兩種構(gòu)象：相結(jié)合情況，有兩種構(gòu)象： 非活化型非活化型、活化型活化型根據(jù)功能可分不同種類：根據(jù)功能可分不同種類：Gs:(Stimulatory G protein) (+)腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 cAMPGi:( inhibitory G protein ) (-)腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 cAMPGq:（磷脂酶磷脂酶C型型G蛋白）蛋白） 活化磷脂酶活化磷脂酶C-目錄目錄 G蛋白在膜上呈蛋白在膜上呈三聚體三聚體，GDP與與亞亞 基結(jié)合，為基結(jié)合，為無(wú)活性形式無(wú)活性形式。 受體變構(gòu)激活，受體變構(gòu)激活，G蛋白蛋白亞基

45、釋放亞基釋放GDP并結(jié)并結(jié) 合合GTP，同時(shí)與，同時(shí)與亞基分離，亞基分離，-GTP即為即為 G蛋白的蛋白的活化形式活化形式。-GTP移動(dòng)，作用于不同效應(yīng)酶、蛋白，引移動(dòng)，作用于不同效應(yīng)酶、蛋白，引 起生物效應(yīng)。起生物效應(yīng)。亞基內(nèi)在亞基內(nèi)在GTP酶將酶將-GTP 水解為水解為-GDP，效應(yīng)過(guò)程終止。，效應(yīng)過(guò)程終止。-GDP解離，與解離，與亞基結(jié)合?；貜?fù)三聚體。亞基結(jié)合?；貜?fù)三聚體?；罨瘷C(jī)制活化機(jī)制目錄目錄o G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）通過(guò)）通過(guò)G蛋白蛋白與各種與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化

46、酶腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)系，聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。 目錄目錄2. 低分子量低分子量G蛋白是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子蛋白是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子o 低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD），它們?cè)诙喾N細(xì)胞信），它們?cè)诙喾N細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 o Ras是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為質(zhì)被稱為Ras超家族。超家族。o 目前已知的目前已知的Ras家族成員已超過(guò)家族成員已超過(guò)50種，在細(xì)胞內(nèi)種，在細(xì)胞內(nèi)分別參與不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。分別參與不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 目錄目錄o 在細(xì)胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子

47、，專門(mén)控制小在細(xì)胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子，專門(mén)控制小G蛋白活性：蛋白活性：增強(qiáng)其活性的因子：增強(qiáng)其活性的因子：如鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子如鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和鳥(niǎo)）和鳥(niǎo)苷酸釋放蛋白（苷酸釋放蛋白（guanine nucleotide release protein，GNRP）；）；降低其活性的因子：降低其活性的因子：如鳥(niǎo)嘌呤核苷酸解離抑制如鳥(niǎo)嘌呤核苷酸解離抑制因子（因子（guanine nucleotide dissociation inhibitor，GDI）和）和GTP酶活化蛋白（酶活化蛋白（GAP）等。）等。 目錄

48、目錄（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號(hào)通路與網(wǎng)絡(luò)（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號(hào)通路與網(wǎng)絡(luò)o 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一些環(huán)節(jié)是由多種分子聚集形成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一些環(huán)節(jié)是由多種分子聚集形成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（signaling complex）來(lái)完成信號(hào)傳來(lái)完成信號(hào)傳遞的。遞的。o 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成是一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程動(dòng)態(tài)過(guò)程，針對(duì)不同外，針對(duì)不同外源信號(hào)，可聚集形成不同成分的復(fù)合物。源信號(hào)，可聚集形成不同成分的復(fù)合物。o 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物形成的基礎(chǔ)是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物形成的基礎(chǔ)是蛋白質(zhì)相互作用蛋白質(zhì)相互作用。o 蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)則是各種蛋白質(zhì)分子中的蛋白質(zhì)相

49、互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)則是各種蛋白質(zhì)分子中的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域（蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域（protein interaction domain）。 1. 蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號(hào)通路中蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號(hào)通路中蛋白質(zhì)的相互作用的相互作用 目錄目錄要求要求o 掌握信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的概念及分類、第二信使的掌握信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的概念及分類、第二信使的概念。概念。o 掌握主要的第二信使如掌握主要的第二信使如cAMP、cGMP、PIP2、DAG、IP3、Ca2+、NO，以及催化小分子信使，以及催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶、生成和轉(zhuǎn)化的酶、G蛋白概念及其三聚體結(jié)構(gòu)。蛋白概念及其三聚體結(jié)構(gòu)。目錄目錄第三節(jié)

50、第三節(jié)各種受體介導(dǎo)的基本信號(hào)各種受體介導(dǎo)的基本信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Signal Pathways Mediated by Different Receptors 目錄目錄離子通道受體離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體單次跨膜受體 細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體細(xì)胞膜受體受體受體特性特性離子通離子通道受體道受體G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體單次跨膜受體內(nèi)源性內(nèi)源性配體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)寡聚體形寡聚體形成的孔道成的孔道單體單體具有或不具有催

51、化活具有或不具有催化活性的單體性的單體跨膜區(qū)跨膜區(qū)段數(shù)目段數(shù)目4個(gè)個(gè)7個(gè)個(gè)1個(gè)個(gè)功能功能離子通道離子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激酶激活蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞細(xì)胞應(yīng)答應(yīng)答去極化與去極化與超極化超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖分化和增殖三種膜受體的特點(diǎn)三種膜受體的特點(diǎn)目錄目錄一、一、 細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子o 位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與合后，能與DNA的順式作用元件的順

52、式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 o 該型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有該型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素素、維甲酸、維生素D等，它們進(jìn)入細(xì)胞后，有等，它們進(jìn)入細(xì)胞后，有些可與其位于細(xì)胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成些可與其位于細(xì)胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素激素-受體復(fù)合物受體復(fù)合物，有些則先與其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體相，有些則先與其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體相結(jié)合，然后以激素結(jié)合，然后以激素-受體復(fù)合物的形式穿過(guò)核孔受體復(fù)合物的形式穿過(guò)核孔進(jìn)入核內(nèi)。進(jìn)入核內(nèi)。 核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖目錄目錄激素反應(yīng)元件舉例激素反應(yīng)元件

53、舉例激素舉例激素舉例受體所識(shí)別的受體所識(shí)別的DNA特征序列特征序列腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲狀腺素甲狀腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5目錄目錄二、二、離子通道型膜受體是化學(xué)信號(hào)離子通道型膜受體是化學(xué)信號(hào)與電信號(hào)轉(zhuǎn)換器與電信號(hào)轉(zhuǎn)換器o 離子通道型受體是一類自身為離子通道型受體是一類自身為離子通道離子通道的受體，的受體，它們的開(kāi)放或關(guān)閉直接受它們的開(kāi)放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體化學(xué)配體的控制，被的控制

54、，被稱為配體稱為配體-門(mén)控受體通道（門(mén)控受體通道（ligand-gated receptor channel）。）。o 配體主要為配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)。目錄目錄乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能目錄目錄o 離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)細(xì)胞膜電位改變胞膜電位改變，即通過(guò)將，即通過(guò)將化學(xué)信號(hào)化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變成為轉(zhuǎn)變成為電電信號(hào)信號(hào)而影響細(xì)胞功能的。而影響細(xì)胞功能的。o 離子通道型受體可以是陽(yáng)離子通道，如乙酰膽離子通道型受體可以是陽(yáng)離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子

55、通道，如甘氨酸和子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受體。氨基丁酸的受體。目錄目錄三、三、G蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)蛋白偶聯(lián)受體通過(guò)G蛋白蛋白-第二信使第二信使-靶分子發(fā)揮作用靶分子發(fā)揮作用o G蛋白偶聯(lián)受體（蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體的得名于這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與細(xì)胞內(nèi)部分總是與異源三聚體異源三聚體G蛋白蛋白結(jié)合結(jié)合，受，受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化活化G蛋白蛋白。目錄目錄pG蛋白的活化啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的活化啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式 ：配體配體+受體受體G蛋白蛋白效應(yīng)分子效應(yīng)分子第二信使第二信使靶分子靶分子生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)包

56、括：包括： AC-cAMP-PKA、 PLC-IP3/DAG-PKC、PDE-cGMP-Na通道、通道、 PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK等等目錄目錄（一）胰高血糖素受體通過(guò)（一）胰高血糖素受體通過(guò)AC-cAMP-PKA通路通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào) 目錄目錄促腎上腺皮質(zhì)激素促腎上腺皮質(zhì)激素促黑素促黑素 (MSH)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 嗅覺(jué)分子嗅覺(jué)分子多巴胺多巴胺甲狀旁腺素甲狀旁腺素腎上腺素腎上腺素前列腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素胰高血糖素5-HT（1a）、）、5-HT（2）組織胺（組織胺（H2受體）受體）生長(zhǎng)激素抑制素生長(zhǎng)激素抑制素促黃體激素促黃體激素味覺(jué)分子

57、味覺(jué)分子利用利用AC-cAMP-PKA轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的部分化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的部分化學(xué)信號(hào)目錄目錄底物底物(酶或蛋白質(zhì)酶或蛋白質(zhì))名稱名稱受調(diào)節(jié)的通路受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合酶糖原合成糖原合成磷酸化酶磷酸化酶 b 激酶激酶糖原分解糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸脫氫酶丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A激素敏感脂酶激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成腺素合成組蛋白組蛋白H1 、組蛋白、組蛋白 H2BDNA聚集聚集蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)

58、控轉(zhuǎn)錄調(diào)控（1）調(diào)節(jié)代謝）調(diào)節(jié)代謝 目錄目錄（2）調(diào)節(jié)基因表達(dá)）調(diào)節(jié)基因表達(dá) 目錄目錄（3）調(diào)節(jié)細(xì)胞極性）調(diào)節(jié)細(xì)胞極性 o PKA亦可通過(guò)磷酸化作用激活離子通道，調(diào)節(jié)亦可通過(guò)磷酸化作用激活離子通道，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位。細(xì)胞膜電位。 目錄目錄（二）血管緊張素（二）血管緊張素II 受體通過(guò)受體通過(guò)PLC-IP3/DAG-PKC通路介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)o 血管緊張素血管緊張素II（Angiotensin II）受體）受體亦屬于亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，蛋白偶聯(lián)受體，但是但是偶聯(lián)的偶聯(lián)的G蛋白的亞蛋白的亞基基 為為 q，通過(guò)，通過(guò)PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮通路發(fā)揮效應(yīng)。效應(yīng)。 目錄目錄乙酰

59、膽堿乙酰膽堿M1光光(果蠅果蠅)5-HT（1c）ATP 促胃泌激素釋促胃泌激素釋放肽放肽促甲狀腺激素釋放激素促甲狀腺激素釋放激素(TRH)腎上腺能激動(dòng)劑腎上腺能激動(dòng)劑谷氨酸谷氨酸后葉加壓素后葉加壓素-抗利尿激素抗利尿激素血管緊張素血管緊張素II促性腺激素釋促性腺激素釋放激素放激素 (GRH)組織胺組織胺 H1受體受體 利用利用PLC-IP3/DG-PKC轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的部分化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的部分化學(xué)信號(hào)目錄目錄o 此外，由于此外，由于G蛋白亞型蛋白亞型的不同，形成多種其他的不同，形成多種其他通路和效應(yīng)，如通路和效應(yīng)，如PDE-cGMP-Na+通道信號(hào)轉(zhuǎn)通道信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、導(dǎo)通路、PLC-IP3-Ca2

60、+/CaM-PK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通路等。等。 目錄目錄四、酶偶聯(lián)受體主要通過(guò)蛋白質(zhì)修飾四、酶偶聯(lián)受體主要通過(guò)蛋白質(zhì)修飾或相互作用傳遞信號(hào)或相互作用傳遞信號(hào)o 酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒(méi)酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒(méi)有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。 o 這些受體大多為只有這些受體大多為只有1個(gè)跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦個(gè)跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。稱為單跨膜受體。o 酶偶聯(lián)受體主要是酶偶聯(lián)受體主要是生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子和和細(xì)胞因子細(xì)胞因子的受體。的受體。此類受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功此類受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主

61、要是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。 目錄目錄英文名英文名中文名中文名舉例舉例receptors tyrosine kinase (RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長(zhǎng)因子受體、表皮生長(zhǎng)因子受體、胰島素受體等胰島素受體等tyrosine kinase-coupled receptors (TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細(xì)胞干擾素受體、白細(xì)胞介素受體、介素受體、T細(xì)胞抗細(xì)胞抗原受體等原受體等receptors tyrosine phosphatase (RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶

62、受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors serine/threonine kinase (RSTK)受體型蛋白絲受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體、受體、骨形成蛋白受體等骨形成蛋白受體等receptors guanylate cyclase (RGCs)受體型鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體型鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等心鈉素受體等具有各種催化活性的受體具有各種催化活性的受體目錄目錄o 胞外信號(hào)分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個(gè)蛋白激酶被激胞外信號(hào)分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個(gè)蛋白激酶被激活。這一步反應(yīng)是活。這一步反應(yīng)是“蛋白激酶偶聯(lián)受體蛋白激酶偶聯(lián)受體”名稱的由來(lái)。名稱的由來(lái)?！芭悸?lián)偶

63、聯(lián)”有兩種形式。有的受體自身具有蛋白激酶活性，有兩種形式。有的受體自身具有蛋白激酶活性，此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性。有些受此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性。有些受體自身沒(méi)有蛋白激酶活性，此步驟是受體通過(guò)蛋白質(zhì)體自身沒(méi)有蛋白激酶活性，此步驟是受體通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋蛋白質(zhì)相互作用激活某種蛋白激酶；白質(zhì)相互作用激活某種蛋白激酶；o 通過(guò)蛋白質(zhì)通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而傳遞信號(hào)，最終仍飾作用激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而傳遞信號(hào)，最終仍是激活一些特定的蛋白激酶；是激活一些特定的蛋白激酶；o 蛋白激酶通過(guò)

64、磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、蛋白激酶通過(guò)磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖等。細(xì)胞增殖等。 （一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通（一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有相同的基本模式路也具有相同的基本模式 目錄目錄o MAPK通路通路o JAK-STAT通路通路o Smad通路通路o PI3K通路通路o NF-B通路通路（二）幾種常見(jiàn)的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的（二）幾種常見(jiàn)的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 目錄目錄1. MAPK通路通路o 以絲裂原激活的蛋白激

65、酶（以絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）為代表的）為代表的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱為MAPK通路，其主要特點(diǎn)是通路，其主要特點(diǎn)是具有具有MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)。級(jí)聯(lián)反應(yīng)。o MAPK至少有至少有12種，分屬于種，分屬于ERK家族、家族、p38 MAPK家族、家族、JNK家族。家族。 目錄目錄目錄目錄Ras/MAPK通路通路o 表皮生長(zhǎng)因子受體（表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一個(gè)典型的受體型）是一個(gè)典型的受體型PTK。o Ras/MAPK通路是通路是EGFR的主要信號(hào)通路之一。的主要信號(hào)通路之一。 目錄目錄表皮生長(zhǎng)因子受體作用機(jī)制

66、：表皮生長(zhǎng)因子受體作用機(jī)制：目錄目錄 EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程目錄目錄目錄目錄2. JAK-STAT通路通路o 許多細(xì)胞因子受體自身沒(méi)有激酶結(jié)構(gòu)域，與細(xì)許多細(xì)胞因子受體自身沒(méi)有激酶結(jié)構(gòu)域，與細(xì)胞因子結(jié)合后，受體通過(guò)蛋白酪氨酸激酶胞因子結(jié)合后，受體通過(guò)蛋白酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）的作用使受體自身和胞內(nèi)底物）的作用使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化。磷酸化。o JAK的底物是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子（的底物是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子（signal transducer and activator of transcription，STAT），二者所構(gòu)成的），二者所構(gòu)成的JAK-STAT通路是細(xì)胞通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。因子信息內(nèi)傳最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 目錄目錄o JAK為非受體型蛋白酪氨酸激酶，與細(xì)胞因子受體結(jié)合為非受體型蛋白酪氨酸激酶，與細(xì)胞因子受體結(jié)合存在。存在。o 細(xì)胞因子通過(guò)受體將細(xì)胞因子通過(guò)受體將JAK激活，活化后的激活，活化后的JAK使使STAT磷磷酸化。酸化。o STAT既是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。磷酸化的既是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子