阿加曲班合成實用工藝流程設計

《阿加曲班合成實用工藝流程設計》由會員分享，可在線閱讀，更多相關《阿加曲班合成實用工藝流程設計（41頁珍藏版）》請在裝配圖網上搜索。

1、實用標準 合肥工業(yè)大學醫(yī)學工程學院 項目設計作業(yè) 設計題目：20t/a阿加曲班的合成工藝流程設計 文檔大全 目錄 ―、綜述 2 二、 工作流程說明 3 （一） 、工藝流程框圖 4 （二） 、物料衡算 5 （三） 、設備類型與大小 15 （四） 、帶控制點的工藝流程圖 19 （五） 、工藝優(yōu)化說明 20 （六） 、工藝流程與安全操作說明 21 （七） 、三廢排放及防治 26 （八） 、過程技術與 GMPE范響應性 30 三、 小結 32 一、綜述 阿加曲班為白色、無臭的結晶或結晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶 于乙醇，不溶于丙酮、醋

2、酸乙酯和乙醚。阿加曲班由 R和S構型混合 物組成，其比例約為65： 35。從乙醇結晶，熔點188?191 C。其一 水合物：C23H36N6O5SH2O [141396-28-3]。從含水乙醇結晶，熔 點 176-180 C。[ a ]D27+76.1 ° （C=1, 0.2mol/L 鹽酸）。 阿加曲班是一種合成的單價小分子直接凝血酶抑制劑，它可選擇性 地與凝血酶的催化位點進行可逆性地結合， 從而發(fā)揮競爭性的抑制作 用。與肝素和其他直接凝血酶抑制劑不同的是阿加曲班可抑制血凝塊 中的凝血酶。 本組的課程設計題目是：20t/a阿加曲班的合成工藝流程設計。 經過查閱相關的文獻資料

3、，本組確定的阿加曲班合成路線如下： 該阿加曲班-水合物合成路線共涉及五步反應、各步反應收率較高, 操作簡單，工藝穩(wěn)定，純度較好，適合工業(yè)化生產。 Cl 中何誹1/M 陶iUliillftr…水件韌 圖2 阿加曲班的合威路線 、工作流程說明 細化單 元操作 帶控制點的工藝流程圖 實用標準

4、 文檔大全 (-)工藝流程框圖 原料1 二氯甲烷 甲酹回收 二氯甲烷 :濾餅用二: I氯甲烷洗: 二氯甲烷回收 縮合1- 一j過濾、洗滌酯縮合 1 > 洗滌 => 減壓濃縮 1」 T千燥rt L 過濾 1 丨 —? I- 1 F 中間體1 f 中間體1 : 1 :首先用呂酸乙郅萃取; :兩次收隼水相，調FH ： ；為5然后用二氨甲烷: :萃取兩次收隼有機相1 熄料2 r 留水解 ；初溫-5VC混料完； :畢升溫至25^30*0 ； 廢水處理 :初始溫度'10 ±5*0

5、,: :三乙胺滴加完畢升］ :遍至姑c : I J 洗滌 無水乙酹 ± 減壓濃縮間 休 3 回流 萃取洗海 三氯甲烷 PH5-7 過濾 氧化還原 :反應釜用氫氣: :養(yǎng)換 70^80^ : :叵應血 : 實用標準 （二）物料衡算 2.1生產周期： 工序一 二 三 四 五 六 七 八 九 十 十- 時間 3.5h 4.5h 2h 20h 3h 17h 0.5h 6.5h 1h

6、12.5h 1h 總時間78h 具體工序時間說明： 工序一：N-硝基-L-精氨酸、25%K氧化鈉水溶液、縛酸劑碳酸鈉加入反應釜 并攪拌使其溶解，降溫至-5~0C,需0.5h （包括開工前設備檢查），將3-甲基喹 啉-8-磺酰氯的四氫呋喃溶液滴加至反應釜中，需 0.5h，升溫至25~30C，繼續(xù) 攪拌兩小時，將反應體系PH調為2.7，合計2.5h?？倳r間3.5h。 工序二：濃縮，加甲醇，再次濃縮，總時間 4.5h。 工序三：殘余物過濾，濾餅用純化水洗滌3次，計1h,干燥得中間體1,四氫 呋喃加入攪拌使其溶解，計1h?？倳r間2h。 工序四：中間體1的四氫呋喃溶液加入反應釜中，三氯氧

7、化磷溶于四氫呋喃 緩慢滴入反應釜中，然后將（2R,4R） -4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的四氫呋喃溶液 加入反應釜中，半個小時滴加完畢，合計 1.5h，滴加三乙胺，升溫至0~5°C，攪 拌反應兩小時，合計3h，反應體系用飽和食鹽水洗滌兩次，收集合并有幾層， 需時1h，反應體系用飽和食鹽水洗滌兩次，收集合并有幾層，需時 1h。濾液進 行減壓濃縮，計2h,無水乙醇加入反應釜，25~30C下攪拌至全溶，調PH至9~10, 計時1h，室溫下攪拌反應至原料點消失，計時 10h，反應液減壓濃縮，計時2h， 加入水，調PH為9,計時0.5h,總時間20h。 工序五：將上工序料液用乙酸乙酯萃取兩次，計時

8、1.5h，調PH為5,用四 氫呋喃萃取兩次，計時1.5h，總時間3h。 工序六：將上工序料液用飽和氯化鈉洗滌兩次，合并有機相，減壓濃縮，計 時3h,加入無水乙醇溶解，加入冰醋酸，鈀碳，加入高溫反應釜內，用氫氣置 換，70~80C反應十二小時，合計14h，總時間17h。 工序七：將上工序反應液用硅藻土過濾，總時間0.5h。 工序八：濾液減壓濃縮，計2h,殘余物中加三氯甲烷，調PH為5~7,計0.5h,靜置分層，收集有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，計1.5h,濾液在40~50C 下減壓濃縮計時2h，總時間6.5h。 工序九：回流，總時間1h。 工序十：攪拌結晶，總時間12.5h。

9、 工序十一：過濾干燥，總時間1h。 2.2生產過程中各物質的理化性質 性 N 3 三 四 無 三 乙 三 甲 質 -硝基 -甲基 乙 2R,4 氫 水 氯 酸 氯 醇 物 -L-精 喹啉 胺 R) 咲 乙 甲 乙 氧 質 氨酸 -8-磺 -4- 喃 醇 烷 酯 化 酰氯 甲基 磷 -2- 哌啶 甲酸 乙酯

10、 熔點 257 158-1 -114.8 閃 -108 -114. -63.5 -84 1.25 -98 (C) 59 占： 八、、? .4 1 90.5 ° C 沸點 371.5 89.5 226. 65-6 78.3 61.3 77 105.8 64.5- (C) 1 6 64.7 分子 C6H13 C10H8 C6H15N C9H1 C4H8 C2H6O CHC

11、13 CH3CO POC13 CH3O卜 式 N5O4 C1NO2 7NO2 O OC2H5 S 相對 1.659 1.424 0.7 0.96 0.89 0.79 1.50 0.902 1.645 0.791 密度 9 8 摩爾 219.1 241.6 101.19 171. 72.1 46.06 119.3 88.11 153.3 32.04 質量 985 9 2368 1 8 9 3  (g.m

12、 ol - 1) 備注 室溫 閃點 外觀無 閃點 密 儲存 在光 無色 無色 密封 下保 178.5 色油狀 90.5 封 于陰 昭下 八、、1 透明 透明 保存 存 C 液體， C 保 涼、通 遇空 液體， 的帶 有強烈 存 風的 氣逐 易揮 刺激 氨臭 庫房 漸被 發(fā)，對 性臭 水 氧化 空氣 味的 溶性微 生成 敏感， 液體

13、 溶于 劇毒 能吸 水，溶 的光 收水 于乙 氣，故 分 醇、乙 需保 醚、丙 存在 酮等多 密封 數有機 的棕 溶劑 色瓶 中。 2.3物料衡算 年目標產量 20t 生產余量 1.3t 年工作日 320d 批產量 35kg 批投料時

14、差 12.5h 每批次產量：35kg,則由實驗放大5310倍，令最后阿加曲班原料藥的純度 為99%其他各中間體及原料的純度為 95% 依據工業(yè)生產實際各個單元操作中產生的損失如表格所示: 單元操作 投料 轉移物料 濃縮 冷卻結晶 干燥 抽濾 總計 損失 0.2% 0.1% 0.2% 0.3% 0.4% 0.2% 1.4% 一：中間體一的制備 產率87.2%,投入精氨酸315.57/87.2=361.89mol,質量84kg，投入氫氧化 鈉溶液723.78L( 922.81kg)，碳酸鈉57.540kg，3-甲基喹啉-8-磺酰氯 434.26

15、8mol(105kg)，四氫呋喃 724L(644.36kg)，甲醇 977L( 773.588kg)，純化 水 362*3L0 1、反應方程式 2、物料平衡表 輸入 輸出 名稱 質量 組分 名稱 質量 組分 N-硝基-L-精 84kg 2.287% 中間體一 140kg(315.5 3.812% 氨酸 (361.89mol ) 7mol) 3-甲基喹啉 105kg 2.859% 3-甲基喹啉 17.5kg 0.476% -8-磺酰氯 (434.268mo -8-磺酰氯 l)

16、氫氧化鈉溶 723.78L 25.124% 液 (922.81kg 碳酸鈉 57.540kg 1.567% 碳酸鈉 54.663kg 1.487%  四氫呋喃 724L(644.36 kg) 17.533% 四氫呋喃 641.1382kg 17.45% 甲醇 977L (773.588kg ) 21.045% 甲醇 768.173kg 20.909% 純化水 三次投入量 362*3L （1086kg） 29.567% 水 1949.7kg 53.0569% 副產物及雜 質 31.

17、5kg 0.8576% 損失 70.4279kg 1.906% 總計 3673.298kg 100% 總計 3673.298kg 100% 由中間體一合成中間體二 產率 82.2%,需中 間體一 259.4/82.2%=315.57mol,質量 315.57*422/ 0.95=140kg,需四氫呋喃 1959L （1743.51kg）,需三氯氧化磷 78kg,需（2R,4R） -4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯 315.57*0.1/0.08=394.46mol（67.452kg） ，需三乙胺 94.67kg，需飽和食鹽水2367L（ 3148kg）分兩次投

18、入。 1、反應方程式 （2R,4R）-4-甲基-2-哌 啶甲酸乙酯 2、物料平衡表 輸入 輸出 名稱 質量 組分 名稱 質量 組分 中間體一 140kg(315.5 2.656% 中間體二 178kg(259.4 3.377%  7mol) mol) (2R,4R)-4- 甲基-2-哌啶 甲酸乙酯 67.452kg(39 4.46mol) 1.2796% (2R,4R)-4- 甲基-2-哌啶 甲酸乙酯 13.49kg 0.2559% 四氫呋喃 1959L (1743.51kg ) 33.068%

19、四氫呋喃 1728.67kg 32.796% 三氯氧化磷 78kg 1.48% 三氯氧化磷 29.529kg 0.5597% 飽和食鹽水 2367L (3148kg) 59.734% 飽和食鹽水 3138.556kg 59.53% 三乙胺 94.67kg 1.796% 副產物及雜 質 110.632kg 2.099% 損失 72.761kg 1.38% 總計 5271.632kg 100% 總計 5271.632kg 100% 三：由中間體二合成中間體三 產率為75.4%,中間體二的物質的量195.6/75.4%

20、=259.4mol ,質量 259.4*570/0.95=178kg.需無水乙醇 1297L(1024.63kg)，需水 217L(217kg)，乙 酸乙酯 434L(348.068kg)，四 氫呋喃 872L(776.08kg)，飽和 氯化鈉 436L(579.88kg),假設加入氫氧化鈉 600mol(2.4kg). 1、反應方程式 氫氧化 鈉 O-S-0  2、物料平衡表 輸入 輸出 名稱 質量 組分 名稱 質量 組分 中間體二 178kg(259.4mol 5.694% 中間體三 113kg(159.6 3.61% ) mol)

21、 無水乙醇 1024.63kg(1297 32.778% 副產物及雜質 65.646kg 2.1% L) 氫氧化鈉 2.4kg(600mol) 0.076% 無水乙醇 1021.556kg 32.68% 乙酸乙酯 348.068kg(434L ) 11.13% 乙酸乙酯 347.024kg 11.1% 水 217kg(217L) 6.94% 四氫呋喃 771.423kg 24.664% 四氫呋喃 776.08kg(873L) 24.82% 水 214.83kg 6.87% 飽和氯化 579.88kg(4

22、36L) 18.55% 氯化鈉溶液 576.9806kg 18.457% 鈉溶液 氫氧化鈉 1.36kg 0.0435% 損失 14.2384kg 0.455% 總計 3126.058kg 100% 總計 3126.05 100% 8kg 四：由中間體三合成中間體四，產率49.8%。中間體三物質的量 需無水乙醇 400mol( 0.8kg) 97.4/49.8%=195.6mol ， 質 量 195.6*553/95%=113.86kg ， 1485L(1173kg),需三氯甲烷4

23、35L(652.5kg),假設反應釜中沖入 氫氣。 1、反應方程式:  2、物料平衡表 輸入 輸出 名稱 重量 組成 名稱 重量 組成 中間體3 113.86kg 5.86% 中間體4 53kg(97.4mol) 2.73% (195.6mol ) 副產物及 雜質 61.26kg 3.16% 氫氣 0.8kg(400m ol) 0.04% 氫氣 0.4kg ( 200mol) 0.02% 三氯甲烷 435L(652.5 kg) 33.63% 三氯甲烷 647.9325kg 33.40% 無水乙醇 1485

24、L (1173kg) 60.46% 無水乙醇 1164.789kg 60% 損失 12.7785kg 0.65% 總計 1940.16kg 100% 總計 1940.16kg 100% 五：由中間體四精制得阿加曲班，實驗室產率為71%實際工業(yè)產率為70% 則批產量35kg阿加曲班原料藥中含純阿加曲班 35*99%=34.65kg（68.2mol）。中 間體四物質的量為68.2/70%=97.4mol，質量97.4*508/95%=53kg。由計算得，需 純化水2061L。 1、反應方程式： id ?I屮卅M 阿加曲劫?水合掏  2、物

25、料平衡表: 輸入 輸出 名稱 質量 組分 名稱 質量 組分 粗阿加曲班 53kg(97.4mol) 2.5% 精制阿加曲班 35kg 1.656% 純化水 2061kg (2061L) 97.5% 水 2000kg 94.61% 雜質 18kg 2.89% 損失 61kg 2.89% 總計 2114kg 100% 總計 2114kg 100% 2.4物料平衡圖 文檔大全 楕議開kg＞就氧化 鈉進?23L(922 81kg) ?甲基囈咐占詭漏⑴沁 鷗咲喃724L(W-I托炮)

26、 反應一 甲莓 977L (773 588kg) 純化水362*3L 中詞仿一 lJQk卵巧刃dmjD 四瓢喃 1959L (1743.51kg), 三巔氧化瞬兀壕｛2RJI0斗 甲基？哌陀甲醸乙酣 67牡、=Z?W^ 飽 和豔水 2367L (3148kg) 中間體二17$臨 無水空辛1297L(血斗血? 水 2171x217kg) . Z^Zg 434L(n8 Q63kg).四氫咲喃 872L(7 76.08kg}、氟化報 4JO(579.S8kg}.氫氧化鈉 flOOmciL (2Jkg) 中間體三H3-86kg 無水乙醇1485U1173k￡\三 臥甲烷4如為注俱h

27、I[氣 ■lOOmo] (0 Sig) 中I船四53kg 純化水則1L 濃縮 洗滌 反應二 反應三 4. 反應四 反應四 3?甲基嘶4嗣腹1 □略碳聯內54.663kg *四氯咲哺 典加暢、甲￡ 768.1731?. 1^9.7kg.副產馭雜質九帖損72.761kg (2MR)斗甲基33.49kg 四埶摭12毗如* ￡041^ 29.529kg 飽和育鹽| 3BL55Mcg.副產物及雜質 li滄2咯損失72.761k- 趙鄧￥曲乩預細Z^.ZS^ 347.024];^ 四氫吱1^771.423^水21亠肥1號飽和氮化鈉 濬漁5冋蝕氫氟化鈉1沁損失

28、14.2384kg 三氟甲647.9325kgh 無1164.789kg 氫弓觸唧劉如叫、g'JrW^ 61.26kg 描失堆砒迴 水 2WMk5 損失及雜質叫 （三）確定設備類型及大小 （1）工序一（縮合） 加入物料: 1400 *危 =1866L 氫氧化鈉 723.78L 四氫呋喃 724L v'ri =723.78 724 =1447L 有效容積VR

29、=1400L 填充系數二0.75 選型：一臺公稱容積2000L的K系列K2000不銹鋼反應釜,具體參數如下; 部件名稱 罐內 夾套 填料密封 機械密封 設計壓力（Mpa） 0.2 0.4 0.6 設計溫度「C） 200 200 200 工作溫度「C） 0—180 高電壓實驗（KV） 20 瓷層厚度（mm） 0.8 — 2.0 耐溫差急變性 （C） 冷沖擊110 熱沖擊120 本反應溫度在-5~0 C ,廠家可以根據溫度提供定制 （2）工序二（減壓濃縮） 上一步反應液 1400L  VR2 =1450L 有效容積VR2 =1

30、400L 填充系數二0.75 1400 VT2 1866L 0.75 選型：1臺實際容積V=2000L的ZN-2000減壓濃縮罐. 參數 加熱 釜容 積(L) 夾套 壓力 (Mpa) 蒸發(fā) 能力 (kg/ h 加熱 面積 (^) 冷凝 面積 (rf) 冷卻 面積 (rf) 受液 槽容 積(L) 耗能 (kg/ h) 真空 度 (Mpa ) ZN-20 00 2000 <0.09 350 5.5 14 3 18500 0 403 -0.09 (3)工序三(過濾洗滌干燥) 選型：洗滌過濾干燥一體機，日過濾量約

31、1300L，工作量較小可以選用過濾 效果較好，功能較多的一體機。具體參數如下。 標準 型號 過濾 面積 3) 內直 徑 (mm) 公稱 容積 (L) 簡體 高度 (mm) 濾餅 高度 (mm) 漿葉 提升 高度 (mm) 攪拌 電機 功率 (KW) 設備 凈重 (Kg) 設備 總高 (mm) 1200 1.0 1200 1280 1000 250 350 7.5 4147 3835 (4)工序四(縮合+ 水解) 縮合 加入物料: 四氫呋喃(總體積) 1959L 三乙胺 135L 飽和食鹽水 2367L

32、  Vb =4437 有效容積4400L 填充系數二0.75 Vt3 =4400- 0.75 = 5867L 酯水解 加入無水乙醇 1297L 兩步反應在一個反應釜里進行，因此滿足最大工作量的需求即可，又反應過 程中加入氫氧化鈉調節(jié) pH,且涉及到溫度切換，所以我們選用耐堿且易于溫控 的工程容量為6000L的外盤管式不銹鋼反應釜，具體參數如下： 公稱容 量（L） 實際容 量（L） 電熱功 率（kw） 簡體直 徑（mm） 外盤管 傳熱面 積（m 3） 內盤管 傳熱面 積（m 3） 結構類 型 電機功 率（kw） 攪拌速 度 （n/mi n

33、） 6000 6600 非電加 熱 1800 10.323 8.7 閉式 15 0~160 （5）工序五（萃?。? 選型：一臺逐級逆流篩板塔，基本原理是輕、重相在每塊塔板上錯流流動， 結構簡單，萃取效率高，滿足我們工藝上需要快速分離的要求，是常用的液 -液 萃取設備，為了適應我們的生產量，具體參數如下； 型號 塔身規(guī)格 塔身材質 有效高度 CQ-Z150-S ① 1500mm 不銹鋼 1500mm/2000mm （6）工序六（氫化還原一高溫高壓） 無水乙醇（反應釜中加入的最大液 體體積） 1485L  Vri =1485L

34、有效容積Vri =1400L 填充系數二0.6 1400 Vti 2333L 0.6 選型：一臺WH系列強磁力驅動攪拌高壓釜 (7)工序七 選型：硅藻土過濾機其參數如下; :主耍報格技術巻麴 面棋系列m2 胃體 工作壓力山爐盼 工作溫度{藝〕 公瑤過張輅度機m} 0.25-100 6500、(WOO CDBOD^ CD10D0 (U1400 針I(yè)斑譏^>1800 0.4 120 工作溫度與使用癒材有關 1. 5.10 T5^ 25.40 50、65* 75 30、100. 120 注：1 Mm 2 10過濾芯O.D箭m2 根據

35、我們的工作需求(約2t)，我們選用面積為0.25 m2,筒體直徑為巾300mm 的過濾機。 (8) 工序八(靜置分層+減壓濃縮) 加入液體總體積 520L V' R6 =520L Vr6 =500L 填充系數二0.75 Vt6 =667L 由于反應釜中加入三氯甲烷，所以我們選用氟樹脂靜電圖層的公稱容積為 1000L 的反應釜。具體參數如下 公稱容 積（L） 實際容 積（L） 內鍋尺 寸（mm） 外鍋尺 寸（mm） 減速機型 號 電機功率 kw 攪拌速度 n/min 1000L 1215L 1200 1400 B3 5.5 60

36、-80 （9）工序九（回流） 加入純化水體積 2061L 選型：一臺容量為2500L的回流釜，冷凝裝置為列管式冷凝器。 （10）工序十（結晶） 選型：一臺容積為2500L的結晶罐（倒錐型），其相關參數如下 規(guī)格L 內筒直徑巾 mm 夾套直徑巾 mm 保濕層巾mm 電動機動率 KW 攪拌轉速 2500 1400 1500 1700 7.5 90-120 （11）工序十一（過濾干燥） 選用和工序三一樣的洗滌過濾干燥機 說明：對于逐級逆流篩板塔的選擇，主要有以下幾個方面的原因：1.逐級 逆流篩板塔耗能較少，相比于離心萃取設備有較高的經濟

37、效益。2.逐級逆流篩板 塔雖然在一次處理量上少去離心萃取設備， 但是此工藝一次所需萃取量較少，能 夠符合萃取要求。3.逐級逆流篩板塔運用于第三步的酯水解反應后的萃取分離， 對于分離效果有較高的要求，而逐級逆流篩板塔分析其內部結構可知： 重液在重 力以及篩板的作用下，會分散成小液滴，易于輕液萃取劑與之接觸，大幅度的提 咼萃取效果。 （四）帶控制點的工藝流程圖 仃 （五）工藝優(yōu)化說明 1、生產甘特圖

38、 批 第 第 由甘特圖可以看出，我們在工序四和工序六會存在物料積存的情況， 所以在這兩 步中我們都安排了兩臺反應釜。 2、工藝優(yōu)化 ① 在實驗室合成中，工序四和工序六中分別有8h和12h的無水硫酸鈉干燥過程， 據分析，實驗室中進行干燥是為了提高產率， 但在后續(xù)的工序中又加入了水，所 以我們認為在工業(yè)生產上不必進行此步驟，這樣我們就節(jié)省了 20h的生產時間， 大大縮短的生產周期。 ② 我們每隔12.5h投一批料，為設備的清洗維修留足了時間 ③ 采用部分步驟雙臺設備的設計，使批產量減少，一方面我們可以選用較小的設 備，容易

39、生產操作，降低能耗，另一方面也可以使每步反應條件更接近實驗室條 件，提高產率和產品質量。另反應中中有溫度的變化，較小的設備也可以更快的 調節(jié)溫度。 ④ 我們生產的阿加曲班合成步驟較多，為了減少設備，縮小生產車間面積及降低 能耗，我們把在多個步驟合并在一臺反應釜里進行， 如工序四進行縮合和水解兩 步反應，工序六進行濃縮和氫化還原，符合工業(yè)上盡量減少不必要的閑置設備的 要求。 （六）工藝流程與安全操作說明 1. 工藝流程說明： （1）中間體一的合成：將84kg N-硝基-L-精氨酸、723.78L25%氫氧化鈉水 溶液在混料器中混合，然后加入反應釜中，再將儲物罐中的和 57.540kg

40、縛酸劑 碳酸鈉加入反應釜中，攪拌使其溶解，冷凍水通過管道流經反應釜使反應溫度維 持在-5?0C。反應釜上裝有流量控制閥和溫度顯示裝置，通過控制冷凍水的流 速可控制反應體系的溫度。將 105kg3-甲基喹啉-8-磺酰氯加入混料器使其溶解 于724L四氫呋喃中，緩慢滴加入反應釜中，換熱器保持體系溫度-5?0C?；旌?器下端裝有流量控制裝置以控制混合液的滴加速度。 滴加完畢后，熱的水蒸氣通 過管道流經反應釜使反應溫度升溫到 25?30 C,繼續(xù)攪拌反應兩小時，然后將 反應物加入減壓濃縮罐中。將儲物罐中的 1mol/L稀鹽酸加入減壓濃縮罐中以調 節(jié)體系PH值為2.7，在減壓濃縮罐中減壓濃縮。殘余

41、物通入過濾干燥機，并將 儲物罐中的977L甲醇加入過濾干燥機中，再次減壓濃縮。將剩余的甲醇和四氫 呋喃殘余物通過冷凝器冷凝，并通過回收罐回收。過濾，濾餅在洗滌、干燥、過 濾一體機362L純化水洗滌3次，得到中間體一 140kg。 (2) 中間體二的合成：將140kg中間體一和1243L四氫呋喃混合加入儲物 罐中，因加料速度比反應速度快，故將混合物分成兩份分別加入到兩個反應釜中， 使兩個反應釜同時進行反應，并使冷凍水通過管道流經反應釜以維持反應溫度為 (-10 ± 5)C。將78kg三氯氧化磷和369L四氫呋喃在混合器中混合后緩慢滴加 入兩個反應釜中，冷凍水通過管道流經混合器以控制滴加溫度為(

42、 -10 ± 5)C， 滴加完畢后，將67.452 kg (2R, 4R) -4甲基-2-哌啶甲酸乙酯和355L四氫呋 喃在混合器中混合，緩慢滴加入兩個反應釜中，用冷凍水通過管道流經混合器以 控制滴加溫度為(-10 ± 5)C，30min滴加完畢后，將94.67kg三乙胺滴加入兩 個反應釜中。滴加完畢后，冷水通過管道流經反應釜以保持體系溫度為 0?5C， 繼續(xù)攪拌反應2h后，反應體系在洗滌、干燥、過濾一體機用 2367L飽和食鹽水 洗滌2次，再收集、合并有機層，得到中間體二178kg。殘余的四氫呋喃通過回 收罐回收。 (3) 中間體三的合成：將第一批生產出來的中間體 2和1297L無

43、水乙醇加 入反應釜。在25~30C下攪拌至全溶，滴加氫氧化鈉溶液調 PH至9~10,室溫下 繼續(xù)攪拌10h至反應原料點消失。然后通過調節(jié)熱蒸汽的進入控制溫度 40~45C, 將反應液進行減壓濃縮。加入 217L水，NaOH2.4Kg調PH為9。加入434L乙酸 乙酯萃取兩次，棄去有機相，并將有機相通入廢料存儲罐，回收乙酸乙酯。在水 相中加入鹽酸調節(jié)PH為5,再加入873L四氫呋喃萃取兩次，用436L飽和氯化 鈉洗滌兩次，將水相導出反應釜到廢料存儲罐中。將釜中有機相進行減壓濃縮。 得到中間體3,并將濃縮出來的四氫呋喃通入冷凝器，冷凝后進入廢料存儲罐進 行回收。在第一批進入反應釜12.5h后，將

44、下一批生產出的中間體2加入到另一 反應釜中，并進行和第一批相同的操作。從而提高生產效率。 (4) 中間體三的合成：在混料槽中將上一步生產出的中間體三用 1173Kg 無水乙醇溶解，并加入冰醋酸，鈀碳，倒入高溫反應釜內。打開氫氣閥門，通入 氫氣，用氫氣進行置換。通過調節(jié)熱蒸汽的進入控制溫度為 70~80C反應十四小 時，然后將反應液通入硅藻土過濾機中過濾，濾液重新通入反應釜中減壓濃縮。 將濃縮出的無水乙醇等物質通入冷凝器中， 冷凝后通入到廢料存儲罐中。在殘余 物中加入435L三氯甲烷，并用碳酸氫鈉調PH為5~7,靜置分層，將水相導出反 應釜，處理回收。剩余的有機相用2367L飽和氯化鈉

45、溶液洗滌，過濾。通過調節(jié) 熱蒸汽進入量控制溫度為40~50C，進行減壓濃縮。得到中間體四，并將濃縮出 來的三氯甲烷通入冷凝器中，冷凝后通入到廢料存儲罐中， (5) 阿加曲班一水合物的制備：將中間體四加入回流罐中。打開純化水控 制閥，加入2061kg純化水。加熱回流1h后，將反應液通入冷凝器緩慢冷卻至 0C, 結晶12.5小時后，再通入過濾機中過濾，得到阿加曲班。 2. 安全操作說明： 阿加曲班的合成過程中會產生大量的中間產物和雜質， 它們和原料、溶劑等 或多或少都會對人體和生產安全造成不良影響。因此，我們必須首先了解它們的 安全性和防治措施。 (1) 碳酸鈉為反應過程中的縛酸劑，合成

46、中間體一時用于促進反應的進行， 消耗反應中產生的酸。它具有刺激性和腐蝕性。直接接觸可引起皮膚和眼灼傷。 生產中吸入其粉塵和煙霧可引起呼吸道刺激和結膜炎，還可有鼻粘膜潰瘍、萎縮 及鼻中隔穿孔。接觸本品的作業(yè)工人呼吸器官疾病發(fā)病率升高。 誤服可造成消化 道灼傷、粘膜糜爛、出血和休克。建議操作人員佩戴自吸過濾式防塵口罩，戴化 學安全防護眼鏡，穿防毒物滲透工作服，戴橡膠手套。避免產生粉塵。避免與酸 類接觸。配備泄漏應急處理設備。倒空的容器可能殘留有害物。稀釋或制備溶液 時，應把堿加入水中，避免沸騰和飛濺。 (2) 四氫呋喃為反應過程中的溶劑、萃取劑，便于物料的反應運輸及分離。 該物質有毒、具刺

47、激性且極度易燃。高濃度吸入后可出現頭暈、頭痛、胸悶、胸 痛、咳嗽、乏力、胃痛、口干、惡心、嘔吐等癥狀。其蒸氣與空氣可形成爆炸性 混合物。遇高熱、明火及強氧化劑易引起燃燒。接觸空氣或在光照條件下可生成 具有潛在爆炸危險性的過氧化物。其蒸氣比空氣重，能在較低處擴散到相當遠的 地方，遇火源會著火回燃。建議操作人員佩戴過濾式防毒面具(半面罩)，戴安全 防護眼鏡，穿防靜電工作服，戴橡膠耐油手套。遠離火種、熱源。工作場所嚴禁 吸煙。使用防爆型的通風系統(tǒng)和設備。 防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。 避免與 氧化劑、酸類、堿類接觸。灌裝時應控制流速，且有接地裝置，防止靜電積聚。 配備相應品種和數量的消防器材及泄

48、漏應急處理設備。 （3） 稀鹽酸為調PH用，接觸其蒸氣或煙霧，可引起急性中毒，出現眼結膜 炎，鼻及口腔粘膜有燒灼感，鼻衄、齒齦出血，氣管炎等。眼和皮膚接觸可致灼 傷。操作盡可能機械化、自動化。建議操作人員佩戴自吸過濾式防毒面具 （全面 罩），穿橡膠耐酸堿服，戴橡膠耐酸堿手套。遠離易燃、可燃物。防止蒸氣泄漏 到工作場所空氣中。避免與堿類、胺類、堿金屬接觸。搬運時要輕裝輕卸，防止 包裝及容器損壞。配備泄漏應急處理設備。 （4） 甲醇在第一步被用來溶解殘余物，以便過濾殘余物，在第三步被用作 展開劑。它對中樞神經系統(tǒng)有麻醉作用； 對視神經和視網膜有特殊選擇作用，引 起病變；可致代謝性酸中毒。

49、皮膚出現脫脂、皮炎等。生產時應遠離火源，保持 容器緊密封閉，穿戴合適的防護服和手套。采用防爆型照明、通風設施。禁止使 用易產生火花的機械設備和工具。建議操作人員佩戴過濾式防毒面具 （半面罩）， 戴化學安全防護眼鏡，穿防靜電工作服，戴橡膠手套。遠離火種、熱源。工作場 所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風系統(tǒng)和設備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。 避免與氧化劑、酸類、堿金屬接觸。灌裝時應控制流速，且有接地裝置，防止靜 電積聚。配備相應品種和數量的消防器材及泄漏應急處理設備。 （5） 三氯氧化磷為第一步反應的原料，非常易燃，具劇毒性、強腐蝕性、 強刺激性，可致人體灼傷。車間溫度高及相對濕度低時，易發(fā)生吸

50、入中毒。操作 盡可能機械化、自動化。建議操作人員佩戴自吸過濾式防毒面具（全面罩），穿橡 膠耐酸堿服，戴橡膠耐酸堿手套。避免產生煙霧。防止煙霧和蒸氣釋放到工作場 所空氣中。避免與還原劑、活性金屬粉末、醇類接觸。尤其要注意避免與水接觸。 配備泄漏應急處理設備。 （6） 無水乙醇為第三步反應溶解中間體二的溶劑，易燃，具刺激性。建議 操作人員佩戴過濾式防毒面具（半面罩），穿防靜電工作服。遠離火種、熱源。工 作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風系統(tǒng)和設備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣 中。避免與氧化劑、酸類、堿金屬、胺類接觸。灌裝時應控制流速，且有接地裝 置，防止靜電積聚。配備相應品種和數量的消防器材及

51、泄漏應急處理設備。 （7） 三乙胺為第三步反應的縛酸劑，易燃，對呼吸道有強烈的刺激性，吸 入后可引起肺水腫甚至死亡。眼及皮膚接觸可引起化學性灼傷。生產時應降低環(huán) 境溫度，遠離火源，萬一接觸眼睛，立即使用大量清水沖洗并送醫(yī)診治；出現意 外或者感到不適，立刻到醫(yī)生那里尋求幫助；穿戴合適的防護服、手套并使用防 護眼鏡或者面罩。、建議操作人員佩戴導管式防毒面具，穿防毒物滲透工作服， 戴橡膠耐油手套。遠離火種、熱源。工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風系統(tǒng) 和設備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、酸類接觸。充裝要控 制流速，防止靜電積聚。配備相應品種和數量的消防器材及泄漏應急處理設備。

52、（8） 氫氧化鈉用來調節(jié)PH使反應溶液呈堿性，有強烈刺激性和腐蝕性。 粉塵刺激眼和呼吸道，腐蝕鼻中隔；皮膚和眼直接接觸可引起灼傷。建議操作人 員佩戴頭罩型電動送風過濾式防塵呼吸器，穿橡膠耐酸堿服，戴橡膠耐酸堿手套。 遠離易燃、可燃物。避免產生粉塵。避免與酸類接觸。配備泄漏應急處理設備。 倒空的容器可能殘留有害物。稀釋或制備溶液時，應把堿加人水中，避免沸騰和 飛濺。 （9） 二氯甲烷為展開劑，有麻醉作用，主要損害中樞神經和呼吸系統(tǒng)。輕 者可有眩暈、頭痛、嘔吐以及眼和上呼吸道粘膜刺激癥狀； 較重者則出現易激動、 步態(tài)不穩(wěn)、共濟失調、嗜睡，可引起化學性支氣管炎。重者昏迷，可有肺水腫。 密閉操作，

53、局部排風。建議操作人員佩戴直接式防毒面具（半面罩），戴化學安全 防護眼鏡，穿防毒物滲透工作服，戴防化學品手套。遠離火種、熱源。工作場所 嚴禁吸煙。使用防爆型的通風系統(tǒng)和設備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避 免與堿金屬接觸。配備相應品種和數量的消防器材及泄漏應急處理設備。 （10） 乙酸乙酯為萃取劑，分離第三步反應中的水相和有機相，對眼、鼻、 咽喉有刺激作用。高濃度吸入可引進行性麻醉作用，急性肺水腫，肝、腎損害。 持續(xù)大量吸入，可致呼吸麻痹。有致敏作用，因血管神經障礙而致牙齦出血；可 致濕疹樣皮炎。操作時建議操作人員佩戴自吸過濾式防毒面具 （半面罩），戴化學 安全防護眼鏡，穿防靜電工作服，

54、戴橡膠耐油手套。工作場所嚴禁吸煙。使用防 爆型的通風系統(tǒng)和設備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、酸類、 堿類接觸。灌裝時應控制流速，且有接地裝置，防止靜電積聚。 （11） 冰醋酸為催化劑，促進中間體四的生成，吸入蒸氣對鼻、喉和呼吸道 有刺激性。對眼有強烈刺激作用。皮膚接觸，輕者出現紅斑，重者引起化學灼傷。 操作環(huán)境應通風良好，遠離火種、熱源，避免與氧化劑、堿類接觸。 （12） 氫氣為反應還原劑，置換反應釜，與空氣混合能形成爆炸性混合物， 遇熱或明火即爆炸建議操作人員穿防靜電工作服。 遠離火種、熱源，工作場所嚴 禁吸煙。使用防爆型的通風系統(tǒng)和設備。防止氣體泄漏到工作場所空氣中

55、。避免 與氧化劑、鹵素接觸。在傳送過程中，鋼瓶和容器必須接地和跨接，防止產生靜 電。配備相應品種和數量的消防器材及泄漏應急處理設備。 （13） 三氯甲烷用于溶解第四步反應中的殘余物， 有毒，為可疑致癌物，作 用于中樞神經系統(tǒng)，具有麻醉作用，對心、肝、腎有損害。 吸入或經皮膚吸收 引起急性中毒。液態(tài)可致皮炎、濕疹，甚至皮膚灼傷。 主要引起肝臟損害，并 有消化不良、乏力、頭痛、失眠等癥狀，少數有腎損害及嗜氯仿癖。密閉操作， 局部排風。建議操作人員佩戴直接式防毒面具 （半面罩），戴化學安全防護眼鏡， 穿防毒物滲透工作服，戴防化學品手套。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。 避免 與堿類、鋁接觸。配

56、備泄漏應急處理設備。可見，部分物質具有刺激性、毒性、 易燃易爆性，操作人員必須經過專門培訓，嚴格遵守操作規(guī)程。我們應做好生產 裝置的密閉性，加強通風，避免人為或機器發(fā)出的明火和電火花， 隨時做好突發(fā) 事故應急工作。 （七）三廢排放及防治 按日產量35KG計算 物質 三氯 甲烷 甲醇 乙醇 乙酸 乙酯 四氫 呋喃 飽和氯 化鈉溶 液 三氯氧 化磷 質 量 （KG 650 770 2190 350 3150 3720 30 1. 三乙胺的回收處理：為改進制藥生產中敷酸劑三乙胺的回收方法，通過 用氨水洗滌處理含三乙胺鹽酸鹽、 苯混合物的方法，研

57、究模擬了用氨回收三乙胺 的可行性，結果表明在油水兩相共存的條件下，氨可以置換出三乙胺鹽酸鹽中的 三乙胺，三乙胺溶解在苯中，可與苯一起蒸出。三乙胺與氨在水溶液中的 PKb 值分別為3.25、4.76，表明三乙胺的堿性強于氨，氨不能置換出三乙胺鹽酸鹽 中的三乙胺。按此常識，水洗可除去殘存于苯相中過量的氨， 隨著水洗次數的增 加，殘存的氨逐漸減少，廢水 pH值應逐漸變小，但事實卻是pH先逐漸變大， 然后逐漸變小，最后趨于穩(wěn)定。對此異?，F象的解釋，我們認為，三乙胺易溶于 苯而微溶于水，在苯、水兩相間存在相平衡，在用氨水洗滌發(fā)生了如下反應： EhN ? HCI + NH；——NH^CI + El3N

58、 析出的三乙胺絕大部分進入苯相，只有微量存在于水相中。在反應混合物中， 存在水溶性的氯化銨及過量的未反應的氨，由于氨易揮發(fā)存在于氣相及苯相微量 的水中，氨比氯化銨更難洗去。在初始階段即氨水洗滌（0次水洗）到第3次水洗, 洗滌廢水中氯化銨的水解（強酸弱堿鹽水解呈酸性）及氨與三乙胺在水中離解的 綜合作用決定pH值的大小，隨著水洗次數的增加，廢水中氯化銨的含量越來越 少，其水解對pH的降低作用越來越弱，氨與三乙胺在水中的離解逐漸成為決定 pH的主要因素，廢水pH值逐漸變大，直至第3次水洗，氯化銨被完全洗去， 廢水pH達到最大值；在第2階段即第3次水洗到第5次水洗，隨著氨的逐漸洗 去，氨在水中離解對

59、pH的增大作用逐漸變弱，pH值逐漸降低；在第3階段即 第5次水洗以后，氨被完全洗去，三乙胺在水中離解是決定 pH的唯一因素， 由于三乙胺在水相中濃度基本不變，pH趨于穩(wěn)定。第5次以后，pH稍有波動， 是由于酸度計測量誤差所致?？梢姡礈鞆U水 pH出現異?，F象，是在相平衡存 在下，較弱的堿“氨”置換較強的堿“三乙胺”的結果。 2. 四氫呋喃的回收處理：利用四氫呋喃-水體系的共沸物組成隨著壓力出現 較大變化的特性,建立了常壓塔-高壓塔雙塔精餾系統(tǒng)。應用 Aspen Plus軟件對 構建的雙塔精餾系統(tǒng)進行系統(tǒng)的模擬研究，在此基礎上進一步優(yōu)化了相關的操作 獲得了一套優(yōu)化的操作參數數據。在最優(yōu)操作參

60、數下 ，四氫呋喃從制藥廢液中的 回收率達到99.0%以上,四氫呋喃產品的純度達到99.0%。四氫呋喃（THF）是一種 重要的有機化工及精細化工原料，又是優(yōu)良的工業(yè)溶劑，在工業(yè)生產中，它作為溶 劑使用時經常會帶入水等雜質[1],使四氫呋喃因含有雜質而不能重復使用，直接 廢棄,既浪費,又污染環(huán)境，不符合節(jié)能減排的發(fā)展要求。為建立四氫呋喃的回收 工藝系統(tǒng)，必須首先了解THF-H2O體系的物理性質。本文中采用 AspenPlus軟件 得到THF-H2C二元物系在不同壓力下氣液組成關系圖，如圖1所示（圖中壓力單位 為標準大氣壓atm,1 atm=101133 kPa,下同）。從圖1可以看出THF-H2

61、"元物 系中存在著共沸點，且共沸物組成隨著壓力的改變而出現較大變化。 為此，可以建 立常壓、高壓雙塔差壓串聯精餾系統(tǒng)[6],應該能達到提純四氫呋喃的目的 大氣 JK/ atm: 1 —1; 2 一3: 3 —5; 4 —7; 5 一 10 圖1四氫咲哺^水體系氣液(y-x)組成圖 (1) 根據THF-H2O體系的共沸組成隨壓力發(fā)生較大變化的特性,建立雙塔差 壓精餾系統(tǒng)回收四氫呋喃,采用Aspen Plus軟件模擬該系統(tǒng)的回收工藝能夠充分 回收四氫呋喃。 ⑵采用Aspen Plus軟件中RADFRA模型確定了差壓精餾系統(tǒng)中雙塔的操作 參數。運用AspenPlus中靈敏度分析工具

62、，對雙塔進料位置、回流比及高壓塔操 作壓力進行靈敏度分析，得到了操作參數的最優(yōu)變量范圍，同時作為THF回收精 餾操作的控制變量和調優(yōu)變量，為THF回收精餾系統(tǒng)的優(yōu)化提供依據。 (3)運用Aspen Plus的優(yōu)化工具對雙塔操作參數進行優(yōu)化，在保證四氫呋喃 純度的前提下，得出了雙塔精餾操作的最優(yōu)操作參數分別為：常壓塔進料位置為 第9塊板，回流比119;高壓塔進料位置為第9塊板，回流比為319,操作壓力為9 atm。運用最優(yōu)操作參數，雙塔差壓精餾使回收的四氫呋喃純度達到 99.0%,通過 差壓精餾實驗得到的結果與模擬結果基本吻合，達到了四氫呋喃的回收目的。 3. 三氯甲烷的回收處理：三氯甲烷

63、是無色透明易揮發(fā)液體， 有特殊甜味。 特點為：沸點61 . 6 r，微溶于水；不易燃燒，但長期暴露在空氣中可以燃燒， 發(fā)出火焰或高溫；有麻醉性，有毒，被認為是致癌物質。 在水中的溶解度為0.8 g/100 mL我們通過查閱資料發(fā)現，用蒸餾法對三氯甲烷廢液進行回收，并用回收 試劑(以下簡稱試劑1)與市售分析純三氯甲烷試劑(以下簡稱試劑2)做對比實驗, 具有良好的效果，并取得一定經濟效益。經大量實驗證明，三氯甲烷的最佳回收實 驗條件是：水浴鍋溫度為88 ~ 92e,冷凝水流量為150 ml/min,三氯甲烷沸點為 5915 ~ 6215e,平均回收率為78%試劑1與試劑2對比實驗結果分別用試劑

64、1 和試劑2做標準曲線、五日空白實驗及測定樣品實驗，測定方法同5水和廢水監(jiān) 測分析方法6(第3版)。標準曲線對比實驗結果標準曲線對比實驗結果見表 1。 表】柿準曲聶對比實臉 関黑子洗滌劑含劇酣L 1 0.00 ]{h(XI 20.00 30.00 50.0 ?a oo 100.00 f- Eq 0.00 a 043 臨］ UI2S ^C.tKH553 Q.215 f= 0.999 8 U.3O5 0444 腳2 0.40 0.050 X (1005 43 訕1 0.123 k OiOM 520 a an f= a999 8

65、 0.307 根據實驗結果，對2條曲線的剩余標準偏差和曲線斜率(b值)作統(tǒng)計學檢驗， 剩余標準偏差F=1101,小于F(6,6)=4128;斜率統(tǒng)計檢驗t= 01028,小于t(0105,12)=21129。結果表明二者均無顯著性差異。五日空白 對比結果見表2。 表2五日空白對比 試劑 五門空白吸光值 最低檢岀限 /ing*IZ 1 試劑1 0.019 0.019 仇019 0.018 0.019 0.019 心009 0.008 0.016 0.019 (h 020 試劑2 a 019 0.019 0.019 0. 0

66、20 0.019 0.019 0.010 0. ()09 0.016 {). 019 0.0] 1 由表2可看出，試劑1和試劑2最低檢出限值均低于規(guī)定值(01050 mg/L)。 4. 三氯氧化磷的排放處理：三氯氧磷是一種工業(yè)化工原料，為無色透明的發(fā) 煙液體。無色透明的帶刺激性臭味的液體， 在潮濕空氣中劇烈發(fā)煙，水解成磷酸 和氯化氫，進一步生成 HP2O4Cl3排放處理前應參閱國家和地方有關法規(guī)。倒 入碳酸氫鈉溶液中，用氨水噴灑，同時加碎冰，反應停止后，用水沖入廢水系統(tǒng)。 5. 甲醇、乙醇的處理：對于這兩種物質，它們都作為溶劑使用，而且沸點較 低，使用量較大，因此，我們可以再各步濃縮反應時，將其蒸餾回收，從而達到 物質的循環(huán)利用。 6. 乙酸乙酯的回收處理：乙酸乙酯在此工藝中作為萃取劑使用，可以回收利 用?？梢允褂谜麴s法回收利用。 7. 鈀碳的回收：（1）浸出法是用酸（鹽酸一氯酸鈉、鹽酸一雙氧水或王水 ） 將鈀從廢催化劑中浸出，過濾后，用鐵粉或鋅粉置換濾液中的鈀。 得到的粗鈀再 次用｝昆酸或王水溶解后，采用氯鈀酸銨沉淀法和二氯二胺絡亞鈀法提純，得到 高純度的