肝功能障礙患者合理用藥房文通課件

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1、Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,*,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,*,*,肝功能不全臨床用藥,南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,臨床藥理學(xué),教研室,房文通,2024/11/7,2,藥物,肝臟腎臟與藥物體內(nèi)處置,肝臟代謝,（失活）（活化）,腎臟排泄,膽道排泄,肝功能障礙,藥效增強(qiáng),藥效降低,腎功能障礙,藥物蓄積,經(jīng)腎及膽汁雙通道排泄的藥物，在腎功能障礙時，膽汁排泄可以代償性增加,2024/11/7,3,肝功能不全,（

2、,hepatic insufficiency,）,當(dāng)肝臟受到某些致病因素的嚴(yán)重且廣泛損害，引起明顯的,物質(zhì)代謝障礙,、,解毒功能降低,、,膽汁的形成和排泄障礙,及,出血傾向,等肝功能異常改變，稱之。,肝性腦病,嚴(yán)重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物或物質(zhì)代謝平衡失調(diào)，引起,中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂,，又稱為肝功能衰竭,（,hepatic failure,）。,轉(zhuǎn)氨酶異常,肝功能異常,2024/11/7,4,反映肝臟功能的指標(biāo),肝臟合成功能,白蛋白,凝血因子,膽堿酯酶,肝臟排泄功能,膽紅素,膽汁酸,肝臟功能分級,肝臟代謝功能,糖脂蛋白代謝,激素滅活代謝,毒性產(chǎn)物代謝,藥物代謝,肝臟酶學(xué),轉(zhuǎn)氨酶

3、,堿性磷酸酶,乳酸脫氫酶,反映肝臟功能損害的指標(biāo),基本功能,合成：,白蛋白,，,前白蛋白,，,PT,，膽堿酯酶，膽固醇,排泄：,膽紅素,，,膽汁酸,，色素,(,靛青綠等,),代謝：藥物代謝,(,氨基比林，色氨酸等,),免疫：,球蛋白,(,肝巨細(xì)胞,),Markers,肝細(xì)胞損傷：,轉(zhuǎn)氨酶,乳酸脫氫酶,腺苷脫氨酶等,膽汁淤積：膽紅素,膽汁酸,膽固醇等,肝纖維化,/,硬化：各種膠原，層連蛋白，透明質(zhì)酸等,肝癌：,AFP,，,GGT-II,，巖藻糖苷酶，堿性磷酸酶,-1,2024/11/7,7,肝臟疾病常見的原因,生物性因素,病毒、細(xì)菌、寄生蟲等,化學(xué)性因素,工業(yè)毒物、抗生素、藥物,慢性酒精中毒,遺

4、傳性因素,肝豆?fàn)詈俗冃浴⒃l(fā)性血色病等,免疫性因素,原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎等,營養(yǎng)性因素,饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等,2024/11/7,8,肝功能,障礙,病理生理,改變,藥動學(xué),改變,吸收,分布,代謝,排泄,藥效學(xué),改變,基礎(chǔ)內(nèi)容：,重點內(nèi)容：,肝功能障礙時的用藥原則,Outline,2024/11/7,9,一、肝功能障礙時的病理生理改變,2024/11/7,10,一、肝功能障礙時的病理生理改變,肝血流量下降,門靜脈高壓,：肝竇血流受阻肝竇壓,側(cè)支循環(huán)的建立與擴(kuò)大,：,門靜脈體靜脈,-,廣泛交通支,水、電解質(zhì)代謝紊亂,：肝性腹水、低鉀與低鈉,糖、蛋白質(zhì)代謝障礙,：低血糖、白蛋

5、白及運載蛋白,膽汁分泌和排泄障礙,：血漿高膽紅素,生物轉(zhuǎn)化功能障礙,：藥物代謝、解毒功能及激素滅活,凝血功能障礙：,凝血因子,（,、,、,、,）,合成減少,2024/11/7,11,二、肝功能障礙對藥代動力學(xué)的影響,肝血流量下降,側(cè)支循環(huán)的建立,蛋白質(zhì)合成減少,生物轉(zhuǎn)化功能障礙膽汁排泄障礙,病理生理改變,藥動學(xué)變化,吸收,分布,代謝,排泄,肝功能不全患者,2024/11/7,12,吸收,藥物,胃腸道,血液,2024/11/7,13,“,門靜脈,-,體靜脈,”,側(cè)枝循環(huán)的建立,口服藥物,腸道吸收 門靜脈肝臟代謝,50%,75%,體循環(huán)全身組織器官,肝硬化時,Fig 1a-normal anato

6、my,FIG 1b-The architecture,of intrahepatic shunt,Fig 1c-The extrahepatic,shunt,2024/11/7,14,具有,“,肝首過消除效應(yīng),”,的藥物,如：硝酸甘油、嗎啡、普萘洛爾、維拉帕米、地爾硫卓、,“,他汀,”,類,(,生物利用度,20%),、硝苯地平、尼群地平,(,30%),、利多卡因等,側(cè)枝循環(huán)對藥物吸收的影響增強(qiáng)：,1,多數(shù)口服藥物生物利用度增加,2,“,肝首過效應(yīng),（,liver first pass effect,),”,減小,藥物經(jīng)過體循環(huán)前的降解或失活，有報道顯示口服生物利用度可增加至,200%,2024

7、/11/7,15,胃腸粘膜水腫影響藥物吸收減少,膽汁分泌減少對藥物吸收的影響：,1,脂溶性高的藥物吸收減少,脂溶性維生素（維生素,A,、,D,、,K,、,B,12,）,地高辛,水合氯醛、地西泮,2,無機(jī)鹽（鈣、鐵）吸收減少,2024/11/7,16,低蛋白血癥,：,效應(yīng)結(jié)果,：,高蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度顯著升高,Vd,低療效顯著影響 毒副反應(yīng),低蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度變化不明顯,肝硬化時游離型藥物濃度改變（,%,）,藥 物,結(jié)合型,%,游離型增加,%,甲苯磺丁脲,70,115,保泰松,98,400,分布,高膽紅素血癥,：肝病時游離膽紅素升高，與藥物競爭,結(jié)合白蛋白，使血液中,游

8、離藥物濃度,2024/11/7,17,代謝,影響因素,藥物效應(yīng)變化結(jié)果,有效肝細(xì)胞數(shù)量減少,藥物的攝取及代謝能力均降低,肝血流量減少,影響肝臟對藥物的攝取,門脈血液分流,肝首過清除減少,肝藥酶,CYP450,含量減少、活力降低,與肝藥酶（,CYP450,）相關(guān)的藥物代謝減慢，藥物消除延遲,膽汁分泌與排泄障礙,經(jīng)膽汁排泄的藥物消除延遲,攝取 代謝消除,t,1/2,藥效增強(qiáng)、藥物蓄積,肝功能不全對藥動學(xué)最重要的影響環(huán)節(jié),2024/11/7,18,肝臟疾病對藥物代謝影響的臨床意義：,經(jīng)代謝滅活的藥物,：肝臟疾病可能導(dǎo)致清除半衰期延長，引起藥效增強(qiáng)或者毒性反應(yīng),利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶

9、堿等,經(jīng)代謝活性增強(qiáng)的藥物,：肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效明顯減弱,潑尼松、可的松、維生素,D,3,、環(huán)磷酰胺等,某些具有活性代謝產(chǎn)物的藥物,：肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效相應(yīng)減弱,依那普利、地西泮、洋地黃毒苷、可卡因等,代謝產(chǎn)生毒性代謝物,：活性物質(zhì)生成減少,異煙肼,2024/11/7,19,排泄,經(jīng)膽道排泄的藥物特點：,可主動分泌,藥物是極性物質(zhì),相對分子量,300,（,5000,以內(nèi)），,500,左右膽汁排泄率高,膽汁排泄：對腎臟排泄有一定的補(bǔ)償作用，是藥物體內(nèi)消長的重要影響因素之一,肝腸循環(huán)：延長藥物作用的時間,膽汁清除率,膽汁流量,膽汁藥物濃度,血漿藥物濃度,2024/11/7,20,效應(yīng)變化,：,

10、肝臟疾病或膽道梗阻時，由于膽汁分泌減少或膽汁淤積，都能影響藥物經(jīng)膽汁排泄,1,、膽汁排泄,藥物體內(nèi)蓄積,膽汁濃度,血清,青霉素,G,氨芐西林,頭孢西丁,阿莫西林,頭孢唑啉,頭孢哌酮,頭孢呋辛,頭孢噻肟,頭孢拉啶,頭孢他啶,阿米卡星,環(huán)丙沙星,萬古霉素,克林霉素,多西環(huán)素,甲硝唑,2,、,肝病狀況下，膽道感染時抗生素的治療效果下降！,2024/11/7,21,不同肝臟疾病對藥代動力學(xué)的影響,疾病,影響藥動學(xué)的因素,影響的結(jié)果,實例,脂肪肝,酒精性肝病,基本正常,基本不受影響,肝炎,膽紅素升高，與藥物競爭結(jié)合白蛋白；,肝藥酶活性基本正常或降低；,游離藥物增加；,藥物清除取決于肝臟受損的程度與速度,

11、對乙酰氨基酚中毒致急性嚴(yán)重肝損患者，,t,1/2,由正常的,2.7h,延長至,12h,肝硬化,門,-,腔靜脈分流，肝血流量減少；,低蛋白血癥；,肝藥酶含量降低；,生物利用度增加；,游離藥物增加；,藥物清除率下降；,藥物蓄積,中度肝硬化患者嗎啡的,F,由正常的,47%,增加到,100%,清除率下降,59%,劑量應(yīng)減半,肝腎綜合癥,（,HRS,）,肝衰竭；,腎衰竭；,藥物清除嚴(yán)重受阻，,藥物蓄積,羧芐青霉素的,t,1/2,由正常的,1h,延長至,24h,2024/11/7,22,肝功能障礙患者藥動學(xué)相關(guān)問題：,肝功能障礙與肝清除率,不同肝臟疾病對藥代動力學(xué)的影響,肝功能損害程度與藥物清除的關(guān)系,2

12、024/11/7,23,1,肝清除率,CL,H,CL,H,=QER=Qf,u,CL,int,/(Q+f,u,CL,int,),Q,：肝血流量,ER,：肝攝取率,f,u,：游離藥物分?jǐn)?shù),Cl,int,：肝臟內(nèi)在清除率,(,肝藥酶活性、肝內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運速率,),2,肝清除率,CL,H,的意義,肝清除率不象肌酐清除率一樣簡單易測，臨床不用來作為評估肝臟藥物清除能力的指標(biāo),影響因素：,肝血流量、蛋白結(jié)合率、,肝臟內(nèi)在清除率,/,肝藥酶活性,肝功能障礙與肝清除率,2024/11/7,24,肝功能損害程度與藥物清除的關(guān)系,肝功能損害程度的評估：一般根據(jù)肝病患者的,臨床表現(xiàn)、實驗室檢查,來評估嚴(yán)重程度。,Chi

13、ld,分級法：,1964,年,Child,根據(jù)肝病患者的,3,項臨床指標(biāo),（,腹水、神經(jīng)癥狀、營養(yǎng)狀態(tài),）,及,2,項實驗室檢查指標(biāo),（,膽紅素、白蛋白,），,將嚴(yán)重度分為,A,、,B,、,C,三級,Child-Pugh,分級法：,1973,年，,Pugh,在,Child,分級的基礎(chǔ)上，,去掉營養(yǎng)狀態(tài),，加入,凝血酶原時間,一項，將嚴(yán)重度分為輕、中、重三度。,目前臨床使用的是,Child-Pugh,分級法,2024/11/7,25,Child-Turcotte-Pugh,分級,(CTP),共,5,項指標(biāo)，每項,3,分，總分,15,分,評估參數(shù),評分,1,分,2,分,3,分,腦病分級,0,1-2

14、,3-4,（根據(jù)癥狀及腦電圖分為,0-4,共,5,級）,腹水,無,輕度,中度,總膽紅素,(mg/dl),3,白蛋白,(g/dl),3.5,2.8-3.5,10,總分,5-6,7-9,9,嚴(yán)重程度,輕,中,重,1,年生存率,2,年生存率,A,級,100%85%,B,級,80%60%,C,級,45%35%,肝功能,CTP,分級與生存率,中華外科學(xué)會分級標(biāo)準(zhǔn),項目,膽紅素（,umol/L,）,34.2,白蛋白（,g/L,）,35,2635,6,ALT,（,U/L,）,80,適用于外科手術(shù)肝功能評估,MELD,評分,MELD,評分,（,Model for End-Stage Liver Disease

15、,）,由,Mayo Clinic,的,Malinchoc,和,Kamath,于,2000,年創(chuàng)立的一個判斷,晚期肝病病情、預(yù)測病死率,的評分方式。,MELD,計算公式：,R,值越大，風(fēng)險越高（,結(jié)果取整數(shù)）,R=9.6ln(,肌酐,mg/dl)+3.8ln(,膽紅素,mg/dl)+11.2ln(,INR,)+6.4,病因,(,膽汁淤積性和酒精性肝硬化為,0,病毒等其他原因肝硬化為,1),MELD,評分的優(yōu)點及臨床應(yīng)用,UNOS,于,2002,年,2,月正式將,MELD,評分作為,成人肝移植的標(biāo)準(zhǔn),:,1,、,MELD,分值高者優(yōu)先,對于同一,MELD,分值則以等待時間為準(zhǔn),2,、使用,MELD

16、,標(biāo)準(zhǔn)后患者等待時間較以,CTP,為標(biāo)準(zhǔn)的時代明顯縮短,MELD,評分的優(yōu)點及臨床應(yīng)用,預(yù)測,病死率,及,肝臟儲備功能：,1,、終末期肝病患者,3,個月的病死率：,MELD,分值,40,分為,71.3%,。,2,、,MELD,評分在預(yù)測終末期肝病患者的,3,個月死亡風(fēng)險優(yōu)于,CTP,分級。,3,、酒精性肝病的肝臟儲備功能,MELD,評分比,CTP,分級更有價值。,2024/11/7,31,肝功能損害程度與藥物代謝酶的內(nèi)在清除率的關(guān)系,藥物清除率隨肝病程度加重而降低,不同藥代酶的內(nèi)在清除率降低速度及程度不一致,情形一,：下降慢且程度較小,CYP2D6,葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶,中、重度肝損時才降低,重度肝損時尚有,50%,以上,情形二：,降低快而明顯,CYP3A4,、,CYP2C19,輕度肝損時明顯降低,重度肝損時保留不到,20%,2024/11/7,32,嚴(yán)重肝病可以影響藥物的濃度,-,效應(yīng)反應(yīng)，表現(xiàn)在：,敏感性增加：,麻醉鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥及抗凝藥,反應(yīng)性降低：,髓袢利尿劑，但對螺內(nèi)酯無影響,腎衰風(fēng)險增加,：,ACEI,及非甾體類抗炎藥引起,三、肝功能障礙對藥物反應(yīng)性,/,藥效學(xué)的影響,肝性