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1、細胞Ca2+信號轉導與疾病周文華寧波大學醫(yī)學院Ca2作為細胞信使的基礎是胞漿作為細胞信使的基礎是胞漿Ca2與胞內鈣庫或胞外與胞內鈣庫或胞外Ca2之間存在濃度梯之間存在濃度梯度。當某種刺激使胞內度。當某種刺激使胞內Ca2濃度大幅度增濃度大幅度增加時，就起到傳遞信號的作用。加時，就起到傳遞信號的作用。Ca2本身的特性更有利于和靶蛋白本身的特性更有利于和靶蛋白結合，從而傳遞信息。結合，從而傳遞信息。一、細胞總鈣一、細胞總鈣細胞鈣的分布細胞鈣的分布結合鈣：與儲鈣蛋白結合的鈣。占結合鈣：與儲鈣蛋白結合的鈣。占99.9%，主要分布在細胞核、線粒體、內，主要分布在細胞核、線粒體、內質網質網/肌質網和質膜；肌
2、質網和質膜；游離鈣：游離鈣：0.1 mol/L。儲鈣蛋白：儲鈣蛋白：肌細胞中主要有集鈣蛋白（肌細胞中主要有集鈣蛋白（CSQ），還），還有小清蛋白（有小清蛋白（parvalbumin）和鈣結合蛋白）和鈣結合蛋白（calbindin）；）；非肌細胞中主要是鈣網蛋白非肌細胞中主要是鈣網蛋白（calreticulin），還有二硫異構酶、免疫球），還有二硫異構酶、免疫球蛋白重鏈結合蛋白（蛋白重鏈結合蛋白（BIP）和內質網素）和內質網素（endoplasmin）等。）等。鈣結合蛋白的分類：鈣結合蛋白的分類：與與Ca2結合后構象改變，再激活其結合后構象改變，再激活其他酶；他酶；本身是一種調節(jié)酶；本身是一種調
3、節(jié)酶；與與Ca2結合后參與其他離子通道的結合后參與其他離子通道的調節(jié)；調節(jié)；與與Ca2結合后起緩沖作用，調節(jié)細結合后起緩沖作用，調節(jié)細胞內胞內Ca2濃度。濃度。鈣調素鈣調素（一）（一）鈣調素的發(fā)現(xiàn)鈣調素的發(fā)現(xiàn)19681970年，美籍華人張槐耀在研究年，美籍華人張槐耀在研究PDE對對cAMP濃度的調節(jié)作用時，發(fā)現(xiàn)了鈣濃度的調節(jié)作用時，發(fā)現(xiàn)了鈣調素。調素。CaM的活化的活化：CaM通過與通過與Ca2結合而活化。結合而活化。CaM活化后的構象改變活化后的構象改變：二級結構改二級結構改變，導致疏水基團暴露，以利于與靶酶結變，導致疏水基團暴露，以利于與靶酶結合；合；形成球形構象。形成球形構象。CaM激活
4、靶酶的機制激活靶酶的機制：靶酶存在自抑制結構域，結合靶酶存在自抑制結構域，結合CaM后，后，消除了自抑制作用而被活化。消除了自抑制作用而被活化。膜聯(lián)蛋白家族膜聯(lián)蛋白家族膜聯(lián)蛋白膜聯(lián)蛋白（annexin）家族：）家族：與與Ca2結合后可進一步與膜磷脂結合結合后可進一步與膜磷脂結合的的Ca2結合蛋白，即鈣依賴性磷脂或膜結結合蛋白，即鈣依賴性磷脂或膜結合蛋白。合蛋白。此家族有此家族有12個成員，存在于細胞質膜個成員，存在于細胞質膜下、儲下、儲Ca2細胞器附近以及在核內或細胞細胞器附近以及在核內或細胞外基質中。外基質中。（一）（一）膜聯(lián)蛋白家族的共同特點膜聯(lián)蛋白家族的共同特點1.在在 mol/L濃度水
5、平的濃度水平的Ca2就就可與磷脂或可與磷脂或膜結合，而且對膜結合，而且對Ca2及磷脂結合有特異性。及磷脂結合有特異性。2.在蛋白質的結構上有同源性。在蛋白質的結構上有同源性。3.在細胞中的分布都直接或間接地與細胞在細胞中的分布都直接或間接地與細胞質膜或內膜系統(tǒng)相聯(lián)系。質膜或內膜系統(tǒng)相聯(lián)系。膜聯(lián)蛋白的生理功能膜聯(lián)蛋白的生理功能參與胞吐作用；參與胞吐作用；在兩膜之間形成膜橋，有利于膜的黏著、在兩膜之間形成膜橋，有利于膜的黏著、聚集和融合；聚集和融合；具有離子通道功能；具有離子通道功能；對對PLA2有抑制作用；有抑制作用；與細胞骨架有關。與細胞骨架有關。細胞鈣的分布及平衡正常細胞Ca2+信號轉導細胞
6、內Ca2+濃度升高的機制1、胞外Ca2+內流：Na+/Ca2+交換；漏系統(tǒng)（leaked system）；Ca2+通道。2、Ca2+通道分兩類：voltage dependent Ca2+channel；receptor-operated Ca2+channel。質膜上的鈣轉移系統(tǒng)質膜上的鈣轉移系統(tǒng)cytosol1.質膜鈣泵（質膜鈣泵（plasma membrane calcium pump，PMCA）（）（Ca2-ATP酶）酶）1 2 3 4 5 6 7 8 910活性中心CaM結合位點磷酸化位點N端C端l鈣泵位于細胞膜上和肌漿網膜上l肌漿網是肌肉細胞中的滑面內質網，它是肌肉細胞內Ca2+存
7、貯器。鈣泵負責將肌肉細胞質是的Ca2+泵入肌漿網內，使肌漿網內的Ca2+保持高濃度。若神經發(fā)生沖動，肌肉細胞膜去極化，Ca2+從肌漿網釋放入細胞質內，引起肌肉收縮。釋放入細胞質內的Ca2+，由肌漿網膜上的鈣泵，泵入肌漿網，維持膜內外鈣離子的濃度差。l每個Ca2+ATP酶每秒鐘可水解10個ATP分子，每個ATP分子可轉運2個Ca2+進入肌漿網 鈣泵Ca2+ATP酶(細胞膜)(細胞液)Na+驅動的反向Ca2+泵高親和力低容量，在調節(jié)胞內高親和力低容量，在調節(jié)胞內Ca2穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)上起微調作用。上起微調作用。質膜質膜Ca2泵的調控機制：泵的調控機制：CaM的激活的激活 Ca2 Ca2-CaM與鈣泵與鈣泵
8、C端結合端結合鈣泵活化鈣泵活化 PIP2水解的雙重效應水解的雙重效應 有限水解有限水解胰蛋白酶切去鈣泵胰蛋白酶切去鈣泵C端的抑制肽。端的抑制肽。PKC和和PKA的磷酸化的磷酸化Ca2PIP2水解PIP2鈣泵活性IP3鈣泵活性2.Na-Ca2交換器（交換器（Sodium-Calcium Exchanger，NCE）利用利用Na的電化學梯度從胞內排出的電化學梯度從胞內排出Ca2。低親和力高容量，在調節(jié)胞內低親和力高容量，在調節(jié)胞內Ca2穩(wěn)穩(wěn)態(tài)上起主導作用。態(tài)上起主導作用。主要用于興奮性細胞受到刺激后從胞主要用于興奮性細胞受到刺激后從胞內除去大量的內除去大量的Ca2。3.鈣離子通道鈣離子通道（1）電
9、壓門控性）電壓門控性Ca2通道（通道（voltage-gated Ca2 channel，VGCC）：）：受控于膜電壓的變化。除極時，受控于膜電壓的變化。除極時，Ca2通道打開，胞外通道打開，胞外Ca2內流。內流。VGCC有有6種亞型：種亞型：T型：又稱低電壓激活的型：又稱低電壓激活的Ca2通道，激通道，激活后可迅速失活?；詈罂裳杆偈Щ睢、N、P、Q、R 型：又稱高電壓激活型：又稱高電壓激活的的Ca2通道，激活后可緩慢失活。通道，激活后可緩慢失活。L型Ca2通道的組成激動劑激動劑-受體門控性受體門控性Ca2通道（通道（receptor-gated Ca2 channel）：）：配體結合于受體
10、后激活。配體結合于受體后激活。如：如：NMDA受體是受體是Ca2進入神經細胞的進入神經細胞的通道；通道；ATP受體調節(jié)受體調節(jié)Ca2通道，是通道，是Ca2進入進入平滑肌的通道。平滑肌的通道。機械操縱型機械操縱型Ca2通道：通道：對機械牽張敏感。對機械牽張敏感。主要與血管內皮細胞感受血液壓力、主要與血管內皮細胞感受血液壓力、分泌相關因子以影響血管緊張狀態(tài)有關。分泌相關因子以影響血管緊張狀態(tài)有關。（三）內質網（三）內質網/肌質網鈣轉移系統(tǒng)肌質網鈣轉移系統(tǒng) 細胞內膜鈣轉移系統(tǒng)：細胞內膜鈣轉移系統(tǒng)：表面積大；耗能少。表面積大；耗能少。1.內質網/肌質網（ER/SR）鈣泵2.ER/SR鈣離子通道鈣離子通
11、道 RyR 和和 IP3R：咖啡因、腺苷酸、咖啡因、腺苷酸、Ca2及低濃度的及低濃度的Ryanodine促進通道開放；促進通道開放；Mg2、過高濃、過高濃度的度的Ca2、鈣紅、鈣紅、CaM等抑制其開放。等抑制其開放。RyR的真正激活劑是的真正激活劑是cADPR。cADPRNAD+ADPRCcGMPcGMP-cADPR促進鈣釋放基本單位基本單位Ca2信號共同特點：信號共同特點：鈣通道開放時，鈣通道開放時，Ca2濃度快速上升并擴濃度快速上升并擴散形成梯度；散形成梯度；鈣通道關閉時，緩慢復原。鈣通道關閉時，緩慢復原。鈣信號由組成各自相對獨立的鈣信號由組成各自相對獨立的Ca2信號的信號的基本單位所產生
12、。基本單位所產生。3.線粒體鈣轉移系統(tǒng)線粒體鈣轉移系統(tǒng) 線粒體對細胞內線粒體對細胞內Ca2起著持久的、起著持久的、大容量的調節(jié)作用?？煞乐辜毎麅却笕萘康恼{節(jié)作用?？煞乐辜毎麅菴a2大大幅度波動。幅度波動。線粒體存在線粒體存在鈣的單向轉運體鈣的單向轉運體，能量來，能量來自呼吸代謝形成的膜內的負電位，使自呼吸代謝形成的膜內的負電位，使鈣向鈣向內移動內移動。它對鈣的親和力很低，但運送鈣。它對鈣的親和力很低，但運送鈣的量很大。的量很大。線粒體內的線粒體內的HPO4 2 對對Ca2起緩沖作起緩沖作用。用。線粒體還存在線粒體還存在鈣的運送器鈣的運送器，進行，進行Na Ca2交換，可緩慢交換，可緩慢釋放鈣釋
13、放鈣。二、鈣信號的產生、終止及傳遞途徑二、鈣信號的產生、終止及傳遞途徑（一）鈣信號的產生與終止（一）鈣信號的產生與終止鈣信號產生：鈣信號產生：質膜Ca2通道開放鈣庫Ca2通道開放Ca2濃度升高鈣信號終止：鈣信號終止：胞質中Ca2結合蛋白對鈣的緩沖質膜Ca2泵SERCACa2濃度下降（二）鈣信號的時空性（二）鈣信號的時空性鈣信號的時空模型：鈣信號的時空模型：在反應的初始階段和持續(xù)階段，在反應的初始階段和持續(xù)階段，Ca2信號作用的空間區(qū)域不一樣；信號作用的空間區(qū)域不一樣；在持續(xù)反應中，在持續(xù)反應中，Ca2內流與外流形成內流與外流形成的循環(huán)起基本作用；的循環(huán)起基本作用；Ca2和其他信使一起通過激活和
14、其他信使一起通過激活PKC等，等，完成持續(xù)反應。完成持續(xù)反應。鈣通道分布不平衡：是胞內鈣通道分布不平衡：是胞內Ca2濃度濃度升高呈不均一分布的一個主要因素；升高呈不均一分布的一個主要因素；鈣信號的時間形式：是指鈣信號的時間形式：是指Ca2信號的信號的不應期、傳播速度和頻率，這取決于鈣庫不應期、傳播速度和頻率，這取決于鈣庫重充盈至可再次發(fā)生反應所需的時間。重充盈至可再次發(fā)生反應所需的時間。Ca2CaMK瞬時反應PKC持續(xù)反應CaMDAG（三）鈣信號的傳遞途徑（三）鈣信號的傳遞途徑Ca2信使的靶分子是鈣結合蛋白和信使的靶分子是鈣結合蛋白和Ca2調節(jié)蛋白。調節(jié)蛋白。鈣信號的傳遞是通過鈣結合蛋白介導鈣
15、信號的傳遞是通過鈣結合蛋白介導的。的。GG蛋白蛋白蛋白蛋白GG蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體信號分子信號分子信號分子信號分子磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶C C：4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）二酰基甘油（二?；视停―AG）蛋白激酶蛋白激酶C（PKC）三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）Ca2+濃度升高濃度升高鈣調蛋白鈣調蛋白磷脂磷脂酰肌醇途徑肌醇途徑PIP2 HydrolysisDAGDAGIP3IP3PIP2PIP2磷脂磷脂酶C水解水解PIP2IP3同內質網膜上專一的同內質網膜上專一的IP3受體結合，使受體結合，使IP3-門控門控Ca2+通道打開，通道打開，
16、使使Ca2+從內質網中釋從內質網中釋放出來。放出來。IP3 啟動第二信使啟動第二信使Ca2+的釋放的釋放 Ca2+除了參與蛋白激除了參與蛋白激除了參與蛋白激除了參與蛋白激酶酶C(PKC)C(PKC)的激活的激活的激活的激活 鈣調鈣調蛋白蛋白蛋白蛋白(calmodulin)(calmodulin)蛋白激蛋白激蛋白激蛋白激酶酶calmodulincalmodulinkinasekinaseDAG活化蛋白激活化蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）DAGDAG，是嵌在膜中，是嵌在膜中，是嵌在膜中，是嵌在膜中PKC,PKC,與位于內膜表面，能激活一系列相關蛋白與位于內膜表面，能激活一系
17、列相關蛋白與位于內膜表面，能激活一系列相關蛋白與位于內膜表面，能激活一系列相關蛋白磷脂酰肌醇途徑磷脂酰肌醇途徑GG蛋白蛋白蛋白蛋白 Gs Gi GqGs Gi Gq效應器效應器效應器效應器 AC AC 磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶C C底物底物底物底物 ATP PIP2ATP PIP2第二信使第二信使第二信使第二信使 cAMP IP3 DAGcAMP IP3 DAGPKAPKACAMCAM，PKCPKCcAMP途徑途徑 磷脂酰肌醇途徑磷脂酰肌醇途徑激酶激酶激酶激酶磷脂酰肌醇通路與磷脂酰肌醇通路與cAMP通路比較通路比較Transmemtrane signal transduction mediat
18、ed by membranous receptorsIonotropic receptor neurotransmittersG protein coupled receptor(GPCR)hormones,neurotransmitters,neuropeptide,chemokines,PGsTyrosine kinase receptor insulin,growth factorsTyrosine kinase coupled receptor cytokines(interleukins,interferones)Serine/threonine kinase recptor TGF
19、TNF/Fas receptor TNF,FasLGuanylyl cyclase(GC)receptor ANP,BNP,CNP,NOGPCRGs adenylate cyclase(AC)cAMP-PKAGq PLC PIP2 IP3-Ca2+;DAG-PKCPI-3K-PKBTyrosine kinase receptor IP3-Ca2+;DAG-PKC PI-3K-PKB Ras-Raf-MAPK(ERK)Tyrosine kinase coupled receptorJAK-STATSerine/threonine kinase recptorTGF-smadGuanylyl cy
20、clase(GC)receptorcGMP-PKG受體TPKPGDPGTPERK靶基因 轉錄(extracellular signal regulated kinase，ERK)Grb2 SosRasTyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway 細胞凋亡與Ca2+信號轉導缺血、缺氧損傷與Ca2+信號轉導基因表達與Ca2+信號轉導細胞凋亡與Ca2+信號轉導細胞內鈣池耗竭以及細胞外鈣內流導致胞質鈣持續(xù)升高，細胞凋亡的信號胞質鈣不升高，但細胞內鈣耗竭誘發(fā)細胞凋亡的信號 內質網應激機制圖內質網應激機制圖內質網鈣流動機制圖缺血、缺氧損傷與Ca2+信號轉導鈣超載（ca2+overload)：胞質鈣升高，激活一系列酶活性，導致細胞損傷、壞死。這種作用有組織差異。心肌缺血缺血很容易造成內質網損傷,尤其是在再灌注損傷時。嚴重腦缺血導致的缺血缺氧、葡萄糖/營養(yǎng)物質缺乏、ATP耗竭、自由基蓄積及CaCa2+2+穩(wěn)態(tài)破壞等都可能引起內質網功能障礙,觸發(fā)ERS，最終導致細胞凋亡。短暫性腦缺血可導致caspase-12的激活。隨著缺血面積的增大,轉錄因子CHOP/Gadd153和ATF4也被激活,從而加劇了ER應激。FURA-2是細胞內鈣離子（Ca2+）的特異性熒光指示劑原發(fā)性高血壓心律失常動脈粥樣硬化支氣管哮喘疼痛癲癇其他
病理生理講座2細胞Ca2 信號轉導與疾病
