《抗高血壓藥物》PPT課件

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1、抗 高 血 壓 藥 物 和 利 尿 藥 藥 物 化 學(xué) 系 2021-5-2 2 l 【 高 血 壓 】 高 血 壓 是 以 體 循 環(huán) 動(dòng) 脈 血 壓 增 高 為 主 要表 現(xiàn) 的 臨 床 綜 合 征 ， 是 最 常 見(jiàn) 的 心 血 管 疾 病 。l 【 高 血 壓 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 】 世 界 衛(wèi) 生 組 織 建 議 ： 成 人 血 壓 超過(guò) 140/90 mmHg。第 一 節(jié) 抗 高 血 壓 藥 物 2021-5-2 3 2021-5-2 4 2021-5-2 5 血 容 量 增 大 和 心 輸 出 量 增 大 。 動(dòng) 脈 血 管 硬 化 ， 彈 性 降 低 。 外 周 循 環(huán) 阻 力 變

2、 大 ： 指 小 動(dòng) 脈 和 微 動(dòng) 脈 對(duì) 血 流 的 阻 力 。 血 壓 =輸 出 量 x 總 外 周 阻 力高 血 壓 形 成 與 調(diào) 節(jié) 機(jī) 制 2021-5-2 6 抗 高 血 壓 藥 物 按 其 作 用 機(jī) 理 分 類l 交 感 神 經(jīng) 藥 物l 血 管 擴(kuò) 張 藥 物l 作 用 于 腎 素 血 管 緊 張 素 系 統(tǒng) 的 藥 物l 鈣 離 子 通 道 拮 抗 劑l 利 尿 藥 2021-5-2 7 腦神 經(jīng) 節(jié) 心 輸 出 量 增 加 腎 臟 血 管 收 縮 血 流 量 增 加 高 血 壓 外 周 阻 力 增 加 甲 基 多 巴 鹽 酸 可 樂(lè) 定神 經(jīng) 阻 斷 劑 利 血 平

3、血 管 擴(kuò) 張 劑ACE抑 制 劑 血 管 緊張 素 利 尿 劑 -受 體 阻 斷 劑 腎 素 -血 管 緊張 素 -醛 固 酮 系 統(tǒng)增 大 血 容 積 2021-5-2 8 第 一 節(jié) 抗 高 血 壓 藥 物l 一 、 交 感 神 經(jīng) 藥 物l 二 、 血 管 擴(kuò) 張 藥l 三 、 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 抑 制 劑 和 血 管 緊 張 素 受 體 拮 抗 劑 。 2021-5-2 9 1.作 用 于 中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 的 藥 物 莫索尼定 Moxonidine IR1 (+) NN ClCH3ONHH3C HNN 可樂(lè)定 Clonidine IR1 (+) : 降壓 (+)

4、 : 副作用NH HNNClCl （ 中 樞 鎮(zhèn) 靜 , 心 動(dòng) 過(guò) 速 ， 精 神 抑 郁 ) 2021-5-2 10 1.作 用 于 中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 的 藥 物 中 樞 受 體 激 動(dòng) 劑 因 分 子 中 有 兩 個(gè) 相 鄰 的 酚 羥 基 ， 易 氧 化 變 色 ， 故 制 劑中 常 加 入 還 原 劑 以 增 加 穩(wěn) 定 性 ， 同 時(shí) 應(yīng) 避 光 保 存 。 在 堿 性 溶 液 中 更 易 氧 化 ， 氧 化 中 因 形 成 吲 哚 醌 類 而 使溶 液 顏 色 逐 漸 變 深 ， 后 者 進(jìn) 一 步 聚 合 生 成 黑 色 聚 合 物 。 與 水 合 茚 三 酮 反 應(yīng) ，

5、 顯 藍(lán) 紫 色 。 屬 中 強(qiáng) 度 降 壓 藥 。HO HO OHOH2N CH3 甲 基 多 巴Methyldopa 2021-5-2 11 2. 作 用 于 神 經(jīng) 末 梢 的 藥 物NH NCH3O H H HOCH3CH3OOC OOC OCH3OCH3OCH31 2 3 4567891011 12 13 14 1516 17 18192021利舍平 Reserpine NH NH NH NHCH3O地舍平 Deserpidine 美索舍平 Methoserpidine阻 止 囊 泡 再 攝 取 2021-5-2 12 2. 作 用 于 神 經(jīng) 末 梢 的 藥 物 胍 乙 啶Guan

6、ethidine胍 那 佐 啶Guanazodine NH CH2NH C NH2NHN CH2CH2NH C NH2NH進(jìn) 入 囊 泡 置 換 去 甲 腎 上 腺 素 2021-5-2 13 3.神 經(jīng) 節(jié) 阻 斷 藥 六甲溴銨 Hexamethonium bromide2Br -.H3C N+ (CH2)6H3CH3C N+ CH3CH3CH3 美卡拉明 MecamylamineCH2 CH3CH3CH3NHCH3 HCl與 乙 酰 膽 堿 競(jìng) 爭(zhēng) 受 體 ， 切 斷 神 經(jīng) 沖 動(dòng) 的 傳 導(dǎo) ， 引 起 血 管 舒 張 ，血 壓 下 降 。 2021-5-2 14 二 、 血 管 擴(kuò)

7、張 藥 物l 直 接 松 馳 血 管 平 滑 肌 的 藥 物 ， 此 類 藥 物 具 有 較 強(qiáng) 的 降 壓作 用 。l 此 類 藥 物 有 鉀 通 道 調(diào) 節(jié) 劑 和 NO供 體 藥 物 。l 鉀 通 道 調(diào) 節(jié) 劑 -苯 并 肽 嗪 類 衍 生 物 NNNHNH2NHNH2NNNHNH2 NNNHNHCOOC2H5 NNHN N CH3CH3 CH3 肼 屈 嗪 雙 肼 屈 嗪 托 屈 嗪 布 屈 嗪持 久 緩 慢 腎 功 不 全 持 久 心 臟 刺 激 性 小 2021-5-2 15 米 諾 地 爾l 米 諾 地 爾 又 名 長(zhǎng) 壓 定 ， 經(jīng) 轉(zhuǎn) 磺 酶 代 謝 生 成 活 性 代 謝

8、 物 米 諾地 爾 硫 酸 酯 。l 使 血 管 平 滑 肌 細(xì) 胞 上 的 ATP敏 感 性 鉀 通 道 開(kāi) 放 ， 發(fā) 揮 降 壓作 用 。 NN NH2NH2N O米諾地爾 NN NH2NH2NMinoxidil N-O-sulfateO SO3活性無(wú)活性 無(wú)活性 NN NH2NH2NMinoxidil N-O-glucuronideO O COOOHHOOH 2021-5-2 16 吡 那 地 爾l 結(jié) 構(gòu) 特 點(diǎn) ： 三 取 代 胍 ， 其 取 代 基 分 別 為 吡 啶 基 、 氰 基 和 烷基 。l 氰 基 亞 胺 基 團(tuán) 被 硫 和 -NH-取 代 后 ， 活 性 較 低 ；l

9、 吡 啶 基 與 胍 基 連 接 的 位 置 ， 以 3位 吡 啶 基 取 代 活 性 相 應(yīng) 較好 。l 吡 啶 基 雖 可 以 由 苯 環(huán) 置 換 ， 但 苯 環(huán) 的 對(duì) 位 應(yīng) 有 NO2或 CN取代 ； l 烷 基 一 般 是 短 的 支 鏈 烷 基 。 吡 那 地 爾 結(jié) 構(gòu) 有 一 個(gè) 手 性 碳 原子 ， 藥 用 雖 為 消 旋 體 ， 但 活 性 的 貢 獻(xiàn) 卻 是 (-)-R構(gòu) 型 的 對(duì)映 體 。 N HN HN CH3CH3CH3CH3N CN 2021-5-2 17 第 一 節(jié) 抗 高 血 壓 藥 物l 一 、 交 感 神 經(jīng) 藥 物l 二 、 血 管 擴(kuò) 張 藥l 三

10、 、 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 抑 制 劑 和 血 管 緊 張 素 受 體 拮 抗 劑 2021-5-2 18 主 要 學(xué) 習(xí) 內(nèi) 容 l 一 、 ACE 抑 制 劑 卡 托 普 利 *l 二 、 Ang 拮 抗 劑 氯 沙 坦 2021-5-2 19 一 、 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 抑 制 劑 l 根 據(jù) ACE活 性 部 位 的 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 設(shè) 計(jì) 出 的 ACE 抑 制 劑 可 以 抑 制 Ang 的 生 成 減 少 緩 激 肽 的 失 活 抗 高 血 壓 藥 物l 合 理 藥 物 設(shè) 計(jì) 的 范 例 2021-5-2 20 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 (ACE)

11、l 關(guān) 鍵 酶 體 內(nèi) 調(diào) 節(jié) 血 壓 的 腎 素 -血 管 緊 張 素 系 統(tǒng) 2021-5-2 21 血 管 緊 張 素 l 導(dǎo) 致 血 壓 上 升 強(qiáng) 烈 的 收 縮 外 周 小 動(dòng) 脈 的 作 用 促 進(jìn) 醛 固 酮 的 合 成 和 分 泌 重 吸 收 Na+和 水 增 加 了 血 容 量 血 管 緊 張 素 血 管 收 縮 醛 固 酮 分 泌血 壓 升 高 2021-5-2 22 血 管 緊 張 素 l 最 強(qiáng) 的 升 壓 活 性 物 質(zhì) 。 升 壓 效 力 比 NA強(qiáng) 40 50倍 。 0.1 ppm 仍 有 收 縮 血 管 作 用 。 2021-5-2 23 ACE即 緩 激 肽

12、 酶 l 緩 激 肽 擴(kuò) 張 血 管 、 降 低 血壓 。 ACE大 量 存 在 于 血 管 內(nèi) 皮細(xì) 胞 的 膜 表 面 。 血 液 中 內(nèi) 源 性 AngI和 緩 激肽 均 可 被 其 轉(zhuǎn) 化 。緩 激 肽 緩 激 肽 降 解血 管 擴(kuò) 張 間 接 引 起 血 壓 升 高血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 （ ACE） 2021-5-2 24 ACE 對(duì) 血 壓 的 調(diào) 節(jié) 作 用血 管 緊 張 素 原 血 管 緊 張 素 血 管 緊 張 素 血 管 收 縮 醛 固 酮 分 泌血 壓 升 高緩 激 肽 緩 激 肽 降 解血 管 擴(kuò) 張 間 接 引 起 血 壓 升 高血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化

13、酶 （ ACE）腎 素 2021-5-2 25 卡 托 普 利 (含 巰 基 的 ACE抑 制 劑 )Captopril 開(kāi) 博 通 巰 甲 丙 脯 酸 2021-5-2 26 結(jié) 構(gòu) 和 命 名 l 1-(2S) -2-甲 基 （ 3-巰 基 -1-氧 代 丙 基 ） -L-脯 氨酸l (2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid (EP)甲 巰 丙 脯 酸 2021-5-2 27 結(jié) 構(gòu) 特 點(diǎn)l 二 肽l 兩 個(gè) 手 性 碳 (S， S) 2021-5-2 28 發(fā) 現(xiàn) l 認(rèn) 識(shí) 腎 素 血

14、管 緊 張 素 系 統(tǒng) 以 及 ACE與 高 血 壓 的 關(guān) 系l Squibb 研 究 抗 高 血 壓 的 新 藥l 可 有 三 個(gè) 方 法 ： 1， 合 成 天 然 的 活 性 物 質(zhì) 2， 隨 機(jī) 篩 選 3， 根 據(jù) 受 體 模 型 ， 從 頭 設(shè) 計(jì) 2021-5-2 29 發(fā) 現(xiàn) -替 普 羅 肽l 1971年 從 巴 西 毒 蛇 的 蛇 毒 。 分 離 純 化 出 九 肽 替 普 羅 肽 （ SQ 20881） 。l 有 效 降 低 繼 發(fā) 性 高 血 壓 ， 治 療 心 力 衰 竭 也 有 較 好 作 用 。 谷 -色 -脯 -精 -脯 -谷 -亮 -脯 -脯 。 可 抑 制

15、ACE。 替 普 羅 肽 口 服 無(wú) 效 。 2021-5-2 30 含 硫 基 的 ACE抑 制 劑 卡 托 普 利 (Captopril) HN NNHO O O HN NO O NH HNO O N O N O OH O NH NH NH2 NH NH2O CH3 CH3替 普 羅 肽 (Teprotide ,SQ 20881,壬 肽 抗 壓 素 ) 2021-5-2 31 Protein HN NH O O R1 O Zn2+ NH HN NH2 Ag145 疏水性口袋 易變化的肽鍵 羧 肽 酶 A與 底 物 的 鍵 合 模 型 2021-5-2 32 羧 肽 酶 A與 ACE同 是

16、含 鋅 外 肽 酶 ， 底 物 與 羧 肽 酶 A的 結(jié) 合包 括 三 種 主 要 的 相 互 作 用 。 首 先 ， 帶 負(fù) 電 荷 的 氨 基 酸 底 物的 羧 基 連 接 到 酶 的 帶 正 電 荷 的 Arg-145氨 基 上 。 其 次 ， 酶 的疏 水 “ 口 袋 ” 提 供 與 C-端 芳 香 或 非 極 性 殘 基 特 異 性 的 結(jié) 合 。最 后 ， 鋅 離 子 位 于 不 穩(wěn) 定 的 肽 鍵 附 近 ， 當(dāng) 水 分 子 進(jìn) 攻 倒 數(shù)第 二 個(gè) 氨 基 酸 殘 基 與 C-端 之 間 含 羧 基 的 鍵 時(shí) ， 能 使 帶 負(fù) 電荷 的 四 面 體 中 間 體 保 持 穩(wěn)

17、定 。假 想 模 型 的 描 述 2021-5-2 33 Protein HN NH HNOR3 O Zn2+ H2N ACE易變化的肽鍵 R2 O R1 O H X ACE氫鍵結(jié)合位點(diǎn) 與側(cè)鏈附加的鍵合部位 ACE與 底 物 的 鍵 合 模 型 2021-5-2 34 底 物 與 ACE的 結(jié) 合 也 被 認(rèn) 為 有 三 種 或 四 種 相 互 作 用 。 首先 ， 血 管 緊 張 素 的 帶 負(fù) 電 荷 羧 基 與 ACE帶 正 電 荷 的 氨 基以 離 子 鍵 結(jié) 合 。 第 二 ， 與 羧 肽 酶 的 鋅 離 子 類 似 ， 它 們 在ACE水 解 中 扮 演 相 同 的 角 色 ，

18、由 于 ACE切 斷 的 是 二 肽 而 不是 單 獨(dú) 的 氨 基 酸 ， 因 此 ， 鋅 離 子 被 假 定 定 位 于 遠(yuǎn) 離 正 離 子中 心 的 兩 個(gè) 氨 基 酸 之 間 ， 以 便 靠 近 不 穩(wěn) 定 的 肽 鍵 。 第 三 ，側(cè) 鏈 R1和 R2能 夠 有 助 于 總 體 結(jié) 合 親 和 力 。 與 羧 肽 酶 A不 同是 ， ACE沒(méi) 有 與 C-端 疏 水 氨 基 酸 結(jié) 合 的 特 異 性 位 點(diǎn) 和 疏 水“ 口 袋 ” ， 最 后 ， 其 終 端 肽 鍵 是 穩(wěn) 定 的 ， 這 被 假 定 作 為 氫鍵 與 底 物 結(jié) 合 。假 想 模 型 的 描 述 2021-5-2

19、 35 O OO O Zn2+ NHHN NH2Ag 145 疏水性口袋 D2苯基琥珀酸抑制羧肽酶的作用模型 O HNO O Zn2+ H3N ACE R2 OR 1 O H XACE 氫鍵結(jié)合位點(diǎn) 與側(cè)鏈附加的鍵合部位 琥珀酸衍生物抑制ACE的作用模式 2021-5-2 36 發(fā) 現(xiàn) l 臨 床 試 用 SQ 20881 有 適 當(dāng) 的 抗 真 性 高 血 壓 的 療 效 合 成 了 近 2000個(gè) 化 合 物 只 有 極 少 數(shù) 有 抑 制 作 用l 特 異 性 抑 制 劑 ， 但 毒 性 極 大 2021-5-2 37 琥 珀 酰 脯 氨 酸 l 啟 發(fā) Ondetti.l 得 琥 珀

20、酰 脯 氨 酸 對(duì) ACE有 特 異 性 抑 制 作 用 ， 但 作 用 很 弱 2021-5-2 38 二 肽 結(jié) 構(gòu) l 合 成 系 列 衍 生 物 ， 研 究 構(gòu) 效 關(guān) 系 。l 具 有 高 抑 制 活 性 都 是 。 模 擬 C末 端 的 二 肽 結(jié) 構(gòu) 。l D-甲 基 琥 珀 酰 脯 氨 酸 的 活 性 增 強(qiáng) 了 15-20倍 。 2021-5-2 39 巰 基 的 作 用 l 推 斷 。 該 酶 有 Zn2+。 用 對(duì) Zn2+親 和 力 更 大 的 基 團(tuán) 取 代 羧 基 。l 巰 基 烷 酰 基 脯 氨 酸 。 對(duì) ACE的 抑 制 活 性 又 增 大 1000倍 。 2

21、021-5-2 40 發(fā) 現(xiàn) -Captopril l D-3-巰 基 -2-甲 基 丙 酰 -L-脯 氨 酸 （ Captopril） 活 性 超 過(guò) 替 普 羅 肽 。 2021-5-2 41 Captopril 的 結(jié) 構(gòu) 剖 析 2021-5-2 42 Captopril的 合 成 2021-5-2 43 ACE 對(duì) 血 壓 的 調(diào) 節(jié) 作 用血 管 緊 張 素 原 血 管 緊 張 素 血 管 緊 張 素 血 管 收 縮 醛 固 酮 分 泌血 壓 升 高緩 激 肽 緩 激 肽 降 解血 管 擴(kuò) 張 間 接 引 起 血 壓 升 高血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 （ ACE）腎 素 202

22、1-5-2 44 藥 物 作 用l 第 一 個(gè) 口 服 的 ACE抑 制 劑 舒 張 外 周 血 管 降 低 醛 固 酮 分 泌 影 響 鈉 離 子 的 重 吸 收 降 低 血 容 量 的 作 用 血 管 緊 張 素 血 管 收 縮 醛 固 酮 分 泌血 壓 升 高 2021-5-2 45 不 良 反 應(yīng) l 皮 疹 ， 嗜 酸 性 白 細(xì) 胞 增 高 ， 味 覺(jué) 喪 失 及 蛋 白 尿l 與 結(jié) 構(gòu) 中 的 巰 基 有 關(guān) 2021-5-2 46 Captopril的 構(gòu) 效 關(guān) 系 2021-5-2 47 Captopril與 ACE相 互 作 用 2021-5-2 48 (二 羧 基 的

23、 ACE抑 制 劑 )苯 丁 酯 脯 氨 酸 (依 那 普 利 ) l 苯 酯 脯 氨 酸 巰 基 換 成 羧 基 增 加 氨 基l 成 單 乙 酯 ， 稱 （ Enalapril） , 為 前 藥l 引 入 第 二 個(gè) 羧 基 后 ， 影 響 口 服 吸 收 2021-5-2 49 依 那 普 利 （ 二 羧 基 的 ACE抑 制劑 ）l 改 善 吸 收 ， 可 進(jìn) 入 中 樞 (減 少 極 性 )。l 前 藥 在 體 內(nèi) 水 解 ， 游 離 出 羧 基 可 選 擇 性 地 與 活 性 中 心 的 結(jié) 合 。l 很 強(qiáng) 的 ACE抑 制 劑 。 馬 來(lái) 酸 伊 那 普 利 O N OHONH

24、 CH3OOCH3 OHOHOHH O, 依 那 普 利 是 依 那 普 利 酸 的 乙 酯 ， 后 者 是 一 種 長(zhǎng) 效 血 管 緊張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 抑 制 劑 ， 依 那 普 利 是 依 那 普 利 酸 乙 酯 的 前 體 藥 物 ，可 以 改 善 吸 收 ， 能 進(jìn) 入 中 樞 ， 在 體 內(nèi) 依 那 普 利 水 解 代 謝 活 化 為依 那 普 利 酸 ， 它 能 選 擇 性 地 與 活 性 中 心 親 和 ， 是 一 種 很 強(qiáng) 的ACE抑 制 劑 ， 為 長(zhǎng) 效 藥 物 。 口 服 給 藥 ， 可 治 療 原 發(fā) 性 高 血 壓 。 依 那 普 利 馬 來(lái) 酸 ， 活 性 強(qiáng)

25、于 卡 托 普 利 ， 作 用 時(shí) 間 長(zhǎng) ， 臨床 用 于 原 發(fā) 性 高 血 壓 ， 皮 疹 和 味 覺(jué) 喪 失 發(fā) 生 率 低性 質(zhì)用 途 2021-5-2 51 賴 諾 普 利 （ 二 羧 基 的 ACE抑 制劑 ）l 用 賴 氨 酸 取 代 L-丙 氨 酸 。 無(wú) 須 酯 化 羧 基 。 活 性 很 強(qiáng) 。 有 很 好 的 口 服 吸 收 性 。 服 用 后 24hr有 效 ， 不 與 血 漿 蛋 白 結(jié) 合 。 不 經(jīng) 肝 臟 代 謝 ， 以 原 形 經(jīng) 腎 臟 排 泄 。 2021-5-2 52 福 辛 普 利 （ 含 磷 酰 基 的 ACE抑制 劑 ）l 含 磷 酰 結(jié) 構(gòu) 。

26、 以 磷 酰 基 與 ACE酶 的 Zn+結(jié) 合 。l 在 體 內(nèi) 可 經(jīng) 肝 或 腎 所 謂 雙 通 道 代 謝 而 排 泄 。 如 肝 功 能 不 佳 ， 在 腎 代 謝 。 如 腎 功 能 損 傷 ， 則 在 肝 代 謝 。 無(wú) 蓄 積 毒 性 。 2021-5-2 53 二 . 血 管 緊 張 素 II受 體 (AT1受 體 )拮 抗 劑 l AT1受 體 拮 抗 劑 - 沙 坦 類 藥 物l AT1受 體 拮 抗 劑 與 ACE抑 制 劑 比 較 有 作 用 更 專 一 的 特 點(diǎn) ： (1)體 內(nèi) 存 在 RAAS以 外 的 非 經(jīng) 典 Ang 合 成 途 徑 (2)沙 坦 類 藥

27、 物 阻 斷 Ang 對(duì) 受 體 的 效 應(yīng) 全 面 。(3)ACE抑 制 劑 可 阻 斷 緩 激 肽 系 統(tǒng) 的 降 解 ， 有 可 能 引 起 咳 嗽 和水 腫 等 不 良 反 應(yīng) ， 沙 坦 類 藥 物 沒(méi) 有 此 不 良 反 應(yīng) 。 2021-5-2 54 二 、 血 管 緊 張 素 受 體 拮 抗 劑 l 直 接 作 用 于 Ang 血 管 緊 張 素 血 管 收 縮 醛 固 酮 分 泌血 壓 升 高 2021-5-2 55 氯 沙 坦l 洛 沙 坦 Losartan NN NHNNN Cl OH 12 4 5 1 254 2021-5-2 56 結(jié) 構(gòu) 與 化 學(xué) 名 2-丁 基

28、-4-氯 -1-2-（ 1H-四 唑 -5-基 ） 1， 1-聯(lián) 苯 -4-基 甲 基 -1H-咪 唑 -5-甲 醇 NN NHNNNCl OH12 4 5 1 254 2021-5-2 57 發(fā) 現(xiàn) -沙 拉 新 l 開(kāi) 始 尋 找 血 管 緊 張 素 的 受 體 拮 抗 劑 。l 1970s初 得 到 沙 拉 新 （ 8肽 ） 。 對(duì) 受 體 選 擇 性 差 。 有 部 分 激 動(dòng) 作 用 。未 能 用 于 臨 床 NH COOHSarcosin 2021-5-2 58 發(fā) 現(xiàn) 2021-5-2 59 發(fā) 現(xiàn) 先 導(dǎo) 化 合 物 2021-5-2 60 發(fā) 現(xiàn) l 70s發(fā) 現(xiàn) 1-芐 基

29、 咪 唑 -5-乙 酸 衍 生 物 。l 在 體 外 能 拮 抗 血 管 緊 張 素 的 受 體 。 作 用 很 弱 。 有 較 好 的 選 擇 性 。 NN ClNO2 O-Na+O NN ClCl O-Na+O 2021-5-2 61 發(fā) 現(xiàn) -結(jié) 構(gòu) 改 造 l 找 到 可 以 口 服 ， 高 活 性 的藥 物 Losartan。 NN ClNO2 O-Na+O NN NHNNNCl OH 2021-5-2 62 新 藥 設(shè) 計(jì) NN NHNNNCl OH 先 導(dǎo) 化 合 物 的 發(fā) 現(xiàn)先 導(dǎo) 化 合 物 的 優(yōu) 化 NN ClNO2 O-Na+O 2021-5-2 63 N COOHH

30、3C CH3OH3C COOH NHNNN NHNNN NNH3C OHCl NN COOHSH3C 氯沙坦 纈沙坦 依普沙坦 NNH3C O NHNNN HOOCN N CH3CH3NNCH3 厄貝沙坦 替米沙坦 NHNNN N N O CH3OOOO O CH3坎地沙坦酯 NHNNN N N O CH3OHO坎地沙坦 2021-5-2 64 依 普 沙 坦 的 設(shè) 計(jì) 思 路 NN ClO 2N COOH 模 擬 C端 羧 基 增 加 酸 性 基 團(tuán)模 擬 Tyr4 NN S 依 普 沙 坦 COOH 2021-5-2 65 作 用 l 第 一 個(gè) 上 市 的 Ang 拮 抗 劑 。 療

31、效 與 常 用 的 ACE抑 制 劑 相 似 。l 具 有 良 好 的 抗 高 血 壓 、 抗 心 肌 肥 厚 、 抗 心 衰 、 利 尿作 用 。 NN NHNNNCl OH 2021-5-2 66 代 謝l 胃 腸 道 吸 收 迅 速 ， 生 物 利 用 度 為 35 。l 代 謝 物 EXP 3174為 非 競(jìng) 爭(zhēng) 性 的 AT1受 體 拮 抗 劑 ， 作 用 為 氯沙 坦 的 10 14倍 。l 前 藥 ， 綜 合 性 心 血 管 效 應(yīng) 。 NN NHNNNCl OH NN NHNNNCl OHO同 工 酶 2021-5-2 67 作 用 特 點(diǎn) l Losartan對(duì) 各 種 組

32、織 中 的 AT1受 體 有 較 高 的 親 和 力 和 選擇 性 。 對(duì) 腎 上 腺 受 體 、 阿 片 受 體 、 M膽 堿 受 體 、 多 巴 胺 受 體 、5-HT受 體 等 無(wú) 作 用 。l 體 內(nèi) t1/2 5.7hr 。l 代 謝 物 也 有 活 性 。 NN NHNNNCl OH 2021-5-2 68 Losartan的 構(gòu) 效 關(guān) 系 NN R 酸 性 基 團(tuán) 酸 性 基 團(tuán) COOHNNNHN-COOH 2021-5-2 69 l 酸 性 基 團(tuán) 模 擬 酪 氨 酸 羥 基 或 天 冬 氨 酸 的 羧 基 。l 雙 苯 系 列 中 ， 四 唑 環(huán) 和 羧 基 在 鄰 位

33、。l 叔 丁 基 模 擬 Ile， 提 供 疏 水 性 。l 咪 唑 環(huán) 或 其 電 子 等 排 體 模 擬 組 氨 酸 側(cè) 鏈 。l R為 羥 甲 基 、 羧 基 、 醚 基 和 烷 基 ， 可 模 擬 Phe側(cè) 鏈 。 2021-5-2 70 評(píng) 價(jià) l 直 接 阻 斷 Ang 分 子 與 相 應(yīng) 受 體 的 結(jié) 合 達(dá) 到 抗 高 血 壓 作 用 。 與 ACE抑 制 劑 減 少 血 液 的 Ang 分 子 數(shù) 量 不 同 。血 管 緊 張 素 血 管 緊 張 素 血 管 收 縮 醛 固 酮 分 泌血 壓 升 高血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 （ ACE） 2021-5-2 71 離 子

34、 通 道 l 跨 膜 的 生 物 大 分 子 .l 作 用 類 似 于 活 化 酶 . 具 有 離 子 泵 的 作 用 ， 產(chǎn) 生 和 傳 導(dǎo) 電 信 號(hào) .l 參 與 調(diào) 節(jié) 人 體 多 種 生 理 功 能 . 2021-5-2 72 離 子 通 道 l 在 心 血 管 系 統(tǒng) ， 作 用 于 心 肌 和 血 管 平 滑 肌 細(xì) 胞 等 可 興 奮 細(xì) 胞 . 以 電 活 動(dòng) 形 式 表 現(xiàn) 興 奮 性 的 發(fā) 生 和 傳 播 。l 出 現(xiàn) 異 常 。 導(dǎo) 致 疾 病 尤 其 是 心 血 管 疾 病 產(chǎn) 生 。l 藥 物 的 靶 標(biāo) 。 尤 其 對(duì) 心 血 管 藥 物 設(shè) 計(jì) 。 2021-

35、5-2 73 離 子 通 道 示 意 圖 2021-5-2 74 離 子 通 道 的 分 類 l 鈉 通 道l 鉀 通 道l 鈣 通 道l 氯 通 道l 鈣 拮 抗 劑鈣 離 子 是 心 肌 和 血 管 平 滑 肌 興 奮 -收 縮 偶 聯(lián) 中的 關(guān) 鍵 物 質(zhì) 。鈣 拮 抗 劑 能 抑 制 細(xì) 胞 外 鈣 離 子 的 內(nèi) 流 ， 使 心 肌和 血 管 平 滑 肌 細(xì) 胞 內(nèi) 缺 乏 足 夠 的 鈣 離 子 ， 導(dǎo) 致心 肌 收 縮 力 減 弱 ， 心 率 減 慢 ， 同 時(shí) 血 管 松 弛 ，血 壓 下 降 ， 因 而 減 少 心 肌 耗 氧 量 。 2021-5-2 76 鈣 通 道 阻

36、滯 劑 l 選 擇 性 地 阻 滯 Ca+， 經(jīng) 鈣 離 子 通 道 進(jìn) 入 細(xì) 胞 內(nèi) 。l 減 少 細(xì) 胞 內(nèi) Ca+濃 度 。 曾 被 稱 為 鈣 離 子 拮 抗 劑 。 （ Calcium Antagonists） 。 2021-5-2 77 鈣 通 道 阻 滯 劑 l 選 擇 性l 非 選 擇 性 多 種 亞 型 在 組 織 器 官 的 分 布 以 及 生 理 特 性 。L-亞 型 鈣 通 道 。 存 在 于 心 肌 、 血 管 平 滑 肌 和 其 它 組 織 中 。 是 細(xì) 胞 興 奮 時(shí) 鈣 內(nèi) 流 的 主 要 途 徑 。 2021-5-2 78 鈣 通 道 阻 滯 劑 的 分

37、類 l 選 擇 性 鈣 通 道 阻 滯 劑 苯 烷 胺 類 維 拉 帕 米 二 氫 吡 啶 類 硝 苯 地 平 苯 并 硫 氮 卓 類 地 爾 硫 卓l 非 選 擇 性 鈣 通 道 阻 滯 劑 4類 氟 桂 利 嗪 類 5類 普 尼 拉 明 類 等 2021-5-2 79 主 要 學(xué) 習(xí) 藥 物 l 硝 苯 地 平l 維 拉 帕 米 HN OO O ONO2 NN OOOO HCl 2021-5-2 80 硝 苯 地 平 Nifedipine HN OO O ONO2 2021-5-2 81 結(jié) 構(gòu) 與 化 學(xué) 名 l 2， 6-二 甲 基 -4-（ 2-硝 基 苯 基 ） -1， 4-二 氫

38、 -3， 5 -吡 啶 -二甲 酸 二 甲 酯l 1， 4-Dihydro-2， 6-dimethyl-4-（ 2-nitrophenyl） -pyridin-3， 5-dicarboxylicaciddimethylester HN OO O ONO2 1 4 52 2 2021-5-2 82 發(fā) 現(xiàn) l 1882 Hantzsch 合 成 二 氫 吡 啶 衍 生 物 吡 啶 合 成 的 中 間 體l 1940s 發(fā) 現(xiàn) 二 氫 吡 啶 衍 生 物 在 輔 酶 NADH的 氫 轉(zhuǎn) 移 作 用l 1960s 發(fā) 現(xiàn) 鈣 離 子 通 道 的 作 用 機(jī) 制l 1970s 發(fā) 現(xiàn) 二 氫 吡 啶

39、藥 物 2021-5-2 83 光 照 及 氧 化 劑 作 用 下 降 解 HN OO O ONO2 N OO O ONO2 HN OO O ONO 2021-5-2 84 吸 收 和 代 謝 l 口 服 經(jīng) 胃 腸 道 吸 收 完 全 。 1-2hr內(nèi) 達(dá) 到 血 藥 濃 度 最 大 峰 值 。l 有 效 作 用 時(shí) 間 持 續(xù) 12 hr。l 經(jīng) 肝 臟 代 謝 。 HN OO O ONO2 2021-5-2 85 代 謝 HN OO O ONO2 N OO O ONO2 N OHO O ONO2 N CH2OHOHO O ONO2 N OO O ONO2 2021-5-2 86 地 平

40、（ -dipine ）硝 苯 地 平 (Nifedipine, 1,1975年 )、 尼 卡 地 平 (Nicardipine, 2,1981年 )、 尼 群 地 平 (Nitrendipine, 3, 1985年 )、 尼 莫 地 平(Nimodipine, 4,1985年 )、 非 洛 地 平 (Felodipine, 5,1988年 ) NH COOCH3CH3H3CC2H5OOC NO2 NH CH3CH3H3COOC COOCH3 31 NO2 NH CH3CH3 COOCH32 NO2OO NHH3COOC COOC2H5H3C CH3 ClCl 5NH CH3CH3 COO(CH

41、2)2OCH3(H3C)2HCOOC 4 NO2 N HNCH3OOC COOCH2CH3CH3H3C NO2 N NO2CH3OOC COOCH3CH3H3C H 二 氫 吡 啶 類 鈣 拮 抗 劑硝 苯 地 平 尼 群 地 平 二 氫 吡 啶 類 鈣 通 道 拮 抗 劑 由 于 具 有 強(qiáng) 烈 血 管 擴(kuò) 張 作 用 ， 臨 床 上 首 選 用 于 抗 高 血 壓 ， 可 適 用 于 冠 脈 痙 攣 （ 變 異 型 心 絞 痛 ） 及 治療 心 肌 梗 塞 ， 心 動(dòng) 過(guò) 緩 及 心 力 衰 竭 。 二 氫 吡 啶 類 鈣 拮 抗 劑 構(gòu) 效 關(guān) 系 NHR1OOC H COOR2H3C

42、R3X1 23456 231,4-二 氫 吡 啶 環(huán) 是 必 須 結(jié) 構(gòu) 。氧 化 為 吡 啶 ， 作 用 消 失 ； 還原 雙 鍵 ， 作 用 減 弱 。二 氫 吡 啶 環(huán) 上 的 NH不 被 取代 可 保 持 最 佳 活 性 。2,6位 取 代 基 應(yīng) 為 低 級(jí) 烷 烴 。3,5位 羧 酸 酯 基 優(yōu) 于 其 它 基團(tuán) ， 且 兩 個(gè) 酯 基 不 同 者 優(yōu) 于相 同 者 。 可 容 納 較 大 基 團(tuán) 。主 要 影 響 血 管 選 擇 性 和 作 用時(shí) 間 。 二 氫 吡 啶 類 鈣 拮 抗 劑 構(gòu) 效 關(guān) 系 NHR1OOC H COOR2H3C R3X1 23456 234位 主

43、要 影 響 作 用 強(qiáng) 度 ，以 取 代 苯 基 為 宜 ， 且 苯環(huán) 的 鄰 、 間 位 吸 電 子 基取 代 增 強(qiáng) 活 性 ； 對(duì) 位 取代 則 活 性 降 低 或 消 失 。S構(gòu) 型 體 活 性 較 強(qiáng) 。苯 環(huán) 平 面 與 二 氫 吡 啶 環(huán)平 面 的 扭 角 越 小 ， 活 性越 強(qiáng) 。 2021-5-2 90 Nifedipine的 空 間 結(jié) 構(gòu) l X-射 線 晶 體 學(xué) 研 究 結(jié) 果 2021-5-2 91 手 性 l 苯 環(huán) 取 代 基 和 吡 啶 環(huán) 上 ， 3， 5-取 代 基 的 位 阻 作 用 。l 使 具 手 性 。 2021-5-2 92 激 活 開(kāi) 放 鈣

44、 通 道 的 二 氫 吡 啶 類 l BayK8644、 PN202791和 CGP28392等 化 合 物 有 穩(wěn) 定 開(kāi) 放 鈣 通道 的 作 用 。l 誘 發(fā) 鈣 離 子 流 動(dòng) ， 增 加 心 臟 收 縮 力 。 2021-5-2 93 激 活 開(kāi) 放 鈣 通 道 的 二 氫 吡 啶 類 l 促 使 血 管 收 縮 ， 激 素 分 泌 和 神 經(jīng) 遞 質(zhì) 釋 放l 結(jié) 構(gòu) 微 小 的 差 異 引 起 鈣 通 道 的 狀 態(tài) 和 作 用 變 化 2021-5-2 94 芳 基 胺 類 維 拉 帕 米 鹽 酸 鹽 l Verapamilhydrochloridel 戊 脈 安l 異 搏 定

45、 NN OOOO HCl 2021-5-2 95 結(jié) 構(gòu) 特 點(diǎn) l 苯 烷 胺 類 的 結(jié) 構(gòu)R（ +） 異 構(gòu) 體 使 冠 脈 血 流 量 增 加 ， 產(chǎn) 生 的 負(fù) 性 肌 力 作 用 極 小 。 2021-5-2 96 吸 收 和 代 謝 l 口 服 吸 收 ， 經(jīng) 肝 代 謝l 生 物 利 用 度 20%l 主 要 代 謝 產(chǎn) 物 降 Verapamil， 只 有 原 藥 20%的 活 性l N-去 烷 基 ， 以 及 N-去 甲 基 反 應(yīng) 生 成 的 仲 胺 、 伯 胺 化 合物 苯 環(huán) 上 O-去 甲 基 ， 無(wú) 活 性 代 謝 物l t 1/2 4-8h NN O OOO HCl 2021-5-2 97 作 用 特 點(diǎn) l 強(qiáng) 大 的 鈣 通 道 阻 滯 作 用 具 一 定 減 緩 心 率 的 作 用 增 加 冠 脈 流 量 對(duì) 外 周 血 管 有 明 顯 擴(kuò) 張 作 用l 抑 制 非 血 管 平 滑 肌 如 胃 腸 道 平 滑 肌 引 起 便 秘 苯 并 硫 氮 卓 類 鈣 拮 抗 劑 SNHH OCOCH3OCH 2CH2N(CH3)2 OCH3 HCl地 爾 硫 卓 分 子 結(jié) 構(gòu) 中 有 2個(gè) 手 性 碳 原 子 ， 具 有 4個(gè) 立體 異 構(gòu) 體 。 其 中 2S,3S異 構(gòu) 體 冠 脈 擴(kuò) 張 作 用 較 強(qiáng) ，臨 床 僅 用 2S,3S異 構(gòu) 體