《生物化學(xué)與分子生物學(xué)：第十九章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《生物化學(xué)與分子生物學(xué)：第十九章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（112頁珍藏版）》請?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。
1、第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)受體對信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)胞外信號(hào)胞外信號(hào)胞內(nèi)信號(hào)胞內(nèi)信號(hào)代謝信號(hào)分裂信號(hào)分化信號(hào)功能信號(hào)死亡信號(hào)攝人并代謝營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入分裂和增殖分化為成熟細(xì)胞細(xì)胞行使特定功能細(xì)胞的利他性自殺死亡本章講解順序1.細(xì)胞外信號(hào)細(xì)胞外信號(hào)2.細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子3.以各種受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為線索，以各種受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為線索，學(xué)習(xí)主要信號(hào)轉(zhuǎn)
2、導(dǎo)途徑學(xué)習(xí)主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)由特定細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶由特定細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)的細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作統(tǒng)稱，又稱作第一信使第一信使。Extracellular Signal Molecules分為可溶性信號(hào)和膜信號(hào)。分為可溶性信號(hào)和膜信號(hào)?；瘜W(xué)信號(hào)的名稱化學(xué)信號(hào)的名稱神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)激素激素細(xì)胞因子細(xì)胞因子釋放方式釋放方式神經(jīng)分泌神經(jīng)分泌內(nèi)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌作用距離作用距離nmmm受體位置受體位置膜受體膜受體膜或胞內(nèi)受體膜或胞內(nèi)受體膜受體膜受體舉例舉例乙酰膽堿乙酰膽堿5-羥色胺羥色胺谷氨酸谷氨酸胰島素胰島素生
3、長激素生長激素類固醇激素類固醇激素白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素表皮生長因子表皮生長因子神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子化學(xué)信號(hào)的分類化學(xué)信號(hào)的分類配體(Ligand)：能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子。受體(Receptor)定義：是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識(shí)別和接受的信號(hào)正確無誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。RL二、受體二、受體受體作用的特點(diǎn)受體作用的特點(diǎn) 高度專一性高度專一性 高度親和力高度親和力 可飽和性可飽和性 特定的作用模式特定的作用模式 可逆性可逆性配體濃度配體濃度受體飽和度（）受體飽和度（）配體受體結(jié)合曲線配體受體結(jié)合
4、曲線（二）膜受體和胞內(nèi)受體（二）膜受體和胞內(nèi)受體第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子Intracellular Signal Molecules1.小分子活性物質(zhì)（第二信使，second messenger）2.酶(激酶和磷酸化酶)3.調(diào)節(jié)蛋白（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，signal transducer）一、第二信使(secondary messenger)(一)環(huán)核苷酸：環(huán)核苷酸：是最重要和常見的細(xì)胞內(nèi)第二信 使，包括cAMP和cGMP。(二)脂類脂類：二脂酰甘油(DAG)、肌醇三磷酸(IP3)、磷脂酰肌醇4,5-三磷酸（PIP3）等(三)鈣離子鈣離子(四四)氣體分子：氣體分子：
5、CO,NO在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，包括：cAMP和cGMP的生成與降解鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶(一)環(huán)核苷酸作為第二信使環(huán)核苷酸作為第二信使ACGC磷酸二磷酸二酯酶酯酶（adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制：cAMP和cGMP在細(xì)胞內(nèi)可以作用于蛋白質(zhì)分子，使后者發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性。蛋白激酶是一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。cAMPcGMP蛋白激酶蛋白激酶A（PKA）蛋白激酶蛋白激酶G（PKG）R RR RPKAPKAR R：調(diào)節(jié)亞基：調(diào)節(jié)亞基C C：催化亞基：催化亞基c
6、AMPcAMPcAMP的作用機(jī)理的作用機(jī)理cAMP-dependent Protein Kinase(PKA)Modeling by RCSB protein data bank蛋白激酶蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）被活化后：）被活化后：1.通過對效應(yīng)蛋白（包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類）上Ser/Thr殘基的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。2.作用于轉(zhuǎn)錄因子3.作用于離子通道 cAMP 激素激素 受體受體ACPKA酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白蛋白蛋白 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄cAMP PKA Pathway離離子子通通道道磷酸
7、化酶激酶b(有活性)磷酸化酶激酶(無活性)ATP磷酸化酶磷酸化酶ATP PPiH2OPPi腎上腺素對糖原代謝的影響 腎上腺素受體激活蛋白 激活A(yù)CcAMPPKA 磷蛋白磷酸酶血糖升高糖原合酶a糖原合酶b cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。）。胞外胞外胞內(nèi)胞內(nèi)ANPCO/NOPKH GCGCcGMPPKG 鳥苷酸環(huán)化酶有膜結(jié)合型和可溶性兩種形式 蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子 一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。視桿細(xì)胞膜上富
8、含cGMP-門控陽離子通道 嗅覺細(xì)胞cAMP核苷酸-門控鈣通道(三)脂類物質(zhì)作為第二信使脂類物質(zhì)作為第二信使1.DAG和IP3磷脂酰肌醇4，5二磷酸(PIP2)磷脂酶磷脂酶C（PLC）1,2 二脂酰甘油(DAG)1,4,5 三磷酸肌醇(IP3)DAG：在磷脂酰絲氨酸和：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活協(xié)同下激活PKCIP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)鈣庫的使細(xì)胞內(nèi)鈣庫的 Ca2+釋放釋放（三）鈣離子作為第二信使Ca2+10-7為何選擇為何選擇Ca2+作為第二信使？作為第二信使？Ca2+10-31Ca2+激活激活鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白(
9、Calmodulin,CaM)乙酰膽堿、兒茶酚胺、乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+濃度升高濃度升高 CaMCaMCa2+Ca2+Ca2+Ca2+CaM有四個(gè)有四個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。與結(jié)合位點(diǎn)。與Ca2+結(jié)合后激活，結(jié)合后激活，作用于作用于CaM依賴性蛋白激酶依賴性蛋白激酶(CaM-PK)，再磷酸化，再磷酸化多種下游功能蛋白質(zhì)（多種下游功能蛋白質(zhì)（Ser/Thr殘基）殘基）激素激素 受體受體PLC PIP2DAG酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白q蛋白蛋白 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄2.
10、Ca2+在在IP3-DAG 通路中協(xié)助激活通路中協(xié)助激活PKCIp3Ca2+PKCo NO合酶介導(dǎo)合酶介導(dǎo)NO生成生成 NO合酶合酶（NOS）胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO NO/CO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC）完成。NO/CO與可溶性GC分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的cGMP引起GC構(gòu)象改變.酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP二、酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用二、酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用Significance of enzymes in cell signal transduction（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信
11、號(hào)通路開關(guān)分子 蛋白激酶（protein kinase,PK）與蛋白磷酸酶（protein phosphatase,PP）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾。蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子活性的最主要方式。磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變化是否有利于酶的作用。Ser、Thr、Tyr激酶激酶是主要的蛋白激酶-OHSer ThrTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADPSer、Thr、Tyr蛋白激酶蛋白激酶Ser ThrTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號(hào) 蛋白質(zhì)磷酸（酯）酶(phosphati
12、dase)催化磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng)。無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減信號(hào)。Thr/Ser蛋白激酶蛋白激酶Tyr蛋白激酶蛋白激酶PTKPKAPKGPKC CaM-PK MAPK（二）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中常見的蛋白激酶（二）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中常見的蛋白激酶1.MAPK家族家族(mitogen-activated protein kinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPK激酶激酶（MAPKKK）家族，是一組酶兼底物的蛋白分子。MAPKKKMAPKKMAPK反應(yīng)底物刺激刺激MA
13、PKKKMAPKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPKMAPKK屬于Thr/Ser和Tyr雙重蛋白激酶 MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子，及少數(shù)蛋白激酶。MAPK調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程中，是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。ERK系統(tǒng)系統(tǒng)JNK/SAPK系統(tǒng)系統(tǒng)P38-MAPK系統(tǒng)系統(tǒng)MAPKKKRafMEKKASK1MAPKKMEKJNKKMKK3/MKK6MAPKERKJNK/SAPK P38-MAPK哺乳動(dòng)物細(xì)胞重要的哺乳動(dòng)物細(xì)胞重要的MAPK亞家族亞家族4.蛋白酪氨酸激酶蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（
14、Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化一般可促進(jìn)細(xì)胞增殖。受體型PTK：具有膜受體功能的PTK。胞內(nèi)部分含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域。非受體型PTK：位于胞漿內(nèi)游離存在。主要作用是作為受體和效應(yīng)分子之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。受體型PTK都為單次跨膜結(jié)構(gòu)，多為生長因子受體（1）受體型）受體型PTK受體型PTK的二聚化和自身磷酸化(autophosphorylation)當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體(catalytic receptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化
15、。受體型PTK的二聚化和自身磷酸化受體二聚化激活以后可識(shí)別、結(jié)合特定的受體二聚化激活以后可識(shí)別、結(jié)合特定的下游蛋白分子。這些分子往往都具有一些特定下游蛋白分子。這些分子往往都具有一些特定的結(jié)構(gòu)域，如的結(jié)構(gòu)域，如SH2結(jié)構(gòu)域。結(jié)構(gòu)域。SH2活化的活化的TPK（2）非受體型）非受體型PTK主要作用是作為受體和效應(yīng)分子之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。如Src家族、JAKs家族Src 家族家族SH3SH1SH2SH3SH1SH2SH3SH1SH2PHSH1 likeSH1ZAP70 家族家族Tec 家族家族JAK 家族家族三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白細(xì)胞內(nèi)一些沒有酶活性的蛋白質(zhì)在信號(hào)轉(zhuǎn)細(xì)胞內(nèi)一些沒有酶活性的蛋
16、白質(zhì)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中也起到重要作用導(dǎo)中也起到重要作用 GG蛋白蛋白 銜接蛋白銜接蛋白 支架蛋白支架蛋白（一）（一）G蛋白蛋白-G protein 鳥苷酸結(jié)合蛋白鳥苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）簡稱）簡稱G蛋白蛋白，亦稱，亦稱GTP結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白 G蛋白蛋白結(jié)合結(jié)合GTP時(shí)為活化形式時(shí)為活化形式，作用于下游分子使相，作用于下游分子使相應(yīng)信號(hào)途徑開放；應(yīng)信號(hào)途徑開放；G蛋白自身具有蛋白自身具有GTP酶活性，當(dāng)結(jié)合的酶活性，當(dāng)結(jié)合的GTP水解為水解為GDP時(shí)時(shí)G蛋白回到非活化狀態(tài)蛋白回到非活化狀態(tài)，使信號(hào)途徑關(guān)閉。，使信號(hào)途徑關(guān)
17、閉。G蛋白主要有兩大類：1.異源三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以亞基（G）和、亞基(G)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。2.低分子量G蛋白(21kD)：也叫小G蛋白，P21蛋白。在胞漿中游離存在，Ras是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為Ras家族。GDPGTP 非活化型非活化型活化型活化型異源三聚體G蛋白的活性形式互變GDPGTPRas無活性 有活性Ras2.低分子量G蛋白（小G蛋白、Ras）GAPSOSp細(xì)胞內(nèi)存在一些專門調(diào)控小G蛋白活性的調(diào)節(jié)因子 銜接蛋白（adaptor protein）：是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，連接上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。支架
18、蛋白（scaffolding proteins）：一般是分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，可同時(shí)結(jié)合很多轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。（二）銜接蛋白和支架蛋白銜接蛋白和支架蛋白1.蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在活細(xì)胞內(nèi)接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的過程是由多種分子聚集形成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（signaling complex）完成的。蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域（protein interaction domain）SH2結(jié)構(gòu)域：蛋白激酶Src的一個(gè)結(jié)構(gòu)域同源 Src同源序列2結(jié)構(gòu)域（Src homology 2 domain）簡稱為SH2結(jié)構(gòu)域。能識(shí)別其他蛋白質(zhì)分子中的磷酸化酪氨酸及其周圍氨基酸殘基組成的特殊模體，并與磷酸化
19、酪氨酸的磷酸基團(tuán)結(jié)合。蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域縮寫識(shí)別模體Src homology 2 SH2含磷酸化酪氨酸模體Src homology 3 SH3富含脯氨酸模體pleckstrin homologyPH磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模體WW WW富含脯氨酸模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識(shí)別模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識(shí)別模體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)催化區(qū)銜接蛋白銜接蛋白 Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 statDNA 結(jié)合區(qū)結(jié)合
20、區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白細(xì)胞骨架蛋白tensin/SH2PTB離子通道受體離子通道受體七次跨膜受體七次跨膜受體（G-蛋白偶聯(lián)受體）蛋白偶聯(lián)受體）單次跨膜受體單次跨膜受體 （酶偶聯(lián)受體）（酶偶聯(lián)受體）細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體細(xì)胞膜受體受體受體一、一、細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子DBDHBDNH2COOH DNA結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)(DBD)：含有鋅指結(jié)構(gòu)，能夠與DNA上的激素應(yīng)答元件（HRE）特異結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。激素結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)(HBD)：未與激素結(jié)合時(shí)與分子伴侶結(jié)合，結(jié)合激素后分子伴侶脫落。高度可變區(qū)：位于N端，具有轉(zhuǎn)錄激活/抑制功能。鉸鏈區(qū)：含有NLS，引導(dǎo)蛋白進(jìn)入
21、細(xì)胞核與相應(yīng)順式元件結(jié)合。核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖HRE激素舉例HRE腎上腺皮質(zhì)激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲狀腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5HRE：Hormone Response Element激素反應(yīng)元件How Intracellular Receptors Regulate Gene Transcription二、離子通道型膜受體離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉
22、直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gated receptor channel）。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能三、七次跨膜受體三、七次跨膜受體(Serpentine Receptor)又稱G蛋白偶聯(lián)受體(G-Protein Coupled Receptor,GPCR)。這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與異源三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化G蛋白。GPCR的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)（一）G蛋白的活化啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：配體+受體相應(yīng)G蛋白效應(yīng)分子第二信使靶分子生物學(xué)效應(yīng)G蛋白循環(huán)（二）G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-
23、第二信使-靶分子發(fā)揮作用 活化的G蛋白的亞基主要作用于生成或水解細(xì)胞內(nèi)第二信使的酶，如AC、PLC等效應(yīng)分子，改變它們的活性，從而改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度?？梢约せ預(yù)C的G蛋白的亞基稱為s（s 代表stimulate）；反之，稱為i（i代表inhibit）。G種類 效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子SAC活化cAMPPKA活性iAC活化cAMPPKA活性qPLC活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化 tcGMP-PDE活性cGMPNa+通道關(guān)閉哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的G 亞基種類及效應(yīng)亞基種類及效應(yīng)Animation 7次跨膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其胞內(nèi)效應(yīng)分次跨膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其胞內(nèi)效應(yīng)分
24、子都是子都是G蛋白。蛋白。由于由于G蛋白亞型的不同，形成多種通路和效應(yīng)蛋白亞型的不同，形成多種通路和效應(yīng)（三）胰高血糖素受體通過AC-cAMP-PKA通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào) PDE受受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的的DNA序列序列(TGACGTCA)，稱為，稱為cAMP應(yīng)答元件應(yīng)答元件(cAMP response element,CRE)。CRE可與可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(cAMP response element bound protein,CREB)相互作用。相互作用。CREB受受PKA的磷酸化調(diào)節(jié)。的磷酸化調(diào)節(jié)?；罨幕罨?/p>
25、PKA對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用GsACATPcAMPCCRRCC 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 轉(zhuǎn)錄活化域轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域結(jié)合域細(xì)胞膜細(xì)胞膜核核 膜膜結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因細(xì)細(xì)胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)（四）血管緊張素II 受體通過PLC-IP3/DAG-PKC通路介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 血管緊張素II（Angiotensin II）受體亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，但是偶聯(lián)的G蛋白的亞基為q，通過PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮效應(yīng)。調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC 促進(jìn)細(xì)胞增殖。促進(jìn)細(xì)胞增殖?；罨幕罨腜KC的生理功能
26、的生理功能 調(diào)節(jié)代謝調(diào)節(jié)代謝活化的活化的PKC促進(jìn)多種靶蛋白的絲、蘇氨酸殘促進(jìn)多種靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。包括：質(zhì)膜受體（調(diào)節(jié)胞液基磷酸化。包括：質(zhì)膜受體（調(diào)節(jié)胞液Ca2+濃濃度）、膜蛋白和多種酶。度）、膜蛋白和多種酶。四、單次跨膜受體其共同特征是需要依賴酶的催化作用作為信號(hào)傳導(dǎo)的第一步反應(yīng)，又稱為酶偶聯(lián)受體。此類受體種類繁多，但是以具有此類受體種類繁多，但是以具有PTK活性和與活性和與PTK偶聯(lián)的受體居多。偶聯(lián)的受體居多。英文名英文名中文名中文名舉例舉例receptors tyrosine kinase(RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長因子受體、表皮生長因子受
27、體、胰島素受體等胰島素受體等tyrosine kinase-coupled receptors(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細(xì)胞干擾素受體、白細(xì)胞介素受體、介素受體、T細(xì)胞抗細(xì)胞抗原受體等原受體等receptors tyrosine phosphatase(RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors serine/threonine kinase(RSTK)受體型蛋白絲受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子受體、受體、骨形成蛋白受體等骨形成蛋白受體等receptors guanylate cyc
28、lase(RGCs)受體型鳥苷酸環(huán)化酶受體型鳥苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等心鈉素受體等具有各種催化活性的受體具有各種催化活性的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑一般模式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑一般模式結(jié)合配體后受體形成二聚體結(jié)合配體后受體形成二聚體第一個(gè)蛋白激酶被激活第一個(gè)蛋白激酶被激活激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子關(guān)鍵酶、反式作用因子關(guān)鍵酶、反式作用因子EGFEGFR受體TPK自身磷酸化，并結(jié)合GRB2-SOSRas激活Raf激活ERK激活酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄(主要)MEK激活MAPK系統(tǒng)（一）RasMAPK途徑是EGFR的主要信號(hào)通路GDPGTPRas無活性 有活性Ra
29、sGRB2(growth factor receptor bound protein 2）SH3SH3SH2SOS EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程Animation（二）JAK-STAT通路轉(zhuǎn)導(dǎo)白細(xì)胞介素受體信號(hào)干擾素、白細(xì)胞介素2,3（interlukin,IL.IL2-3）受體屬于酶偶聯(lián)受體。它們自身不具備蛋白酪氨酸激酶活性通過JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transducer and activator of transcription）通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT的亞型存在JAK-STAT 通路通路非受體型蛋白酪氨酸激酶（三）NF-B是重要的
30、炎癥和應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)分子NF-B是一種幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制等過程。腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等重要的促炎細(xì)胞因子受體家族所介導(dǎo)的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是NF-B（nuclear factor-B，NF-B）通路。NF-B 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子（transform growth factor,TGF）受體。）受體。屬于單次跨膜受體，自身具有蛋白絲氨酸激屬于單次跨膜受體，自身具有蛋白絲氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域。酶催化結(jié)構(gòu)域。受體活化后通過信號(hào)分子受體活化后通過信號(hào)分子Smad介導(dǎo)的途
31、徑介導(dǎo)的途徑調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞的分化。調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞的分化。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種Smad存在，參與存在，參與TGF家族不家族不同成員（如骨形成蛋白等）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。同成員（如骨形成蛋白等）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。（四）（四）TGF 受體是蛋白絲氨酸激酶受體是蛋白絲氨酸激酶TGF 受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路五、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的特點(diǎn)和規(guī)律對于外源信息的反應(yīng)信號(hào)的發(fā)生和終止十分迅速；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是多級酶反應(yīng)，具有級聯(lián)放大效應(yīng)；細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)具有一定的通用性；不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在廣泛的信息交流。o 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和網(wǎng)絡(luò)共同的規(guī)律和特點(diǎn)：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)
32、The Relation Between Cellular Signal Transduction and Medicine第四節(jié)一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的結(jié)構(gòu)改變是一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的結(jié)構(gòu)改變是許多疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)許多疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ) 與與GPCR信號(hào)通路密切相關(guān)的信號(hào)通路密切相關(guān)的G蛋白基因突蛋白基因突變可以導(dǎo)致一些遺傳性疾病，如色盲、色素性視變可以導(dǎo)致一些遺傳性疾病，如色盲、色素性視網(wǎng)膜炎、家族性網(wǎng)膜炎、家族性ACTH抗性綜合征、侏儒癥、先抗性綜合征、侏儒癥、先天性甲狀旁腺功能低下、先天性甲狀腺功能低下天性甲狀旁腺功能低下、先天性甲狀腺功能低下或功能亢進(jìn)等。或功能亢進(jìn)等。G蛋白在細(xì)菌毒素的作用
33、下發(fā)生蛋白在細(xì)菌毒素的作用下發(fā)生化學(xué)修飾而導(dǎo)致功能異常是一些細(xì)化學(xué)修飾而導(dǎo)致功能異常是一些細(xì)菌感染致病的分子機(jī)制。這些疾病菌感染致病的分子機(jī)制。這些疾病包括霍亂、破傷風(fēng)等等。包括霍亂、破傷風(fēng)等等?；魜y（霍亂（cholera）的發(fā)病機(jī)理）的發(fā)病機(jī)理腫瘤的發(fā)生和發(fā)展涉及多種單跨膜受腫瘤的發(fā)生和發(fā)展涉及多種單跨膜受體信號(hào)通路的異常，許多癌基因或抑癌基體信號(hào)通路的異常，許多癌基因或抑癌基因的編碼產(chǎn)物都是該信號(hào)通路中的關(guān)鍵分因的編碼產(chǎn)物都是該信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，尤其是各種蛋白酪氨酸激酶，更是與子，尤其是各種蛋白酪氨酸激酶，更是與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是重要的二、細(xì)胞信
34、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是重要的藥物作用靶位藥物作用靶位信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的激動(dòng)劑和抑制劑是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的激動(dòng)劑和抑制劑是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物的研究出發(fā)點(diǎn)。物的研究出發(fā)點(diǎn)?？箍筆KC活性的藥物活性的藥物 Tamoxifen、Bryostain 抗抗PKA的藥物的藥物 8Cl-cAMP 抗鈣通道的藥物抗鈣通道的藥物 CAI(氨甲酰氨基三唑氨甲酰氨基三唑)以以Ras蛋白為靶的藥物蛋白為靶的藥物 Lovastain、Phenylacetate 抗蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抗蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)的藥物的藥物槲皮酮槲皮酮 1.細(xì)胞外信號(hào)細(xì)胞外信號(hào)主要是一些可溶性的化學(xué)信號(hào)，包括主要是一些可溶性的化學(xué)信號(hào)，包括激素（內(nèi)分泌信號(hào)
35、，脂溶性、水溶性）激素（內(nèi)分泌信號(hào)，脂溶性、水溶性）細(xì)胞因子（旁分泌、自分泌信號(hào)）細(xì)胞因子（旁分泌、自分泌信號(hào)）神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)本章內(nèi)容梳理本章內(nèi)容梳理2.細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子1）第二信使）第二信使環(huán)核苷酸（環(huán)核苷酸（cAMP/cGMP）脂類衍生物（脂類衍生物（DAG/IP3）Ca+NO/CO2 2）蛋白質(zhì)分子）蛋白質(zhì)分子蛋白激酶和磷酸酶Thr/Ser蛋白激酶蛋白激酶Tyr蛋白激酶蛋白激酶PTKPKAPKGPKC CaM-PK MAPK受體型受體型PTK非受體型非受體型PTKG蛋白蛋白 異源三聚體異源三聚體G蛋白蛋白小小G蛋白（蛋白（Ras）銜接蛋白和支架蛋白銜接蛋白和支架蛋白 .Gr
36、b2、SOS等等3.受體及主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體及主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑1）核受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）核受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)2）離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)3）7次跨膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)次跨膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) Gs/Gi-ACcAMPPKA Gq-PLCIP3/DAGPKC Ca2+CaMCaM-PK Gt-PDEcGMPNa+4）單次跨膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）單次跨膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體型受體型PTK和非受體型和非受體型TPKRas-MAPK系統(tǒng)系統(tǒng)Jak-STAT途徑途徑NF-B途徑途徑TGF-途徑途徑 第二信使、受體、G蛋白的概念、種類、功能 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（蛋白質(zhì)）主要的信息傳遞途徑 細(xì)胞間
37、信息物質(zhì)的種類思考題1.作用于細(xì)胞內(nèi)受體的激素是作用于細(xì)胞內(nèi)受體的激素是A胰島素胰島素 B甲狀腺素甲狀腺素 C腎上腺素腎上腺素 D干擾素干擾素 EEPO2.cAMP對蛋白激酶對蛋白激酶A的作用方式是的作用方式是A與蛋白激酶與蛋白激酶A的活性中心結(jié)合的活性中心結(jié)合 B與蛋白激酶與蛋白激酶A的催化亞基結(jié)合的催化亞基結(jié)合C使蛋白激酶使蛋白激酶A磷酸化而激活磷酸化而激活 D使蛋白激酶使蛋白激酶A去去磷酸而激活磷酸而激活E與蛋白激酶與蛋白激酶A的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，催化亞基游離而的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，催化亞基游離而發(fā)揮作用發(fā)揮作用3.與干擾素的信息傳遞途徑有關(guān)的物質(zhì)是AcAMP BcGMP CJAK DMAPK ERaf4.與雌激素信息傳遞途徑有關(guān)的物質(zhì)是AcAMP BJAK CcGMP DRaf EHSP（熱休克蛋白）5.有關(guān)生長因子受體，下列哪一種敘述是錯(cuò)誤的A與配體結(jié)合后可變構(gòu)，并且二聚化B為跨膜蛋白質(zhì)C本身具有蛋白激酶活性D其Ser/Thr殘基可被自身磷酸化E磷酸化后參與信息轉(zhuǎn)導(dǎo)1.簡述cAMP的生成過程及其作用機(jī)制？2.請列舉幾種膜受體介導(dǎo)的信息傳遞途徑，并說明各途徑的第二信使及其激活的蛋白激酶的種類和作用。
生物化學(xué)與分子生物學(xué)：第十九章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
