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1、第十二章 細胞與個體發(fā)育第二節(jié) 干細胞第二節(jié) 干細胞干細胞（干細胞（stem cellstem cell）：）：一類具有自我復制和多向一類具有自我復制和多向分化潛能的細胞，是各種分化細胞或特化細胞的初分化潛能的細胞，是各種分化細胞或特化細胞的初始來源。始來源。 胚胎干細胞（胚胎干細胞（embryonic stem cell，ES cell）：出現(xiàn)于早：出現(xiàn)于早期胚胎的干細胞，多數(shù)來自囊胚（胚泡）的內(nèi)細胞團。期胚胎的干細胞，多數(shù)來自囊胚（胚泡）的內(nèi)細胞團。 成體干細胞（成體干細胞（adult stem cell）：具組織特異性的干細胞，：具組織特異性的干細胞，如造血干細胞、神經(jīng)干細胞、胰腺干細胞
2、等。如造血干細胞、神經(jīng)干細胞、胰腺干細胞等。 對稱分裂（對稱分裂（symmetry division）：產(chǎn)生兩個同型：產(chǎn)生兩個同型的細胞，均為干細胞或分化細胞。的細胞，均為干細胞或分化細胞。 不對稱分裂（不對稱分裂（asymmetry division）：產(chǎn)生兩個：產(chǎn)生兩個異型的細胞，一個是干細胞，另一個是分化細胞。異型的細胞，一個是干細胞，另一個是分化細胞。一、干細胞的基本特征一、干細胞的基本特征（一）干細胞的自我復制（一）干細胞的自我復制對稱分裂對稱分裂不對稱分裂不對稱分裂 機體對干細胞增殖的調(diào)節(jié)具有一定靈活性，以適應生理變機體對干細胞增殖的調(diào)節(jié)具有一定靈活性，以適應生理變化需要，維持干細
3、胞與分化細胞數(shù)量上的平衡?；枰?，維持干細胞與分化細胞數(shù)量上的平衡。 通常認為，在正常狀況下，干細胞多以不對稱方式分裂。通常認為，在正常狀況下，干細胞多以不對稱方式分裂。（二）干細胞的分化（二）干細胞的分化 全能干細胞全能干細胞（totipotent cell） 多能干細胞多能干細胞（pluripotent cell） 專能干細胞專能干細胞（unipotent cell）受精卵受精卵 八細胞期八細胞期胚泡內(nèi)細胞團的胚泡內(nèi)細胞團的ES細胞細胞成體干細胞成體干細胞（三）干細胞增殖分化的調(diào)控機制（三）干細胞增殖分化的調(diào)控機制 微區(qū)（微區(qū)（niche）：干細胞所處的微環(huán)境，包括周圍：干細胞所處的微環(huán)境
4、，包括周圍細胞、胞外基質及可溶性信號轉導分子等。細胞、胞外基質及可溶性信號轉導分子等。1. 胞內(nèi)因素的調(diào)控胞內(nèi)因素的調(diào)控2. 胞外因素的調(diào)控胞外因素的調(diào)控 Oct-4 Nanog 端粒酶端粒酶 黏附分子、多種分泌因子及周圍細胞的直接參與。黏附分子、多種分泌因子及周圍細胞的直接參與。二、胚胎干細胞二、胚胎干細胞 ES 細胞胚胎干細胞（細胞胚胎干細胞（embryonic stem cell） EG 細胞胚胎生殖細胞（細胞胚胎生殖細胞（embryonic germ cell），），胚胎生殖嵴中的原始生殖細胞。胚胎生殖嵴中的原始生殖細胞。 EC 細胞畸胎癌細胞（細胞畸胎癌細胞（embryonal ca
5、rcinoma cell），），兼具多分化潛能與腫瘤細胞特性。兼具多分化潛能與腫瘤細胞特性。（一）（一）ES 細胞細胞內(nèi)細胞團（內(nèi)細胞團（inner cell mass）1. ES 細胞的生物學特性細胞的生物學特性 來源于胚泡的內(nèi)細胞團；來源于胚泡的內(nèi)細胞團； 在不分化條件下能無限自我復制；在不分化條件下能無限自我復制； 能保持穩(wěn)定的二倍體正常核型；能保持穩(wěn)定的二倍體正常核型； 能分化為包括內(nèi)、中、外胚層的所有細胞類型；能分化為包括內(nèi)、中、外胚層的所有細胞類型； 當被注入發(fā)育狀態(tài)的囊胚中，可整合至任一組織。當被注入發(fā)育狀態(tài)的囊胚中，可整合至任一組織。（1）嵌合體實驗）嵌合體實驗 ES 細胞與另
6、一胚泡的細胞與另一胚泡的ICM細胞黏附在一起被移植入細胞黏附在一起被移植入母體子宮內(nèi)，可被調(diào)整并參與原先胚胎的正常發(fā)育，最終母體子宮內(nèi)，可被調(diào)整并參與原先胚胎的正常發(fā)育，最終成為組織結構正常的嵌合體（成為組織結構正常的嵌合體（chimera）個體。）個體。2. ES 細胞分化潛能的評價細胞分化潛能的評價（2）畸胎瘤實驗）畸胎瘤實驗 將將ES 細胞異位移植至皮下，由于無滋養(yǎng)層細胞的調(diào)細胞異位移植至皮下，由于無滋養(yǎng)層細胞的調(diào)控，其發(fā)育表現(xiàn)為無序的細胞分化，成為畸胎瘤。內(nèi)部含控，其發(fā)育表現(xiàn)為無序的細胞分化，成為畸胎瘤。內(nèi)部含神經(jīng)管、腺管、上皮組織、軟骨、肌肉和毛發(fā)等多胚層來神經(jīng)管、腺管、上皮組織、軟
7、骨、肌肉和毛發(fā)等多胚層來源的多種類型的分化細胞。源的多種類型的分化細胞。 此法亦可證明此法亦可證明ES 細胞的多潛能分化特征。細胞的多潛能分化特征。（3）類胚體實驗）類胚體實驗 ES 細胞在無飼養(yǎng)層與分化抑制因子條件下培養(yǎng)時，細胞在無飼養(yǎng)層與分化抑制因子條件下培養(yǎng)時，形成類胚體（形成類胚體（embryoid body, EB）。其中間細胞團保持）。其中間細胞團保持干細胞生長特點，周邊細胞逐漸分化為不同類型的細胞。干細胞生長特點，周邊細胞逐漸分化為不同類型的細胞。 改變細胞生長條件，如添加各種生長因子、改變其黏附狀改變細胞生長條件，如添加各種生長因子、改變其黏附狀態(tài)誘導細胞間相互作用等；態(tài)誘導細
8、胞間相互作用等； 導入特定的分化相關基因，誘導細胞產(chǎn)生定向分化；導入特定的分化相關基因，誘導細胞產(chǎn)生定向分化； 可分化為脂肪細胞、星形膠質細胞、心肌細胞、軟骨細胞、可分化為脂肪細胞、星形膠質細胞、心肌細胞、軟骨細胞、造血細胞、樹突樣細胞、內(nèi)皮細胞、胰島細胞等。造血細胞、樹突樣細胞、內(nèi)皮細胞、胰島細胞等。 目前面臨的主要困難：定向分化。目前面臨的主要困難：定向分化。3. ES 細胞的體外分化細胞的體外分化3. ES 細胞的應用潛能細胞的應用潛能（1）移植治療）移植治療 如帕金森綜合癥、糖尿病、創(chuàng)傷性脊髓損傷等病癥，如帕金森綜合癥、糖尿病、創(chuàng)傷性脊髓損傷等病癥，均有望通過誘導均有望通過誘導ES 細
9、胞定向分化為相應細胞類型再移植細胞定向分化為相應細胞類型再移植入病人體內(nèi)治療。入病人體內(nèi)治療。（2）其他應用）其他應用l 用于研究胚胎發(fā)育過程中的相應機制；用于研究胚胎發(fā)育過程中的相應機制；l 模擬組織和細胞的體內(nèi)效應，以篩選藥物或測試藥物毒性；模擬組織和細胞的體內(nèi)效應，以篩選藥物或測試藥物毒性；l 對對ES 細胞進行基因操作后再用于治療。細胞進行基因操作后再用于治療。 來自胚胎生殖嵴中的原始生殖細胞；來自胚胎生殖嵴中的原始生殖細胞； 與與ES 細胞具類似特性，如具有多分化潛能、特細胞具類似特性，如具有多分化潛能、特殊干細胞標記等；殊干細胞標記等； 增殖能力稍弱，不能無限制生長；增殖能力稍弱，
10、不能無限制生長； 不能產(chǎn)生畸胎瘤。不能產(chǎn)生畸胎瘤。（二）（二）EG 細胞細胞 成體干細胞存在于多種組織與器官，包括骨髓、外周血、成體干細胞存在于多種組織與器官，包括骨髓、外周血、腦、脊髓、牙髓、血管、骨骼肌、表皮、消化管、角膜、腦、脊髓、牙髓、血管、骨骼肌、表皮、消化管、角膜、視網(wǎng)膜、肝臟、胰腺等。視網(wǎng)膜、肝臟、胰腺等。 兩個基本特征：自我復制兩個基本特征：自我復制 能夠分化為具有特殊功能的成熟細胞。能夠分化為具有特殊功能的成熟細胞。 數(shù)目稀少。數(shù)目稀少。 在相應誘導條件下，成體干細胞可跨組織甚至跨胚層分化在相應誘導條件下，成體干細胞可跨組織甚至跨胚層分化 - 可塑性（可塑性（plastici
11、ty）。三、成體干細胞三、成體干細胞1. 造血干細胞造血干細胞 （hematopoietic stem cell, HSC） 表面標記表面標記：CD34+/ Thyl+/ lin- 來源來源: 骨髓移植骨髓移植 外周血（從中篩選出外周血（從中篩選出CD34+白白細胞，含細胞，含5-20%的造血干細胞）的造血干細胞） 臍帶血臍帶血The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990E. Donnall Thomas 存在于腦組織。存在于腦組織。 可分化為神經(jīng)元、星形膠質細胞、少突膠質細胞可分化為神經(jīng)元、星形膠質細胞、少突膠質細胞等。等。 特征標記：特征標記
12、：巢蛋白巢蛋白nestin（屬中間絲骨架蛋白）（屬中間絲骨架蛋白） 膠質纖維酸性蛋白膠質纖維酸性蛋白GFAP 等等 目前仍缺乏被普遍接受的單一特異性標記目前仍缺乏被普遍接受的單一特異性標記 。2. 神經(jīng)干細胞神經(jīng)干細胞 來源于結締組織。來源于結締組織。 能在體外增殖，也可在不同條件下分化為多種間能在體外增殖，也可在不同條件下分化為多種間充細胞，如脂肪細胞、上皮細胞、肝細胞等。充細胞，如脂肪細胞、上皮細胞、肝細胞等。 含有多種含有多種特異性表面抗原特異性表面抗原：CD71CD71、CD44CD44、CD90CD90、CD117CD117、CD147CD147等等，不含造血干細胞表面抗原，不含造血干細胞表面抗原 CD45CD45、CD34CD34等。等。3. 間充質干細胞間充質干細胞（mesenchymal cell, MSC）思考題：思考題：ES 細胞的生物學特性。細胞的生物學特性。思考題思考題名詞解釋：名詞解釋： 胚胎干細胞（胚胎干細胞（ES cell）多能干細胞（多能干細胞（pluripotent cell） 成體干細胞的可塑性成體干細胞的可塑性
醫(yī)學細胞生物學：第十二章 第二節(jié)干細胞
