化學(xué)制藥工藝-卡托普利的生產(chǎn)工藝

卡托普利的生產(chǎn)工藝一、概述卡托普利英文名稱： Captopril 又稱：巰甲丙脯酸 化學(xué)名： 1-（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧化丙基-L-脯氨酸分子式： C9H15NO3S分子量： 217.28卡托普利化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：卡托普利為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEl)，能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，降低血管緊張素水平，減少緩激肽的失活，血管張力降低，血管擴(kuò)張(包括舒張小動脈)，從而使血壓下降，進(jìn)而可降低心臟負(fù)荷，改善心排血量。增加腎血流量，但不影響腎小球濾過率?？ㄍ衅绽麨榘咨Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為103104（從乙酸乙酯和正己烷中析出白色結(jié)晶），該化合物存在同質(zhì)多晶現(xiàn)象，穩(wěn)定晶型熔點(diǎn)為106，而不穩(wěn)定晶型的熔點(diǎn)為86，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、難溶于乙醚，不溶于環(huán)己烷。 卡托普利用于治療各種類型的高血壓癥，尤對其他降壓藥治療無效的頑固性高血壓，與利尿劑合用可增強(qiáng)療效，對血漿腎素活性高者療效較好。也用于急、慢性充血性心衰，與強(qiáng)心劑或利尿劑合用效果更佳。 二、合成路線以及選擇卡托普利的合成方法可分為兩類：一類是先形成酰胺碳氮鍵，后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的方法；另一類是先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳氮鍵的方法。（1） 先形成酰胺碳氮鍵，后完成2S與2R構(gòu)型化合物分離的路線【1】. 合成路線： 將L脯氨酸與氯甲酸芐酯反應(yīng)保護(hù)胺基，再與異丁烯在濃硫酸催化下加成形成叔丁酯保護(hù)羧基。在Pd/C催化下氫解除去胺基保護(hù)基，所得化合物與3乙?；鞔?甲基丙酸的外消旋混合物反應(yīng)得到胺基酰化產(chǎn)物。經(jīng)水解除去羧基保護(hù)基后，得到卡托普利。優(yōu)點(diǎn)：在合成初期階段要對L脯氨酸胺基和羧基進(jìn)行保護(hù)，待相應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后再去除保護(hù)基，此法是多肽合成的常用方法。由于保護(hù)基的引入，減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。缺點(diǎn);增加了反應(yīng)的步驟，使總收率降低?！?】. 合成路線;用2甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)，制備3乙?；虼?甲基丙酸的外消旋混合物，經(jīng)二氯亞砜氯化得到3乙?；虼?甲基丙酰氯的外消旋混合物，再與L脯氨酸反應(yīng)制得（2S）1（3乙酰硫代2甲基1氧代丙基）L脯氨酸和（2R）1（3乙酰硫代2甲基1氧代丙基）L脯氨酸的混合物，該混合物與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到2S構(gòu)型的異構(gòu)體的二環(huán)己基胺鹽，再經(jīng)脫鹽、水解、去乙?；玫娇ㄍ衅绽?。優(yōu)點(diǎn)：原料廉價易得、反應(yīng)收率較高及2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果較好缺點(diǎn)：1、原料硫代乙酸通常學(xué)要用硫化氫來制備，對環(huán)境造成一定的影響；2、使用3乙?；虼?甲基丙酰氯的外消旋體與L脯氨酸反應(yīng)得到1（3乙酰硫代2甲基1氧代丙基）L脯氨酸的2位差向異構(gòu)體。需經(jīng)成鹽分離可得2S體用于下一步反應(yīng)，而作為副產(chǎn)物的2R體并無合適的方法進(jìn)行異構(gòu)化或消旋轉(zhuǎn)化為2S體，只能將它水解回收L脯氨酸。（2） 先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳氮鍵的路線【3】. 合成路線： 以手性化合物2S甲基3羥基丙酸為原料在DMF中使用二氯亞砜為氯化劑同時氯化羥基和羧基制得2S甲基3氯丙酰氯，在于L脯氨酸進(jìn)行酰化，所得的氯化物與NaHS反應(yīng)便可制得卡托普利。優(yōu)點(diǎn)：1、選用手性化合物為原料，避免了2R異構(gòu)體的生產(chǎn)，從而大幅度地降低了L脯氨酸的消耗；2、最后一步中硫氫化鈉，無需使用硫化氫，減少了對環(huán)境的污染【4】. 合成路線：以3乙?；虼?甲基丙酸甲酯的外消旋混合物為底料，使用特定的假單胞菌（Pseudomonas）專一性的催化水解外消旋中的2S體，同時對2R體毫無影響，從而實現(xiàn)兩種旋光異構(gòu)體的拆分，（2S）3乙?；虼?甲基丙酸的化學(xué)收率為46%，光學(xué)純度達(dá)到98%。優(yōu)點(diǎn)： 立體專一性強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高，產(chǎn)物化學(xué)純度好，對環(huán)境污染小。對以上4種化學(xué)合成路線的評價及選擇:1路線：反應(yīng)步驟略多、原料價格適中，純度較高，收率不太理想2路線:原料廉價、反應(yīng)收率較高、2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果較好、硫化氫來制備，對環(huán)境造成一定的影響、副產(chǎn)物無法轉(zhuǎn)化利用3路線：原料價格高于同類、純度較高、無硫化氫減少環(huán)境污染4路線：反應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高，產(chǎn)物化學(xué)純度好，對環(huán)境污染小選擇：2路線在生產(chǎn)效率上達(dá)到最高，收益最大，雖對環(huán)境產(chǎn)生影響但可以通過不斷改進(jìn)“三廢”處理工藝來使對環(huán)境的污染達(dá)到最小。三、生產(chǎn)工藝原理及其過程（一）、3乙?；虼?甲基丙酸的外消旋混合物的制備（一）工藝原理 2甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)制備3乙?；虼?甲基丙酸的外消旋混合物，該反應(yīng)是親核試劑硫代乙酸對不飽和羰基化合物2甲基丙酸的碳碳雙鍵的親核加成反應(yīng)。主反應(yīng)：主要副反應(yīng)： 加成反應(yīng)為放熱反應(yīng)，初始滴加硫代乙酸時，需將反應(yīng)體系溫度嚴(yán)格控制在05。防止副反應(yīng)大量發(fā)生。在05下攪拌30分鐘，待放熱過程結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度緩慢升至90，保持微沸狀態(tài)，約4小時反應(yīng)即可完成。原料的質(zhì)量和配比對反應(yīng)也有明顯的影響。本反應(yīng)中使用的硫代乙酸的含量應(yīng)在70%以上，2甲基丙烯酸為市售的工業(yè)原料，在16以上不得有固體存在。2甲基丙烯酸與硫代乙酸的摩爾比為1：1.3，重量配比為1：0.87（折純）。工藝過程： 將硫代乙酸抽至反應(yīng)罐中開啟攪拌，夾層通入冰鹽水將冷卻至3。將計量罐中的2甲基丙烯酸滴加到反應(yīng)罐中，攪拌控溫05，30分鐘左右加畢。在05繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘。在30分鐘內(nèi)將反應(yīng)液的溫度提高至90，保持微沸狀態(tài)4小時，完成反應(yīng)。將反應(yīng)液的溫度降至30，轉(zhuǎn)移到氯化罐中。啟動攪拌，開真空泵，調(diào)節(jié)真空度至0.050.06MPa (蒸餾前期真空度可控制在0.05MPa，后期升到0.06MPa)，蒸汽加熱(氣壓控制在0.1MPa左右)，蒸除低沸點(diǎn)的餾分。至無餾分餾出時，停止加熱，關(guān)閉真空停攪拌。在蒸餾期間要隨時注意真空情況，嚴(yán)防真空管內(nèi)液體倒流。反應(yīng)罐中所剩余的產(chǎn)物為3乙酰巰基2甲基丙酸。（二）、3乙?；虼?甲基丙酰氯的制備（一）工藝原理3乙酰基硫代2甲基丙酸，經(jīng)二氯亞砜氯化反應(yīng)可制備3乙?；虼?甲基丙酰氯。此反應(yīng)中反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對收率存在顯著的影響。在反應(yīng)的過程中，需將反應(yīng)溫度嚴(yán)格的控制在2030，攪拌36小時，收率可在90%以上。反應(yīng)溫度過高可導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生；減少反應(yīng)時間，則氯化不夠完全，仍有羧酸存在。整個反應(yīng)需在無水條件下進(jìn)行，蒸餾時溫度不能超過120，否則產(chǎn)物會分解，影響收率。3乙?；虼?甲基丙酸未經(jīng)純化直接使用，二氯亞砜為市售工業(yè)原料。3乙酰基硫代2甲基丙烯酸與二氯亞砜的摩爾比1：1.1，重量配比為1：0.66（折純）。（二）工藝過程：打開氯化罐的冷凝水，將前步蒸餾剩余液的溫度降至20，攪拌下將計算量的二氯亞砜分5次加入，每次時間間隔為2小時。在此過程中調(diào)節(jié)加入速度，控制反應(yīng)液的溫度在25以下。二氯亞礬加畢后，于25下攪拌反應(yīng)12小時，再于30下攪拌反應(yīng)16小時。開動水泵，調(diào)節(jié)真空度至0.050.06MPa，排除氯化液中殘余二氧化硫和氯化氫，再升溫到50，減壓回收二氯亞砜。開啟高真空泵，加熱蒸餾液至110左右(不得超過120)，收集98101的餾分為產(chǎn)物3乙酰巰基2甲基丙酰氯 ，低于98者為前餾分，高于101的少量餾分為后餾分，兩者合并回收，用于下一次的減壓蒸餾。（三）、（2S）1（3乙酰硫代2甲基1氧代丙基）L脯氨酸和（2R）1（3乙酰硫代2甲基1氧代丙基）L脯氨酸的混合物的制備（一）工藝原理3乙酰基硫代2甲基丙酰氯與L脯氨酸進(jìn)行N?；磻?yīng)形成酰胺鍵。此反應(yīng)中先將L脯氨酸溶于4%的NaOH溶液中，形成L脯氨酸的鈉鹽，使胺基游離出來；再滴加3乙?；虼?甲基丙酰氯，并同時加入8%NaOH溶液中和形成的HCl，的到1（3乙酰硫代2甲基丙?；㎜脯氨酸鈉鹽。反應(yīng)中嚴(yán)格控制pH值為77.5，同時反應(yīng)液的溫度在25，要求攪拌性良好防止局部堿性過強(qiáng)或過高。主要原料L脯氨酸與3乙酰基硫代2甲基丙酰氯的摩爾比為1：1.66。L脯氨酸與3乙?；虼?甲基丙酰氯、4%NaOH水溶液、8%的NaOH水溶液38%鹽酸、乙酸乙酯和10%氯化鈉水溶液的重量配比為1：1.565：9.125：5.043：1.042：8：3。（二）工藝過程：將計量的4氫氧化鈉溶液抽入反應(yīng)罐中，開動攪拌并打開冷凍鹽水降溫，當(dāng)液溫達(dá)到10時加入計量的L脯氨酸，攪拌溶解。當(dāng)L脯氨酸全部溶解且液溫降至2時，開始滴加酰氯，控制滴加速度，保持液溫為25。當(dāng)反應(yīng)液的PH值接近中性時，隨時以8的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，使之保持在775。酰氯加畢，控溫25繼續(xù)攪拌，并監(jiān)測、調(diào)節(jié)PH值在775，直至pH值不再變化為止。停止冷凍鹽水降溫，使反應(yīng)掖自然升溫到室溫，室溫攪拌3小時。將反應(yīng)液降溫到5，攪拌下加入乙酸乙酯并滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)掖的PH值到12，此過程中嚴(yán)格控溫在10以下。中和完畢，再攪拌10分鐘，靜置20分鐘，抽出上面的乙酸乙酯層，下面的水層用乙酸乙酯反復(fù)提取5次，每次均攪拌10分鐘，靜置20分鐘，再分層。合并有機(jī)層，分出少量水層后，用10的氯化鈉水溶液洗滌兩次，每次攪拌5分鐘，靜置20分鐘，分去水層后，將乙酸乙酪層轉(zhuǎn)入干燥罐，加入天水硫酸鈉干燥過夜。（四）、13乙酰巰基2（S）甲基丙?；鵏脯氨酸二環(huán)己基胺鹽的制備 （一）工藝原理 上步反應(yīng)產(chǎn)物是1（3乙酰巰基2(S)甲基丙?；㎜脯氨酸和I（3乙酰巰基2(S)甲基丙酰基）L脯氨酸的混合物，兩者是一對差向異構(gòu)體，其化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)均存在一定的差異，利用這些差異可完成這對差向異構(gòu)體的分離。13乙酰巰基2甲基丙?；鵍脯氨酸是酸性化合物，可與多種有機(jī)堿成鹽，2(S)體和2(R)體所成的鹽在特定溶劑中的溶解度有時會存在一定的區(qū)別，可通過過濾、游離等步驟實現(xiàn)2(S)體與2(R)體的分離。 2S)體和2(R)體的混合物在無水乙氰中與二環(huán)己基胺反應(yīng)，得相應(yīng)的胺鹽。兩種差向異構(gòu)體的胺鹽在乙暗中的溶解度有明顯的差別，2(R)體銨鹽的溶解度遠(yuǎn)高于2(S)體胺鹽的溶解度，在溶劑乙脂用量適當(dāng)且溫度較低(10Y以下)的情況下，2(s)體肢鹽溶于乙清中而2(S)體胺鹽以結(jié)晶形式析出，經(jīng)過過濾得到13乙酰琉基2(5)甲基丙?；鵌6脯氨酸二環(huán)己基胺鹽結(jié)晶。 在以上操作中，使用的溶劑乙睛必須嚴(yán)格無水，同時反應(yīng)設(shè)備也必須經(jīng)過嚴(yán)格干燥。乙氰中含有水分，兩種差向異構(gòu)體胺鹽的溶解度會發(fā)生變化，使產(chǎn)品的質(zhì)量和收率均明顯下降，同時晶體變粘，過濾困難。在冷凍降溫結(jié)晶過程中，降溫速度不宜過快，且應(yīng)避免過多攪拌，以防結(jié)晶細(xì)小或吸附雜質(zhì)，造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降。為確保2(S)體肢鹽結(jié)晶的純度，將過濾得到的粗品晶體用無水乙脂重結(jié)晶精制，過濾得精品結(jié)晶。精品結(jié)晶經(jīng)過干燥，測定樣品的熔點(diǎn)和比旋度，當(dāng)mp187188， a67。時，產(chǎn)品質(zhì)量合格，直接用于下步反應(yīng)，而熔點(diǎn)或比旋度有一項不合格，需使用無水異丙醇重結(jié)晶精制，直到產(chǎn)品質(zhì)量合格為止。 上步反應(yīng)得到的13乙酰巰基2(S)甲基丙酰基脯氨酸和13乙酰巰基2(R)甲基丙?；鵌L脯氨酸的混合物未經(jīng)純化直接使用，二環(huán)己基胺需經(jīng)過重新蒸餾后方可使用。脯氨酸與二環(huán)己基胺的摩爾比為1：11。L脯氨酸 (上步反應(yīng)原料)、無水乙脂(第一次加入)、二環(huán)己基胺和無水乙脂(第二次加入)等原料的重量配比為1：6104：1732：6908。（二）工藝過程： 將干燥好的2(S)體和2(R)體混合物的乙酸乙酯提取液轉(zhuǎn)入到充分干燥過的反應(yīng)罐中，攪拌下減壓蒸除乙酸乙配，加熱溫度控制在50以下，乙酸乙酯蒸汽溫度為40左右。至無乙酸乙酯蒸出以后，繼續(xù)加熱保溫50以下約30分鐘，以使乙酸乙酯全部除凈。降溫至40左右，加入無水乙睛攪拌30分鐘?？刂埔簻貫?842，滴加二環(huán)己基胺(經(jīng)重新蒸餾)調(diào)節(jié)溶液的pH值至70。停止加熱，自然降溫到室溫，再通入冰鹽水冷卻到10以下，停止攪拌，保持此溫度放置8小時。抽濾析出的結(jié)晶，將濾液吸凈，以最大限度地除去2(R)體的二環(huán)己基胺鹽。將濾干的2(S)體二環(huán)己基胺鹽晶體的粗品轉(zhuǎn)入重結(jié)晶罐，加入計量的干燥乙脂，攪拌下加熱回流30分鐘，自然冷卻到室溫后，再以冰鹽水冷卻到10以下，保持此溫度8小時。抽濾，用少量冷卻到10以下的無水乙氰洗滌。產(chǎn)物經(jīng)干燥后測定其熔點(diǎn)相比旋度，合格者宜接用于下步反應(yīng)。不合格品經(jīng)過充分干燥的異丙醇加熱回流30分鐘(異丙醇的用量需視產(chǎn)品的質(zhì)量而定)，攪拌下自然冷卻降溫至室溫，再以冰鹽水冷卻到10以下保持6小時。抽濾、干燥后，復(fù)測其熔點(diǎn)和比旋光度，合格者交下一崗位，不合格者重復(fù)以上重結(jié)晶操作直至產(chǎn)品合格為止。 （五）、13乙酰硫基2(S)甲基丙酰基L脯氨酸的制備（一）工藝原理： l（3乙酰琉基2(S)甲基內(nèi)?；㎜脯氨酸二環(huán)己基胺鹽是有機(jī)酸的胺鹽，呈近中性。向其水溶液中加入適量的無機(jī)酸，與二環(huán)己基胺成鹽，使l（3乙酞巰基2(S)甲基丙?；鵏脯氨酸游離出來。常用的無機(jī)酸，如硫酸、鹽酸、磷酸等，可用于這一游離反應(yīng)，但由于酸性較強(qiáng)，使13乙酰琉基2(S)甲基丙?；鵏脯氨酸的穩(wěn)定性受到影響故反應(yīng)通常需要在低溫下進(jìn)行，操作不夠方便。選用酸式鹽硫酸氫鉀替代無機(jī)酸，利用其硫酸氫根的園性與二環(huán)己基胺成鹽，1（3乙酰巰基2(S)甲基丙?；鵏脯氨酸游離出來。由于采用上述方法得到的13乙酰琉基2(5)甲基丙酰基脯氨園比較粘稠，過濾效果不夠理想，同時l3乙酞琉基2(5)甲基丙?；鵏脯氨酸在水中有一定的溶解度，因此需加入乙酸乙酯反復(fù)提取，直至水層經(jīng)薄層層析檢查確認(rèn)無游離的l（3乙酰琉基2(S)甲基丙酰基）L脯氨園后，方可停止萃取，以減少產(chǎn)品的損失。 l（3乙酰琉基2(S)甲基丙?；㎜脯氨酸二環(huán)己基胺鹽與硫酸氫鉀的摩爾比為1：2。1（3乙酰筑基2(S)甲基丙?；鵯脯氨酸二環(huán)己基胺鹽、硫酸氫鉀、水和乙酸乙酯的重量配比為1：0621：77：91(折純)：（二）工藝過程：將計算量水的l3抽入游離罐，攪拌下將1（3乙酰琉基2(S)甲基丙酰基）L脯氨酸二環(huán)己基胺鹽加入罐中。在不銹鋼桶內(nèi)加計量的硫酸氫鉀，再將余下的23的計量水加入，攪拌使固體全部溶解。當(dāng)游離罐內(nèi)原料混合均勻后，快速將硫酸氫鉀水溶液加入，隨后抽入計量的乙酸乙酪，室溫下攪拌2小時。反應(yīng)液轉(zhuǎn)入提取罐中，分出水層，酪層轉(zhuǎn)移到儲罐。水層抽回提取罐，用乙酸乙酪反復(fù)提取5次，每次攪拌5分鐘，靜置分層30分鐘。合并酯層于儲罐中，加入無水硫酸鈉干燥6小時。六、卡托普利的制備（一）工藝原理： 13乙酰巰基2(S)甲基丙?；鵏脯氨園經(jīng)水解除去巰基的保護(hù)基乙酰基，便可制得目標(biāo)化合物卡托普利。水解反應(yīng)的條件對產(chǎn)品的收率和質(zhì)量有著明顯的影響。使用氫氧化鈉或碳酸鈉等強(qiáng)堿水溶液進(jìn)行水解，在脫除乙?；耐瑫r，往往還可導(dǎo)致分子內(nèi)酰胺鍵的斷裂，引起一系列的副反應(yīng)，使產(chǎn)品的收率降低，質(zhì)量也明顯下降。 以5mol/L的氨水替代強(qiáng)堿水溶液，可選擇性地切斷CS鍵，而不影響CN鍵，形成13疏基2(S)甲基丙酰基I6脯氨酸的銨鹽。再經(jīng)過鹽酸酸化，得到13琉基2(S)甲基丙?；鵏脯氨酸，即卡托普利。在氨解的過程中，硫基不斷生成，由于琉基在空氣中極易被氧化而形成二硫鍵化合物，反應(yīng)物應(yīng)與空氣隔離，同時在反應(yīng)體系中加入鋅粉作為還原劑以防止氧化的發(fā)生。在使用濃鹽酸中和時，滴加速度不能過快，否則會因局部酸性過強(qiáng)或溫度升高發(fā)生水解等副反應(yīng)。 在此步反應(yīng)中，原料l3乙酰琉基2(S)甲基丙?；鵏脯氨酸未經(jīng)純化直接使用，上步原料13乙酰琉基2(5)甲基丙酞基L脯氨酸二環(huán)己基胺鹽與5moyL氨水、乙酸乙酯的重量配比為1；4382；19852。鋅粉的用量通常為13乙酰琉基2(S)甲基丙?；鵏脯氨酸二環(huán)己基胺鹽投料量的5左右(重量百分?jǐn)?shù))。（二）工藝過程 將干燥好的游離反應(yīng)提取液抽濾到氨解罐中，干燥劑以適量的無水乙酸乙酪洗滌23次，洗滌液轉(zhuǎn)入氨解罐。開動水泵減壓，攪拌下控溫在50以下蒸出乙酸乙酪，當(dāng)無酯流出時，再將濃縮液保溫攪拌30分鐘，以使乙酸乙酯徹底除去。濃縮完畢，將內(nèi)溫降到室溫。將稱量好的氨水加入反應(yīng)罐中，隨后立即加入鋅粉，蓋緊反應(yīng)罐，攪拌10分鐘后，室溫放置4小時。將反應(yīng)液的溫度降至10以下，在攪拌下緩緩滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)到pH 2，保持此溫度放置40分鐘。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入提取罐，再將計量乙酸乙酯分五次加入反應(yīng)液中提取產(chǎn)物攪拌時間為10分鐘，靜置時間為20分鐘分出酯層。合并乙酸乙酯提取液，加入元水硫酸鈉干燥6小時。將干燥好的乙酸乙酪提取液抽回氨解罐(事前必須徹底洗凈并干燥)。開動水泵減壓，控制液溫在50以下在攪拌下蒸出乙酸乙酯，當(dāng)無乙酸乙酯流出時，再將濃縮液保溫攪拌30分鐘。濃縮完畢，稍冷卻后解除真空，盡快將油狀濃縮物轉(zhuǎn)入不銹鋼桶中，用4倍于原料重量的乙酸乙酪洗滌反應(yīng)罐并加入不銹鋼桶中立即密閉不銹鋼桶，在5左右冷凍至結(jié)晶完全析出。抽濾，將結(jié)晶用乙酸乙酯洗滌兩次。晶體濾干后，轉(zhuǎn)入真空干燥箱減壓下于50左右干燥2小時。按照藥典的要求檢驗成品的質(zhì)量，合格者為卡托普利成品，故人塑料袋中密封避光保存；不合格者則以干燥的乙酸乙酪重結(jié)晶至合格為止。五 原輔材料的制備及三廢處理綜合應(yīng)用一、原料硫代乙酸的制備（一）工藝原理 在卡托普利的生產(chǎn)工藝中，硫代乙酸是重要的起始原料，它可以通過硫化氫與乙酸酐反應(yīng)制得。硫化氫通常可以由廉價易得的硫化亞鐵出發(fā)與兩摩爾的鹽酸反應(yīng)來制備，還可以采用硫鐵礦(Fe3S4)。市售的硫化亞鐵往往其含量為70左右，有約30的氧化鐵等各種雜質(zhì)。由于部分雜質(zhì)可與鹽酸反應(yīng)而消耗鹽酸，在實際生產(chǎn)中，硫化亞鐵(經(jīng)折純)和鹽酸小氯化氫的滓爾比為1：3。根據(jù)同離子效應(yīng)原理，氯化氫的過量，有利于降低硫化氫在反應(yīng)液中的溶解度，使硫化氫更易逸出。氯化氫在水中的溶解度明顯高于硫化氫，鹽酸稍稍過量并不會導(dǎo)致氯化氫的放出。在濃鹽酸與硫化亞鐵的反應(yīng)過程中，溫度應(yīng)保持在45Y左右。溫度過低則反應(yīng)速度慢，且硫化氫不易逸出；溫度過高，水分大量揮發(fā)，影響下面的反應(yīng)。在通入硫化反應(yīng)罐之前，硫化氫必須經(jīng)過嚴(yán)格的干燥。在乙酸酐與硫化氫的反應(yīng)中，加入一定量的毗暖作為催化劑可縮短反應(yīng)時間并提高反應(yīng)收率。砒啶可與乙酸酐形成N乙酰砒啶鎓離子，降低了羰基碳原子的電荷密度，使它更易受到親核試劑峨HS-的進(jìn)攻.由于硫化氫并不能完全被吸收利用，故需要使用過量的硫化亞鐵，乙酸酐與硫化亞鐵的摩爾比為1：2。此反應(yīng)的溫度以50左右為宜。產(chǎn)物的純化過程包括減壓蒸餾制得粗品和常壓蒸餾制備精品兩個步驟.。（二）工藝過程 將計量的水和硫化亞鐵加人硫化氫發(fā)生罐中，與此同時，將計算量的乙酸酐和砒啶加入到硫化反應(yīng)罐中，兩個反應(yīng)液分別攪拌加熱到45。向硫化氫發(fā)生罐中滴加濃鹽酸，硫化氫放出，經(jīng)過無水氯化鈣干燥后，通入硫化罐反應(yīng)液中?？刂频渭訚恹}酸的速度，保持液溫為45左右，約34小時加畢，然后再保溫攪拌1小時。通氣完畢，將溶液降溫到20左右。在通人硫化氫的過程中，硫化反應(yīng)液的溫度需控制在5055，同時低速攪拌，以促進(jìn)硫化氫的吸收。通硫化氫結(jié)束后，再控溫50攪拌反應(yīng)1小時。 開啟水泵將反應(yīng)罐的真空調(diào)到0.0650.070MPa，液溫控制在90以下，收集70以下的餾分為硫代乙酸的粗產(chǎn)物。將硫代乙酸粗品轉(zhuǎn)入精餾罐中，常壓下控制液溫為95105，調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)幕亓鞅?，收?096的餾分，為硫代乙酸的精餾產(chǎn)品，含硫代乙酸的量為75以上，直接用于3乙酰巰基2甲基丙酸的制備。二、綜合利用與“三廢”治理 在以硫代乙酸為原料制備卡托普利的工藝過程中，產(chǎn)生了多種副產(chǎn)物和“三廢”，需要進(jìn)行綜合利用和“三廢”治理。本節(jié)僅選擇幾個重要項目作簡單介紹。(一) 原料硫代乙酸制備過程中的“三廢”治理 在原料硫代乙酸的制備工藝過程中，主要有廢氣硫化氫、廢液硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液和硫代乙酸蒸餾殘液等產(chǎn)生，需要加以治理。 硫化氫是有惡臭的無色氣體，在水中溶解度不大，所形成的硫氫酸是弱酸，具有較強(qiáng)的還原性。在空氣中含有0.1的硫化氫使可使人頭痛、眩暈，大量吸入會造成昏迷或死亡。在制備硫代乙酸的過程中，需嚴(yán)格檢杏硫化氫發(fā)生、干燥和吸收各反應(yīng)罐和管路、閥門，防止硫化氫泄露，如發(fā)現(xiàn)泄露，必須及時修理。硫化反應(yīng)罐排出的尾氣含有一定量的硫化氫，必須使用20的氫氧化鈉水溶液吸收兩次后方可對空排放。 硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液是含有氯化氫、硫化氫等揮發(fā)性無機(jī)酸和硫化亞鐵、氯化亞鐵等鐵鹽的水溶液，呈強(qiáng)酸性，并有少量固體不溶物懸浮其中，具有強(qiáng)烈的刺激氣味和腐蝕性。在反應(yīng)結(jié)束后，冷卻攪拌下加人20的氫氧化鈉溶液中和至pH 7后，加大量水稀釋后排放。 硫代乙酸減壓蒸餾和常壓蒸餾的殘液中，主要含有乙酸、乙酸酐和少量硫代乙酸等酸性有機(jī)物。蒸餾操作結(jié)束后，先將殘液降溫到30以下，再加入氫氧化鈉水溶液攪拌，待中和到pH 7后作為污水徘放。(二) 3乙酸巰基2甲基丙酸制備過程中的“三廢”治理在3乙酰巰基2甲基丙酸蒸餾過程中，有低沸點(diǎn)餾分產(chǎn)生，其中主要含有過量的硫代乙酸和雜質(zhì)乙酸，直接用于制備硫代乙酸的常壓蒸餾操作中，回收硫代乙酸。（三）3乙酰巰基2甲基丙酸氯制備過程中的“三廢”治理 3乙酰巰基2甲基丙酰氯的制備是通過3乙酰琉基2甲基丙酸的氯化反應(yīng)完成的，所使用的氯化劑是二氯亞硯。二氯亞礬具有強(qiáng)烈的刺激氣味，易與空氣中的水分反應(yīng)分解為氯化氫和二氧化硫，表現(xiàn)出一定的腐蝕性，在操作過程中必須嚴(yán)防泄露，并防止與水接觸，以免發(fā)生爆炸。在氯化反應(yīng)中有大量氯化氫和二氧化硫尾氣生成，需經(jīng)過氯化鈣干燥后以20的氫氧化鈉水溶液吸收兩次，方可徘空。 在蒸餾過程中，首先是低真空回收過量的二氯亞砜，蒸餾層氣中含有氯化氫、二氧化硫和少量二氯亞硯，必須經(jīng)過20的氫氧化鑰水溶液吸收后再排放。在高真空蒸餾的過程中，有低沸點(diǎn)餾分和少量蒸餾殘液出現(xiàn)，將兩者合并，加入下批蒸餾液中再次蒸蒸餾 ，待蒸餾殘液積累到一定量時，加入大量水稀釋后排放。（四) 1（3乙酰巰基2(S)甲基丙?；?L脯氨酸與l(3乙酰巰基2（R)甲基丙?；?L脯氨酸混合物制備過程中的“三廢”治理在1(3乙酰巰基2(S)甲基丙?；?L脯氦酸與1（3乙酰巰基2(R)甲基丙酰基)L脯氨酸混合物制備過程所產(chǎn)生的主要廢棄物是乙酸乙酯提取后所余水層、乙酸乙酯層洗滌液和乙酸乙酯層的干燥劑無水硫酸鈉。乙酸乙酯提取后所余的水層中主要含有氯化鈉等無機(jī)鹽、3乙酰巰基2甲基丙酰氯水解得到的有機(jī)酸鹽、少量的L脯氨酸和鹽酸以及殘余的乙酸乙酯，整個水溶液呈酸性。乙酸乙酪層洗滌液是氯化鈉水溶液，其中含有乙酸乙酯有機(jī)物。將乙酸乙酪提取后所余水層、乙酸乙酯層洗滌液和乙酸乙酪層的干燥劑無水硫酸鈉合并，加入堿液中和到PH7左右，再經(jīng)過生物氧化分解其中的有機(jī)物后，方可排放。(五) 13乙酰巰基2（S）甲基丙酰基L脯氨酸二環(huán)己基胺鹽制備過程中的“三廢”處理 13乙酰疏基2(S)甲基丙?；鵏脯氨酸二環(huán)己基胺鹽在乙氰中的溶解度遠(yuǎn)低于2(R)體胺鹽的溶解度，低溫下可結(jié)晶析出，經(jīng)過過濾得到2(S)體胺鹽晶體。在結(jié)晶母液中，主要含有2(R)體胺鹽、少量的2(S)體胺鹽及其他雜質(zhì)。 對結(jié)晶母液減壓蒸餾回收乙脂，經(jīng)充分干燥后可重復(fù)使用。減壓蒸餾的殘余物為略顯粘稠的固體，其主要成分是13乙酰琉基2(R)甲基丙?；鵏脯氨酸二環(huán)己基胺鹽，同時還有二環(huán)己基胺、2(S)體胺盆和其他雜質(zhì)。將減壓蒸餾的殘余物與少量的水混合，攪拌下加入20的氫氧化鈉水溶液，調(diào)至PHl2，加熱到50攝氏度，攪拌反應(yīng)1小時，反應(yīng)過程中適當(dāng)補(bǔ)加氫氧化鈉溶液保持PH值在12左右。降至室溫，加入環(huán)己烷攪拌萃取水層三次，合并有機(jī)層，加入無水硫酸鎂干燥過夜，常壓蒸出環(huán)己烷后，殘余物經(jīng)KoH干燥后，減壓蒸餾回收二環(huán)己基膚，可重復(fù)使用。剩余的水層經(jīng)過過濾除去固體雜質(zhì)，于pHl2以上加熱回流4小時水解碳氮鍵，得L脯氨酸的鈉鹽。冷卻至室溫后加入鹽酸中和到pH6.3，過濾得到析出的L脯氨酸粗品，濾液調(diào)到中性后排放。將L脯氨酸粗品與少量水混合進(jìn)行重結(jié)晶，經(jīng)活性炭脫色后，冷卻后得L脯氨酸結(jié)晶，干燥后可重復(fù)使用。重結(jié)晶母液中仍含有L脯氨酸，可反復(fù)用作重結(jié)晶溶劑數(shù)次，至雜質(zhì)含量較高而影響重結(jié)晶產(chǎn)物的質(zhì)量時，經(jīng)生物氧化后可直接排放。 為保證2(S)體胺鹽晶的純度，需將2(S)體胺鹽粗品用無水乙醇重結(jié)晶精制，重結(jié)晶母液可在下次反應(yīng)中替代乙脂用于溶解2(S)體和2(R)體的混合物。所得產(chǎn)物若熔點(diǎn)或比旋度不合格，可用無水異丙醇重結(jié)晶，精制重結(jié)晶母液經(jīng)蒸餾可回收異丙醇套用。(六) 1（3乙酚笛基2（S)甲基丙?；㎜脯氨酸制備過程中“三廢”治理 在1（3乙酰琉基2(S)甲基丙?；㎜脯氨酸制備過程中經(jīng)乙酸乙酯反復(fù)萃取所余的水層已不再含有13乙酰頸基2(5)甲基丙?；鵏脯氨酸，主要是二環(huán)已基膚的硫酸鹽和硫酸氫鉀等元機(jī)鹽以及溶解在水中的乙酸乙酯。向水層中加入20的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)州值至12以上，攪拌下加環(huán)己烷提取，有機(jī)層經(jīng)干燥后，蒸出環(huán)己烷，剩余物用KOH干燥后蒸餾得到二環(huán)己基胺，可重復(fù)使用：水層用鹽酸或下一步反應(yīng)的酸性廢液調(diào)至中性后經(jīng)過生物氧化后方可排放。(七) 卡托普利制備過程中的“三廢”治理 在卡托普利的制備中，所得乙酸乙酯提取剩余水層是酸性水溶液，PH值為2左右，其中主要含有去乙酰基反應(yīng)得到的乙酸和氯化鋅等無機(jī)鹽?？捎蒙弦徊椒磻?yīng)得到的堿性廢液中和到中性再經(jīng)過生物氧化分解有機(jī)物后徘放。有機(jī)層經(jīng)干燥、減壓蒸餾得到的乙酸乙酪可直接套用。洗滌卡托普利結(jié)晶所得乙酸乙酯液和不合格產(chǎn)品的乙酸乙酯重結(jié)晶母液可直接用于提取。三、卡托普利氧化物雜質(zhì)的還原（一）工藝原理： 卡托普利中所含的琉基在氧氣的作用下極易發(fā)生氧化反應(yīng)形成二硫鍵，得到卡托普利氧化物。在利用水解反應(yīng)制備卡托普利的過程中，必須嚴(yán)格密閉反應(yīng)罐減少反應(yīng)液與空氣的接觸，同時還需加入鋅粉作還原劑，以防止氧化的發(fā)生。在提取、干燥、濃縮等后處理過程中，也需盡量避免將卡托普利長時間暴露于空氣中。在卡托普利的包裝、運(yùn)輸和進(jìn)行制劑加工的過程中，亦需要防止氧化反應(yīng)的發(fā)生。在有條件的企業(yè)中，應(yīng)使用氮?dú)獗Ｗo(hù)的方法在整個制備過程中使卡托普利與空氣隔離大幅度地減少氧化雜質(zhì)的產(chǎn)生。若在上述任何操作細(xì)節(jié)中存在疏漏，都可能因氧化物雜質(zhì)的出現(xiàn)而導(dǎo)致卡托普利)產(chǎn)品質(zhì)量的下降。在氧化物雜質(zhì)含量較低的情況下，可通過乙酸乙酯重結(jié)晶加以純化。當(dāng)氧化物雜質(zhì)含量較高時，使用重結(jié)晶的方法效果并不理想，即使經(jīng)過多次重結(jié)晶，產(chǎn)物的熔點(diǎn)等指標(biāo)也難以達(dá)到要求。針對氧化物雜質(zhì)含量在3以上的情況，可采用在鋅粉酸性下還原二硫鍵形成硫基的方法，將氧化物雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為卡托普利。（二）工藝過程：將10kg的含氧化物雜質(zhì)的卡托普利(氧化物含量為5左右)懸浮于200L的1mol/L硫酸中，加人鋅粉(化學(xué)純，20目)0.5kg，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫攪拌反應(yīng)4小時。過濾，殘渣用40L的蒸餾水洗滌，合并濾液與洗滌液，用150L的乙酸乙配分5次萃取，合并提取液，用20L的蒸餾水洗滌2次，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，用少量乙酸乙酪洗滌干燥劑，合并濾液與洗滌液，減壓濃縮除去乙酸乙酯，得淡黃色油狀物，向其中加入10千克的乙酸乙酪，形成濃溶液，于5攝氏度下冷陳析出結(jié)晶，過濾得到卡托普利。經(jīng)干燥后，檢驗產(chǎn)品質(zhì)量，不合格者可使用乙酸乙酪進(jìn)行重結(jié)晶純化。參考文獻(xiàn)：