制藥工藝學(xué)試題及習(xí)題答案.doc

化學(xué)制藥工藝學(xué)第一次作業(yè)一、名詞解釋1、工藝路線:一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過(guò)多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。2、 鄰位效應(yīng)：指苯環(huán)內(nèi)相鄰取代基之間的相互作用，使基團(tuán)的活性和分子的物理化學(xué)性能發(fā)生顯著變化的一種效應(yīng)。3、 全合成：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過(guò)程制得化學(xué)合成藥物，這種途徑被稱為全合成。4、 半合成：由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過(guò)程制得化學(xué)合成藥物的途徑。5、 臨時(shí)基團(tuán)：為定位、活化等目的，先引入一個(gè)基團(tuán)，在達(dá)到目的后再通過(guò)化學(xué)反應(yīng)將這個(gè)基團(tuán)予以除去，該基團(tuán)為臨時(shí)基團(tuán)。6、 類型合成法：指利用常見(jiàn)的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)的方法。7、 分子對(duì)稱合成法：由兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)，或在同一步反應(yīng)中將分子相同的部分同時(shí)構(gòu)建起來(lái)，制得具有分子對(duì)稱性的化合物，稱為分子對(duì)稱合成法。8、 文獻(xiàn)歸納合成法：即模擬類推法，指從初步的設(shè)想開(kāi)始，通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念和方法來(lái)進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計(jì)。二、問(wèn)答題1、你認(rèn)為新工藝的研究著眼點(diǎn)應(yīng)從哪幾個(gè)方面考慮？答：（1） 工藝路線的簡(jiǎn)便性，（2） 生產(chǎn)成本因素，（3） 操作簡(jiǎn)便性和勞動(dòng)安全的考慮，（4） 環(huán)境保護(hù)的考慮，（5） 設(shè)備利用率的考慮等。2、化學(xué)制藥工藝學(xué)研究的主要內(nèi)容是什么？答： 一方面，為創(chuàng)新藥物積極研究和開(kāi)發(fā)易于組織生產(chǎn)、成本低廉、操作安全和環(huán)境友好的生產(chǎn)工藝；另一方面，要為已投產(chǎn)的藥物不斷改進(jìn)工藝，特別是產(chǎn)量大、應(yīng)用面廣的品種。研究和開(kāi)發(fā)更先進(jìn)的新技術(shù)路線和生產(chǎn)工藝。3、 你能設(shè)計(jì)幾種方法合成二苯甲醇？哪種路線好？答：（1）（2）（3）（4）反應(yīng)（1）發(fā)生格氏反應(yīng)，條件比較苛刻。反應(yīng)（3）一步引入3個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全，存在環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問(wèn)題。反應(yīng)（4）金屬鈉參與反應(yīng)，成本比較高。綜合來(lái)看，反應(yīng)（2）是最合適的路線，不僅工藝路線短，而且原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步反應(yīng)產(chǎn)率較高，成本也比較低，無(wú)氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)。4、 合成黃連素的工藝路線是什么？有什么特點(diǎn)？答：特點(diǎn)：借鑒巴馬汀的全合成方法，是我國(guó)自己發(fā)展起來(lái)的合成路線。5、怎樣理解在堿性條件下苯酚、丙酮、氯仿縮合制備苯氧異丁酸？（反應(yīng)機(jī)理）答：（1） 丙酮先烯醇化；（2） 與酚脫水；（3） 再與氯仿加成；（4） 三個(gè)氯原子水解為羧基。 CH3COCH3 CH3COH=CH26、怎樣理解下述反應(yīng)過(guò)程？（反應(yīng)機(jī)理）答：（1）1在氫氧化鉀水解的同時(shí)形成碳負(fù)離子； （2）繼續(xù)甲醛發(fā)生羥醛縮合（羥甲基反應(yīng)）引入羥甲基； （3）再與二甲胺縮合脫水； （4）在酸性條件下脫羧、成鹽。7、完成下列合成過(guò)程：答：8、 理想的工藝路線有什么特點(diǎn)？答：（1）化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)潔，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；（2）所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)；（3）中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作；（4）反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，如安全、無(wú)毒；（5）設(shè)備條件要求不苛刻；（6）“三廢”少且易于治理；（7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；（8）收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。9、 簡(jiǎn)述合成藥物生產(chǎn)的特點(diǎn)？答：（1）品種多，更新速度快 ；（2）生產(chǎn)工藝復(fù)雜，需用原輔料繁多，而產(chǎn)量一般不大；（3）產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格；（4）大多采用間歇式生產(chǎn)方式；（5）原輔料和中間體不少是易燃、易爆、有毒性的；（6）“三廢”（廢渣、廢氣、廢液）多，且成分復(fù)雜，嚴(yán)重危害環(huán)境。10、簡(jiǎn)述蘭索拉唑的反應(yīng)原理和可能的副反應(yīng)？答：（1）第一步在堿的存在下發(fā)生縮合反應(yīng)，得到硫醚產(chǎn)物3，脫除HCl； （2）第二步在催化劑的存在下發(fā)生氧化反應(yīng)，生成亞砜產(chǎn)物蘭索拉唑4；（3）可能的副產(chǎn)物有4的過(guò)度氧化產(chǎn)物如砜、吡啶的氧化物等。11、克霉唑關(guān)鍵中間體鄰氯苯基二苯基氯甲烷的合成主要有幾種？工業(yè)上選擇哪條路線？為什么？答：（1）鄰氯苯甲酸乙酯的Grignard試劑法（2）鄰氯甲苯的三氯化法（3）鄰氯苯甲酸的二次氯化二次F-C反應(yīng)法工業(yè)上選擇路線（3）。因?yàn)?，路線（1）應(yīng)用Grignard試劑，要求嚴(yán)格的無(wú)水條件，原輔材料質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，反應(yīng)設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。路線（2）第一步反應(yīng)中一步引入3個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)；有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全，存在環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問(wèn)題。路線（3）原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步反應(yīng)產(chǎn)率較高，成本也比較低；無(wú)上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適于工業(yè)生產(chǎn)。第二章 藥物路線的設(shè)計(jì)和選擇一、名詞解釋1. 全合成制藥：是指由化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)合成反應(yīng)和物理處理過(guò)程制得的藥物。由化學(xué)全合成工藝生產(chǎn)的藥物稱為全合成藥物。2. 半合成制藥： 是指由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過(guò)程制得的藥物。這些天然產(chǎn)物可以是從天然原料中提取或通過(guò)生物合成途徑制備。3. 手性制藥：具有手性分子的藥物4. 藥物的工藝路線：具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。5. 倒推法或逆向合成分析 （retrosynthesis analysis）：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過(guò)程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法稱為追溯求源法，又稱倒推法、逆合成分析法。6. 類型反應(yīng)法：是指利用常見(jiàn)的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行藥物合成設(shè)計(jì)的思考方法。包括各類化學(xué)結(jié)構(gòu)的有機(jī)合成物的通用合成法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)的合成反應(yīng)單元等等。對(duì)于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和功能基的化合物，常常采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。7Sandmeyer反應(yīng)： 重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或溴代芳烴：8Mannich反應(yīng)：含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)a-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich堿。 9 “一勺燴”或“一鍋煮”：對(duì)于有些生產(chǎn)工藝路線長(zhǎng)，工序繁雜，占用設(shè)備多的藥物生產(chǎn)。若一個(gè)反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)下一步反應(yīng)影響不大時(shí)，往往可以將幾步反應(yīng)合并，在一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)完成，中間體無(wú)需純化而合成復(fù)雜分子，生產(chǎn)上習(xí)稱為“一勺燴”或“一鍋煮”。改革后的工藝可節(jié)約設(shè)備和勞動(dòng)力，簡(jiǎn)化了后處理。10. 分子對(duì)稱法：一些藥物或中間體的分子結(jié)構(gòu)具對(duì)稱性，往往可采用一種主要原料經(jīng)縮合偶聯(lián)法合成，這種方法稱為分子對(duì)稱法。 二、填空1. 藥物生產(chǎn)工藝路線 ， 技術(shù)先進(jìn)性 ， 經(jīng)濟(jì)合理性， 2. 剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu) ， 化學(xué)結(jié)構(gòu) 3. “平頂型” 、 “尖頂型” 4 前頭 ， 后邊 5 最后 6 “平頂型” 7. CN、CS、CO8 ， 異丁基苯。9. 推測(cè)合理的排列順序, 著眼于原輔材料、設(shè)備條件10. 已有方法, 化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性11. 簡(jiǎn)單分子或已知結(jié)構(gòu), 模擬12. 利用率高、價(jià)廉易得13. “一勺燴” 或 “一鍋煮”14. 反應(yīng)進(jìn)程的控制方法、副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)及其對(duì)后處理的影響，以及前后各步反應(yīng)對(duì)溶質(zhì)、pH、副產(chǎn)物等的影響后15. 相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)三、單項(xiàng)選擇題1 B 2 C 3 A 4 C 5 D 6 A 7 A 8 B 9 B 10 C 11. A 12. B 13. A 14. C 15. B 四、簡(jiǎn)答題1. 藥物工藝路線的設(shè)計(jì)要求有哪些？答： （1）合成途徑簡(jiǎn)易；（2）原材料易得；（3）中間體易分離；（4）反應(yīng)條件易控制；（5）設(shè)備條件不苛求；（6）“三廢”易治理；（7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化；（8）收率最佳、成本最低。2. 藥物的結(jié)構(gòu)剖析原則有哪些？答： （1）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)剖析包括分清主要部分（主環(huán)）和次要部分（側(cè)鏈），基本骨架與官能團(tuán)；（2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位；（3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；（4）官能團(tuán)的引入、轉(zhuǎn)換和消除，官能團(tuán)的保護(hù)與去保護(hù)等；（5）若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構(gòu)建方法和整個(gè)工藝路線中的位置等問(wèn)題。3藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇的一般程序：答：（1）必須先對(duì)類似的化合物進(jìn)行國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作。（2）優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)，操作條件切實(shí)可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來(lái)源的技術(shù)路線。（3）寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對(duì)比試驗(yàn)）（4）確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和圖譜（紅外、紫外、核磁、質(zhì)譜等）；（5）生產(chǎn)過(guò)程中可能產(chǎn)生或殘留的雜質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（6）穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)；（7）“三廢”治理的試驗(yàn)資料等等。4. 藥物工藝路線設(shè)計(jì)的意義是什么？藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容，主要是針對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，研究如何應(yīng)用制備藥物的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。它的意義在于：有生物活性和醫(yī)療價(jià)值的天然藥物，由于它們?cè)趧?dòng)植物體內(nèi)含量甚微，不能滿足要求，在許多情況下需要進(jìn)行人工合成或半合成。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，必須及時(shí)申請(qǐng)專利和進(jìn)行合成與工藝路線設(shè)計(jì)研究，以便新藥審批獲得新藥證書后，能夠盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或改變藥品質(zhì)量，都需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。因此，藥物的工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇是非常重要的，它將直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量。5. 藥物工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法有哪些？ 追溯求源法、類型反應(yīng)法、分子對(duì)稱法、模擬類推法、文獻(xiàn)歸納法、6工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇方法包括哪幾方面？7工藝路線的改造途徑有哪些？選用更好的反應(yīng)原輔料和工藝條件； 修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟； 改進(jìn)操作技術(shù)，提高反應(yīng)收率； 新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用。 8制藥工業(yè)過(guò)程按照毒性大小溶劑分為幾類？選用原則是什么？根據(jù)有機(jī)溶劑對(duì)人體及環(huán)境可能造成的危害的程度，分為以下四種類型進(jìn)行研究： （1）第一類溶劑及研究原則 第一類溶劑是指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑。因其具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成公害，在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該避免使用。當(dāng)根據(jù)文獻(xiàn)或其他相關(guān)資料確定合成路線，涉及到第一類溶劑的使用時(shí)，建議重新設(shè)計(jì)不使用第一類溶劑的合成路線，或者進(jìn)行替代研究。 由于有機(jī)溶劑的選用是合成工藝中比較重要的一點(diǎn)，建議替代研究在工藝研究初期即開(kāi)始進(jìn)行，這樣，有利于將由于溶劑替換對(duì)后續(xù)的結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性考察的影響降至最低。但替代研究是一項(xiàng)比較復(fù)雜、耗時(shí)的工作，有時(shí)候由于條件、時(shí)間等的限制，替代研究工作在臨床研究前可能無(wú)法充分進(jìn)行。在嚴(yán)格控制殘留溶劑量的前提下，可使藥物進(jìn)入臨床研究。在臨床研究期間、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)試行期間、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后，仍可進(jìn)一步進(jìn)行替代溶劑的研究工作。 因?yàn)槿軇┑母淖兛赡軐?dǎo)致產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)以及質(zhì)量的改變，因此如發(fā)生溶劑的替代，則需要進(jìn)行溶劑改變前后的產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)、質(zhì)量的對(duì)比研究，必要時(shí)還需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)對(duì)比確證，以說(shuō)明產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)是否發(fā)生變化。 如果工藝中不可避免的使用了第一類溶劑，則需要嚴(yán)格控制殘留量，無(wú)論任何步驟使用，均需進(jìn)行殘留量檢測(cè)。 （2）第二類溶劑及研究原則 第二類溶劑是指有非遺傳毒性致癌（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）、或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機(jī)溶劑。此類溶劑具有一定的毒性，但和第一類溶劑相比毒性較小，建議限制使用，以防止對(duì)病人潛在的不良影響。 考慮到第二類溶劑對(duì)人體的危害以及所使用的溶劑在終產(chǎn)品中殘留的可能性，建議對(duì)合成過(guò)程中所使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量研究，以使藥物研發(fā)者全面掌握產(chǎn)品質(zhì)量情況，為最終制定合理可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)支持。 （3） 第三類溶劑及研究原則 第三類溶劑是GMP或其他質(zhì)量要求限制使用，對(duì)人體低毒的溶劑。第三類溶劑屬于低毒性溶劑，對(duì)人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度為0.5%，因此建議可僅對(duì)在終產(chǎn)品精制過(guò)程中使用的第三類溶劑進(jìn)行殘留量研究。 （4） 尚無(wú)足夠毒性資料的溶劑及研究原則 這類溶劑在藥物的生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)使用，但目前尚無(wú)足夠的毒理學(xué)研究資料。建議藥物研發(fā)者根據(jù)生產(chǎn)工藝和溶劑的特點(diǎn)，必要時(shí)進(jìn)行殘留量研究。 隨著對(duì)這類溶劑毒理學(xué)等研究的逐步深入，將根據(jù)研究結(jié)果對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的歸類。 選用原則：一般應(yīng)選擇毒性較低的試劑，盡量避免使用第一類溶劑、限制（控制）使用第二類溶劑。10. 選擇藥物合成工藝路線的一般原則有哪些？所選單元反應(yīng)不要干擾結(jié)構(gòu)中已有的取代基，使副反應(yīng)盡可能少，收率盡量高；盡量采用匯聚型合成工藝，如果只能采用直線型工藝，盡量把收率高的反應(yīng)步驟放在后面；原料應(yīng)價(jià)廉、供應(yīng)充足；反應(yīng)條件盡量溫和，操作宜簡(jiǎn)單；多步反應(yīng)時(shí)最好能實(shí)現(xiàn)“一鍋法”操作；盡量采用“平頂型”反應(yīng)，使操作彈性增大；三廢應(yīng)盡量少。五、合成題1. 試用逆向合成分析法設(shè)計(jì)一條益康唑（Econazole）的合成路線? 答： （1）逆合成分析 （2） 合成路線：2. 試根據(jù)逆合成分析和類型反應(yīng)等方法設(shè)計(jì)一條抗菌藥物克霉唑（Clotrimazole）的合成路線? 答： （1）逆合成分析 （2）類型反應(yīng) 3試用分子對(duì)稱合成法，以哌啶、甲醛、丙酮為原料設(shè)計(jì)鷹爪豆堿的合成路線。答：4 以對(duì)硝基苯甲酸合成局麻藥鹽酸普魯卡因的合成路線答：5設(shè)計(jì)出以異丁基苯為原料，布洛芬的合成工藝路線。布洛芬6試畫出布洛芬的綠色合成工藝路線第三章 工藝路線的研究與優(yōu)化一、名詞解釋1. 基元反應(yīng)：反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)。2. 非基元反應(yīng)：反應(yīng)物分子經(jīng)過(guò)若干步，即若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)。3. 簡(jiǎn)單反應(yīng)：由一個(gè)基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)。4. 復(fù)雜反應(yīng)：由兩個(gè)以上基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)。又可分為可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)。5. 質(zhì)量作用定律: 當(dāng)溫度不變時(shí)，反應(yīng)速度與該瞬間反應(yīng)物濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。 6. 可逆反應(yīng)：屬于復(fù)雜反應(yīng)，兩個(gè)方向相反的反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行，其特點(diǎn)為：正反應(yīng)速度隨時(shí)間逐漸減小，逆反應(yīng)速度隨時(shí)間逐漸增大，直到兩個(gè)反應(yīng)速度相等，反應(yīng)物和生成物濃度不再隨時(shí)間而發(fā)生變化。對(duì)于正向反應(yīng)和逆向反應(yīng)，質(zhì)量作用定律都適合。7. 平行反應(yīng)（競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)）: 平行反應(yīng)又稱競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，屬于復(fù)雜反應(yīng)。即一反應(yīng)系統(tǒng)中同時(shí)進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余的稱為副反應(yīng)。8. 質(zhì)子性溶劑：質(zhì)子性溶劑含有易取代的氫原子，既可與含負(fù)離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合產(chǎn)生溶劑化作用，也可與負(fù)離子的孤電子對(duì)配位，或與中性分子中的氧原子(或氮原子)形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。質(zhì)子性溶劑有水、醇類、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氫氟酸-氟化銻(HF-SbF3)、氟磺酸-三氟化銻(FSO3HSbF3)、三氟醋酸(CF3COOH)以及氨或胺類化合物等。9. 非質(zhì)子性溶劑：非質(zhì)子性溶劑不含易取代的氫原子，主要靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。非質(zhì)子溶劑又分為非質(zhì)子極性溶劑和非質(zhì)子非極性溶劑（或惰性溶劑）。非質(zhì)子性極性溶劑有醚類(乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等)、鹵素化合物(氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等)、酮類(丙酮、甲乙酮等)、含氮烴類 (硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉)、亞砜類(二甲基亞砜)、酰胺類(甲酰胺、二甲酰胺、N-甲基吡咯酮、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等)。芳烴類(氯苯、苯、甲苯、二甲苯等)和脂肪烴類(正已烷、庚烷、環(huán)己烷和各種沸程的石油醚)一般又稱為惰性溶劑。10. 正交設(shè)計(jì)：正交設(shè)計(jì)是在全面試驗(yàn)點(diǎn)中挑選出最有代表性的點(diǎn)做試驗(yàn)，挑選的點(diǎn)在其范圍內(nèi)具有“均勻分散”和“整齊可比”的特點(diǎn)。正交設(shè)計(jì)就是利用已經(jīng)造好了的表格正交表一一安排試驗(yàn)并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的一種方法。正交設(shè)計(jì)適用于影響因素較多，水平數(shù)較小的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。二、填空1 反應(yīng)速度 、 反應(yīng)方向 、 反應(yīng)深度 、 產(chǎn)品構(gòu)型 等。2. 質(zhì)子 ， 非質(zhì)子 ， 惰性 溶劑。3. 物理操作 ， 分離、提取、蒸餾、結(jié)晶、過(guò)濾、以及干燥 ，反應(yīng)的性質(zhì) 4 原料消失時(shí) ， 原料斑點(diǎn)幾乎不變而末出現(xiàn)新的雜質(zhì)斑點(diǎn)時(shí) 5 氣相色譜 、 液相色譜 、 化學(xué)或物理方法， 薄層色譜 （TLC） 6 4 ， Arrhenius定律 ， 有爆炸極限的化學(xué)反應(yīng) ， 酶或催化劑催化的反應(yīng) ， 反常型 7. 參考前人工作經(jīng)驗(yàn), 試管, “相似相溶”原理8. 質(zhì)量作用定律9. 用移動(dòng)化學(xué)平衡的方法, 價(jià)格便宜、易得反應(yīng)物10 主反應(yīng)， 副反應(yīng)11. 反應(yīng)物的配料比、反應(yīng)時(shí)間，溫度、溶劑、催化劑12. 使反應(yīng)操作控制較為容易、副反應(yīng)較小、收率較高、設(shè)備利用率較高13. 溶劑14. 單元反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理15. 類推法16. 8817. 液相反應(yīng)18. 漿式、框式或錨式、推進(jìn)式 、渦輪式19 Tp = -E/Rln10-12 = E/229.7720 平分法 、 黃金分割法 、 分?jǐn)?shù)法 21. 總在試驗(yàn)范圍的中點(diǎn)處安排試驗(yàn)22. x1a + 0.618(b-a)， x2=a + 0.382 (b-a)23 “均勻分散” 和 “整齊可比” 24. Ln(tq), L, t, q, n 25. 試驗(yàn)中相應(yīng)因子(因素)作用的大小, 主要因素, 次要因素26. 最佳水平27. 正交表中因子的水平數(shù), 應(yīng)大于三、單項(xiàng)選擇題1. A 2. B 3. B 4. A 5. A 6. D 7. A 8. B 9. A 10. B 11. B 12. A. 13. B 14. D 15. B 16. C 17. B 18. C 19. D 20. D21 A 22. A 23. B 24. B (II) 25. C (III)四、簡(jiǎn)答題1. 現(xiàn)代有機(jī)合成反應(yīng)特點(diǎn)有哪些？答： （1）反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)能在中性、常溫和常壓下進(jìn)行；（2）高選擇性（立體、對(duì)映體）；（3）需要少量催化劑（1%）；（4）無(wú)“三廢”或少“三廢” 等2. 反應(yīng)溶劑的作用有哪些？答： （1） 溶劑具有不活潑性，不能與反應(yīng)物或生成物發(fā)生反應(yīng)。 （2） 溶劑是一個(gè)稀釋劑，有利于傳熱和散熱，并使反應(yīng)分子能夠分布均勻、增加分子間碰撞和接觸的機(jī)會(huì)，從而加速反應(yīng)進(jìn)程。 （3） 溶劑直接影響化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)速度、反應(yīng)方向、反應(yīng)深度、產(chǎn)品構(gòu)型等。3. 用重結(jié)晶法分離提純藥物或中間體時(shí)，對(duì)溶劑的選擇有哪些要求？ 答： （1）溶劑必須是惰性的（2）溶劑的沸點(diǎn)不能高于被重結(jié)晶物質(zhì)的熔點(diǎn)（3）被重結(jié)晶物質(zhì)在該溶劑中的溶解度，在室溫時(shí)僅微溶，而在該溶劑的沸點(diǎn)時(shí)卻相當(dāng)易溶，其溶解度曲線相當(dāng)陡?？僧媹D表示。（4）雜質(zhì)的溶解度或是很大（待重結(jié)晶物質(zhì)析出時(shí)，雜質(zhì)仍留在母液中）或是很小（待重結(jié)晶物質(zhì)溶解在溶劑里，借過(guò)濾除去雜質(zhì)）。（5）溶劑的揮發(fā)性。低沸點(diǎn)溶劑，可通過(guò)簡(jiǎn)單的蒸餾回收，且析出結(jié)晶后，有機(jī)溶煤殘留很容易去除。（6）容易和重結(jié)晶物質(zhì)分離。（7）重結(jié)晶溶劑的選擇還需要與產(chǎn)品的晶型相結(jié)合。4. 根據(jù)溫度與反應(yīng)速度的關(guān)系，下列圖分別表示何類型的化學(xué)反應(yīng)？答： （1）較常見(jiàn)的化學(xué)反應(yīng)，符合Arrhenius定律（2）有爆炸極限的化學(xué)反應(yīng)（3）酶或催化劑催化的反應(yīng)（4）反常型。5. 反應(yīng)終點(diǎn)的確定方法有哪些？TLC確定反應(yīng)終點(diǎn)的原則是什么？答： （1）反應(yīng)終點(diǎn)的控制，主要是控制主反應(yīng)的完成；測(cè)定反應(yīng)系統(tǒng)中是否尚有未反應(yīng)的原料(或試劑)存在；或其殘存量是否達(dá)到一定的限度。（2）在工藝研究中常用薄層色譜（TLC）或紙色譜、氣相色譜或液相色譜等來(lái)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。一般也可用簡(jiǎn)易快速的化學(xué)或物理方法，如測(cè)定其顯色、沉淀、酸堿度、相對(duì)密度、折光率等手段進(jìn)行監(jiān)測(cè)。（3）實(shí)驗(yàn)室中常采用薄層色譜(TLC)跟蹤檢測(cè)，判斷原料點(diǎn)是否消失或原料點(diǎn)幾乎不再變化，除了產(chǎn)物和原料外是否有新的雜質(zhì)斑點(diǎn)生成，這些信息可以決定是否終止反應(yīng)。 原料點(diǎn)消失說(shuō)明原料反應(yīng)完全。 原料點(diǎn)幾乎不再變化，說(shuō)明反應(yīng)達(dá)到平衡。 有新的雜質(zhì)斑點(diǎn)，說(shuō)明有新的副反應(yīng)發(fā)生或產(chǎn)物發(fā)生分解。在藥物合成研究中，常發(fā)現(xiàn)反應(yīng)進(jìn)行到一定程度后，微量原料很難反應(yīng)完全，繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，則會(huì)出現(xiàn)新的雜質(zhì)斑點(diǎn)的現(xiàn)象。試驗(yàn)中一般在原料消失時(shí)或原料斑點(diǎn)幾乎不變而末出現(xiàn)新的雜質(zhì)斑點(diǎn)時(shí)停止反應(yīng)，進(jìn)行后處理。6. 在進(jìn)行工藝路線的優(yōu)化過(guò)程中，如何確定反應(yīng)的配料比？合適的配料比，既可以提高收率，降低成本，又可以減少后處理負(fù)擔(dān)。選擇合適配料比首先要分析要進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)的類型和可能存在的副反應(yīng)，然后，根據(jù)不同的化學(xué)反應(yīng)類型的特征進(jìn)行考慮。一般可根據(jù)以下幾方面來(lái)進(jìn)行綜合考慮。 (1)凡屬可逆反應(yīng)，可采用增加反應(yīng)物之一的濃度，通常是將價(jià)格較低或易得的原料的投料量較理論值多加520不等，個(gè)別甚至達(dá)二三倍以上，或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。 (2)當(dāng)反應(yīng)生成物的產(chǎn)量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時(shí)，則增加其配料比、最合適的配料比應(yīng)符合收率較高和單耗較低的要求。 (3)若反應(yīng)中有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。 (4)當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，可利用這差異，通過(guò)增加某一反應(yīng)物的用量，增強(qiáng)主反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)能力。 (5)為了防止連續(xù)反應(yīng)(副反應(yīng))，有些反應(yīng)的配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度停止。7在進(jìn)行工藝路線的優(yōu)化過(guò)程中，如何確定物料的加料次序？某些化學(xué)反應(yīng)要求物料按一定的先后次序加入，否則會(huì)加劇副反應(yīng)，降低收率；有些物料在加料時(shí)可一次投入，也有些則要分批慢慢加入。對(duì)一些熱效應(yīng)較小、無(wú)特殊副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序?qū)κ章实挠绊懖淮?。在這種情況下，應(yīng)從加料便利、攪拌要求或設(shè)備腐蝕等方面來(lái)考慮，采用比較適宜的加料次序。對(duì)一些熱效應(yīng)較大同時(shí)也可能發(fā)生副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序則成為一個(gè)不容忽視的問(wèn)題，因?yàn)樗苯佑绊懼章实母叩?。所以必須針?duì)引起副反應(yīng)的原因而采取適當(dāng)?shù)目刂品椒?，必須從使反?yīng)操作控制較為容易、副反應(yīng)較小、收率較高、設(shè)備利用率較高等方面綜合考慮，來(lái)確定適宜的加料次序。8. 簡(jiǎn)述正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法的基本步驟？答： 正交設(shè)計(jì)就是利用已經(jīng)造好了的表格正交表一一安排試驗(yàn)并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的一種方法。 正交表用Ln(tq) 表示。L表示正交設(shè)計(jì)，t表示水平數(shù)，q表示因子數(shù)，n表示試驗(yàn)次數(shù)。因子數(shù)一般用A，B，C等表示，水平數(shù)一般用1，2，3等表示。正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法一般有以下五個(gè)步驟：(1)找出制表因子，確定水平數(shù)；(2)選取適合的正交表；(3)制定試驗(yàn)方案；(4)進(jìn)行試驗(yàn)并記錄結(jié)果；(5)試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算分析。9. 反應(yīng)溶劑對(duì)化學(xué)反應(yīng)的影響有哪些？反應(yīng)速度、 反應(yīng)方向、 反應(yīng)深度、 產(chǎn)品構(gòu)型 等。10. 影響藥物合成工藝的反應(yīng)條件和影響因素有哪些？ 配料比與反應(yīng)物濃度 、 溶劑 、 催化 、 能量的供給 、 反應(yīng)時(shí)間及反應(yīng)終點(diǎn)的監(jiān)控 、 后處理 、 產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn) 。五、計(jì)算題根據(jù)反應(yīng)活化能可以選擇較適宜的溫度，其基本關(guān)系式是： Tp = -E/Rln10-12 = E/229.771. Tp = -81500 /8.314ln10-12 = 354.70 K (81.55) 2 Tp = -165000/8.314ln10-12 = 718 K (444.9) 因此，氯苯水解反應(yīng)需在高壓下進(jìn)行，一般水解反應(yīng)在350 600下反應(yīng)。3. Tp = -96000/8.314ln10-12 = 417.81 K (144.6) 4 表3-5 平分法試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)點(diǎn)(a+b)/2試驗(yàn)結(jié)果下次試驗(yàn)范圍(a, b)%12.7水解，堿多了12.721.85結(jié)果良好，可加大堿量1.852.732.28結(jié)果仍良好停止5 表3-6 黃金分割法試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)號(hào)加堿量/kg熬制時(shí)間/h游離松香 /%下次試驗(yàn)范圍/kg19+0.618(13-9)=11.55.520.129+0.382(13-9)=10.56.518.810.513 去掉(a, x2)310.5+0.618(13-10.5)=126皂化10.512去掉(x3, b)410.5+0.382(12-10.5)=11619停止6 （1）Kn、R的計(jì)算表3-11 正交試驗(yàn)方案及結(jié)果試驗(yàn)號(hào)溫度（）A時(shí)間（min）B堿量（%）C轉(zhuǎn)化率（%）180905312801206543801507384859065358512074968515054279090757890120562990150664K1414745-K2485557-K3614848-R20812-（2） 試驗(yàn)結(jié)果分析 極差R的大小可用來(lái)衡量試驗(yàn)中相應(yīng)因子(因素)作用的大小。因子水平數(shù)完全一樣時(shí)，R大的因素為主要因素，R小的因素為次要因素。因此主要因素為A(溫度)。（3）最佳工藝條件的確定 K1、K2、K3中數(shù)據(jù)最大者對(duì)應(yīng)的水平為最佳水平，即轉(zhuǎn)化率最高。因此最佳水平組合是A3B2C2，即最佳工藝條件為反應(yīng)溫度90，反應(yīng)時(shí)間120 min，用堿量6。第四章 催化反應(yīng)一、名詞解釋1. 催化劑：某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速率，而其本身在反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)并無(wú)變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑(catalyst)。2. 催化反應(yīng)：有催化劑參與的反應(yīng)稱為催化反應(yīng)。當(dāng)催化劑的作用是加快反應(yīng)速率時(shí)，稱為正催化作用；減慢反應(yīng)速率時(shí)稱為負(fù)催化作用。在某些反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物本身即具有加速反應(yīng)的作用，稱為自動(dòng)催化作用。3. 催化劑的活性：催化劑的活性又叫催化能力，是反映催化劑轉(zhuǎn)化反應(yīng)物能力的大小。在工業(yè)上，常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量（或單位比表面積）的催化劑在指定條件下催化生成的產(chǎn)品量來(lái)表示（又叫催化劑的負(fù)荷）。4. 催化劑的選擇性：催化劑對(duì)復(fù)雜反應(yīng)（平行或串聯(lián)反應(yīng)）有選擇地發(fā)生催化作用的性能，稱為催化劑的選擇性。5. 助催化劑（或促進(jìn)劑）：在催化劑的制備過(guò)程中或催化反應(yīng)中往往加入少量物質(zhì)(一般少于催化劑用量的10 )，雖然這種物質(zhì)本身對(duì)反應(yīng)的催化活性很小或無(wú)催化作用，卻能顯著提高催化劑的活性、穩(wěn)定性或選擇性，這種物質(zhì)稱為助催化劑。助催化劑所起到的加速反應(yīng)等作用稱為助催化作用。6. 催化劑中毒：在催化劑的制備或反應(yīng)過(guò)程中，由于引入少量雜質(zhì)，使催化劑的活性大大降低或完全喪失，并難以恢復(fù)到原有活性，這種現(xiàn)象稱催化劑中毒。7. 阻化現(xiàn)象：在催化劑的制備或反應(yīng)過(guò)程中，由于引入少量雜質(zhì)，僅使其活性在某一方而受到抑制，但經(jīng)過(guò)活化處理可以再生，這種現(xiàn)象稱為阻化。8. Rosenmund反應(yīng): 被硫毒化后活性降低的鈀，可以還原酰鹵基使之停留在醛基形式的階段，即Rosenmund反應(yīng)。9. Lindler 催化劑：將鈀附著在碳酸鈣（或硫酸鋇）上，加少量的醋酸鉛和喹啉使之部分中毒，所得的催化劑即為L(zhǎng)indler催化劑?？梢允谷矡N的氫化停留在烯烴階段，具有較好的選擇性還原能力。10. 相轉(zhuǎn)移催化劑：相轉(zhuǎn)移催化劑的作用是由一相轉(zhuǎn)移到另一相中進(jìn)行反應(yīng)。它實(shí)質(zhì)上是促使一個(gè)可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個(gè)不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。常用的相轉(zhuǎn)移催化劑可分為鎓鹽類、冠醚類及非環(huán)多醚類等三大類。11. 酶（生物催化劑）：酶是生物體活細(xì)胞產(chǎn)生的具有特殊催化功能的一類蛋白質(zhì)，也被稱為生物催化劑。12. 固定化酶：固定化酶又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細(xì)胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。13. 自動(dòng)催化作用：在某些反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物本身即具有加速反應(yīng)的作用，稱為自動(dòng)催化作用。14：載體（擔(dān)體） 把催化劑負(fù)載于某種惰性物質(zhì)之上，這種惰性物質(zhì)稱為載體。常用的載體有石棉、活性炭、硅藻土、氧化鋁、硅酸等。使用載體可以使催化劑分散，增大有效面積，不僅可以提高催化劑活性、節(jié)約用量，同時(shí)還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度防止活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)而影響其使用壽命。二、填空1. 正催化 、 負(fù)催化 、 自動(dòng)催化作用 2. 均相催化反應(yīng) 和 非均相催化反應(yīng)3. 活性 、 選擇性 、 穩(wěn)定性 、 價(jià)格 4. 產(chǎn)率 、 轉(zhuǎn)化率 5. 毒化 、 選擇性催化作用 。6. 加氫催化劑 、 酸堿催化劑 、 相轉(zhuǎn)移催化劑 7. 鎓鹽類 、 冠醚類 、 非環(huán)多醚類 8. 催化效率高 、 專一性強(qiáng) 、 反應(yīng)條件溫和 、 酶的催化活性受到調(diào)節(jié)和控制 、 酶的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì) 9. 吸附法 、 載體偶聯(lián)法 、 交聯(lián)法 、 包埋法 。10. 底物專一性 、 pH-活性曲線和最適pH 、 動(dòng)力學(xué)常數(shù) 11. 12. 使用載體可以使催化劑分散，增大有效面積，不僅可以提高催化劑活性、節(jié)約用量，同時(shí)還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度防止活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)而影響其使用壽命。13. lgk=lgkH - pH14. lgk=lgkB+pH-14三、單項(xiàng)選擇題1. C 2. D 3. B 4. B 5. D 6. C 7. D8. A 9. C 10. A 11. D 12. A 13. B 14. A15. B 16. D 17. A 18. A 19. C 20. C 21. A四、簡(jiǎn)答題1. 何為催化劑？表征催化劑的性能指標(biāo)有哪些？作為工業(yè)催化劑的選擇原則是什么？答： 能顯著改變反應(yīng)速率，而本身的質(zhì)量及化學(xué)性質(zhì)在反應(yīng)前后保持不變的物質(zhì)稱為催化劑(catalyst)。表征催化劑的性能指標(biāo)主要有（1）催化劑的活性；（2）催化劑的選擇性；（3）穩(wěn)定性；（4）價(jià)格 工業(yè)上選擇催化劑要從活性、選擇性、穩(wěn)定性及價(jià)格幾個(gè)方面統(tǒng)籌考慮，并不是活性越高越好，一般是：選擇性穩(wěn)定性活性價(jià)格2. 什么叫毒化劑和抑制劑？有何區(qū)別？答：在催化劑的制備或反應(yīng)過(guò)程中，由于引入少量雜質(zhì)，使催化劑的活性大大降低或完全喪失，并難以恢復(fù)到原有活性，這種現(xiàn)象稱催化劑中毒。使催化劑中毒的物質(zhì)稱毒化劑，有些催化劑對(duì)于毒物非常敏感，微量的毒化劑即可使催化劑活性減小甚至消失。在催化劑的制備或反應(yīng)過(guò)程中，由于引入少量雜質(zhì)，如果僅使其活性在某一方而受到抑制，但經(jīng)過(guò)活化處理可以再生，這種現(xiàn)象稱為阻化。使催化劑阻化的物質(zhì)稱為抑制劑，它使催化劑部分中毒，從而降低了催化活性。毒化劑和抑制劑之間并無(wú)嚴(yán)格的界限。毒化現(xiàn)象有時(shí)表現(xiàn)為催化劑的部分活性消失，因而呈現(xiàn)出選擇性催化作用。3. 何為相轉(zhuǎn)移催化劑，作為相轉(zhuǎn)移催化劑所需具備那幾個(gè)條件？ 答： 相轉(zhuǎn)移催化劑是使反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中進(jìn)行反應(yīng)，它實(shí)質(zhì)上是促使一個(gè)可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個(gè)不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。相轉(zhuǎn)移催化應(yīng)用于非極性溶劑中具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)速度快、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等相轉(zhuǎn)移催化劑需具備的條件是：（1）相轉(zhuǎn)移催化劑必須具有正離子部分，以便同負(fù)離子結(jié)合形成活性有機(jī)離子對(duì)或能與反應(yīng)物形成絡(luò)離子；（2）必須具有足夠多的碳原子數(shù)，才能保證形成活性有機(jī)離子對(duì)轉(zhuǎn)入有機(jī)相，但碳原子數(shù)目不能太多，否則，不能轉(zhuǎn)入無(wú)機(jī)相。碳原子數(shù)目一般為1220之間；（3）相轉(zhuǎn)移催化劑中的親油基的結(jié)構(gòu)位阻應(yīng)盡量小，一般為直鏈；（4）在反應(yīng)條件下，化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定且易回收。 4. 相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)有何優(yōu)點(diǎn)？ 答： 相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)與其他類型的反應(yīng)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）避免使用無(wú)水的或極性非質(zhì)子溶劑（2）縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了反應(yīng)溫度（3）使有些原來(lái)不能進(jìn)行的反應(yīng)，成為可能（4）改變了產(chǎn)品的比例和選擇性（5）處理簡(jiǎn)單（6）環(huán)境條件好5什么叫酶？酶催化反應(yīng)具有哪些優(yōu)缺點(diǎn)？答： 酶是生物體活細(xì)胞產(chǎn)生的具有特殊催化功能的一類蛋白質(zhì)，也被稱為生物催化劑(biological catalyst)。酶具有一般催化劑的特性，即在一定條件下僅能影響化學(xué)反應(yīng)速率，而不改變化學(xué)反應(yīng)的平衡點(diǎn)，并在反應(yīng)前后數(shù)量和性質(zhì)不發(fā)生變化。優(yōu)點(diǎn)：酶催化反應(yīng)一般是在常溫、常壓、中性pH范圍等條件下進(jìn)行的，因此效率較高且節(jié)省能量；由于酶催化反應(yīng)的專一性，因此無(wú)（或很少）副產(chǎn)物生成，有利于分離和提純；另外，利用酶的立體異構(gòu)轉(zhuǎn)移性，即只與某一種異構(gòu)體或某一種構(gòu)象底物發(fā)生作用，這是一般化學(xué)催化劑無(wú)法比擬的；與微生物發(fā)酵法相比，其反應(yīng)物簡(jiǎn)單反應(yīng)最適條件易于確定；利用酶的專一性，可高效率分析天然物質(zhì)和生物體成分，且不必對(duì)檢體進(jìn)行分離處理。缺點(diǎn)：由于在較溫和的條件下進(jìn)行反應(yīng)，所以易發(fā)生雜菌污染；酶的價(jià)格較高，精制過(guò)程工作量大，有必要開(kāi)發(fā)低成本的精制技術(shù)；僅限于一步或二步簡(jiǎn)單的反應(yīng)，與微生物發(fā)酵相比，在經(jīng)濟(jì)上尚不理想；從目前看，只能作用于限定的化合物。當(dāng)然隨著酶工程的不斷發(fā)展，其適用的底物范圍將不斷擴(kuò)大；由于酶是蛋白質(zhì)，所以其催化作用條件有一定限制，特別是當(dāng)催化體系中含有抑制劑(或失活劑)時(shí)，將大大減弱酶的催化活力。另外，采用固定化技術(shù)，雖然有助于增加酶的穩(wěn)定性，但酶終究還會(huì)失活。當(dāng)?shù)孜餅楦叻肿踊衔飼r(shí)，固定化酶并非一定是優(yōu)良的生物催化劑。6. 什么叫固定化酶？其特點(diǎn)有哪些？答： 固定化酶又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細(xì)胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。其特點(diǎn)：（1）固定化酶一般都有較高的穩(wěn)定性和較長(zhǎng)的有效壽命，（2）酶固定化增加其耐熱性 （3）固定化還可增加酶對(duì)變性劑、抑制劑的抵抗力，減輕蛋白酶的破壞作用，延長(zhǎng)酶的操作和保存有效期。 7. 影響催化劑活性的因素有哪些？（1）溫度 溫度對(duì)催化劑的活性影響很大，溫度太低時(shí)，催化劑的活性很小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫度升高，反應(yīng)速度逐漸增大，但達(dá)到最大速度后，又開(kāi)始降低。絕大多數(shù)催化劑都有其活性溫度范圍、溫度過(guò)高，易使催化劑燒結(jié)而破壞其活性，最適宜的溫度要通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。 （2）助催化劑（或促進(jìn)劑）在催化劑的制備過(guò)程中或催化反應(yīng)中往往加入少量物質(zhì)(一般少于催化劑用量的10 )，雖然這種物質(zhì)本身對(duì)反應(yīng)的催化活性很小或無(wú)催化作用，卻能顯著提高催化劑的活性、穩(wěn)定性或選擇性。這種物質(zhì)稱為助催化劑， （3）載體（擔(dān)體） 把催化劑負(fù)載于某種惰性物質(zhì)之上，這種惰性物質(zhì)稱為載體。常用的載體有石棉、活性炭、硅藻土、氧化鋁、硅酸等。使用載體可以使催化劑分散，增大有效面積，不僅可以提高催化劑活性、節(jié)約用量，同時(shí)還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度防止活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)而影響其使用壽命。 （4）毒化劑和抑制劑 在催化劑的制備或反應(yīng)過(guò)程中，由于引入少量雜質(zhì)，使催化劑的活性大大降低或完全喪失，并難以恢復(fù)到原有活性，這種現(xiàn)象稱催化劑中毒。如僅使其活性在某一方而受到抑制，但經(jīng)過(guò)活化處理可以再生，這種現(xiàn)象稱為阻化。使催化劑中毒的物質(zhì)稱毒化劑，有些催化劑對(duì)于毒物非常敏感，微量的毒化劑即可使催化劑活性減小甚至消失。有些毒化是由反應(yīng)物中含有的雜質(zhì)如吡啶、硫、磷、砷、硫化氫、砷化氫（AsH3）、磷化氫及一些含氧化合物（如一氧化碳、二氧化碳、水等）造成的。有些毒化是由反應(yīng)中生成物或分解物造成的。使催化劑阻化的物質(zhì)稱為抑制劑，它使催化劑部分中毒，從而降低了催化活性。毒化劑和抑制劑之間并無(wú)嚴(yán)格的界限。毒化現(xiàn)象有時(shí)表現(xiàn)為催化劑的部分活性消失，因而呈現(xiàn)出選擇性催化作用，第五章 中試放大和生產(chǎn)工藝規(guī)程一、名詞解釋1. 中試放大：中試放大是在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)工藝路線的打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進(jìn)行的工藝研究，以驗(yàn)證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時(shí)工藝的一致性。 中試放大的目的是驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。2放大系數(shù)：在放大過(guò)程中，放大后的試驗(yàn)（或生產(chǎn)）規(guī)模與放大前規(guī)模之比稱為放大系數(shù)。比較的基準(zhǔn)可以是每小時(shí)投料量、每批投料量或年產(chǎn)量等等。 3. 放大效應(yīng)：在未充分認(rèn)識(shí)放大規(guī)律之前，由于過(guò)程規(guī)模變大造成指標(biāo)不能重復(fù)的現(xiàn)象稱為“放大現(xiàn)象”。一般來(lái)說(shuō)，放大效應(yīng)多指放大后反應(yīng)狀況惡化、轉(zhuǎn)化率下降、選擇性下降、造成收率下降或產(chǎn)品質(zhì)量劣化的現(xiàn)象。4. 冷模試驗(yàn)：使用水、空氣、砂等情性物料代替實(shí)際化學(xué)品在各種實(shí)物模型或工業(yè)裝置上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)稱為冷模試驗(yàn)。5. 返混: 具有不同停留時(shí)間（不同時(shí)刻進(jìn)入反應(yīng)器）物料的混合稱為返混。6. 物料衡算：工藝設(shè)計(jì)中，物料衡算是在工藝流程確定后進(jìn)行的。目的是根據(jù)原料與產(chǎn)品之間的定量轉(zhuǎn)化關(guān)系，計(jì)算原料的消耗量，各種中間產(chǎn)品、產(chǎn)品和副產(chǎn)品的產(chǎn)量，生產(chǎn)過(guò)程中各階段的消耗量以及組成，進(jìn)而為熱量衡算、其他工藝計(jì)算及設(shè)備計(jì)算打基礎(chǔ)。 物料衡算是以質(zhì)量守恒定律為基礎(chǔ)對(duì)物料平衡進(jìn)行計(jì)算。物料平衡是指“在單位時(shí)間內(nèi)進(jìn)入系統(tǒng)(體系)的全部物料質(zhì)量必定等于離開(kāi)該系統(tǒng)的全部物料質(zhì)量再加上損失掉的和積累起來(lái)的物科質(zhì)量”。二、填空1. 實(shí)驗(yàn)室研究 、 小量試制 、 中試放大 、 工業(yè)化生產(chǎn) 2. 原輔材料規(guī)格的過(guò)渡試驗(yàn) 、 反應(yīng)條件的極限實(shí)驗(yàn) 、 設(shè)備材質(zhì)和腐蝕試驗(yàn) 3. 逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)放大 、 相似模擬放大 、 數(shù)學(xué)模擬放大、 化學(xué)反應(yīng)工程理論指導(dǎo)放大 4. 驗(yàn)證、復(fù)審和完善5. 1）選擇較成熟的工藝路線 2）用工業(yè)級(jí)原料代替化學(xué)試劑、3）原料和溶劑的回收套用4）安全生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生 6. 3到5批7. 50100 倍8. 2-10 kg9. 小試驗(yàn)、中試放大和大型生產(chǎn); 最佳工藝10. 物理, 化學(xué)反應(yīng) 11. 逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)12. “空間混合”, “時(shí)間混合”13. 搪瓷玻璃, 不銹鋼14. 玻璃鋼, 鐵質(zhì), 鋁質(zhì)15. 強(qiáng)氧化劑16. 收率= 轉(zhuǎn)化率 * 選擇性， Y=X 17. 質(zhì)量守恒定律 三、單項(xiàng)選擇題1. A 2. D 3. B 4. C 5. A 6. B 7 C 8. B 9. A 10. C 四、簡(jiǎn)答題1、 中試放大的目的是什么？答： 中試放大的目的是驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝（又稱小試驗(yàn)）所研究確定的反應(yīng)條件與反應(yīng)后處理的方法，以及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間的布置等，為正式生產(chǎn)提供設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)、以及物質(zhì)量和消耗等。同時(shí)，也為臨床試驗(yàn)和其它深入的藥理研究提供一定數(shù)量的藥品。2、 中試放大的研究?jī)?nèi)容主要有哪些？ 答：中試放大（中間試驗(yàn)）是對(duì)已確定的工藝路線的實(shí)踐審查。不僅要考查產(chǎn)品質(zhì)量，經(jīng)濟(jì)效益，而且要考察工人勞動(dòng)強(qiáng)度。中試放大階段對(duì)車間布置、車間面積、安全生產(chǎn)、設(shè)備投資、生產(chǎn)成本等也必須進(jìn)行審慎的分析比較，最后審定工藝操作方法、工序的劃分和安排等。 中試放大的研究?jī)?nèi)容有：（1）生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審 （2）設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇 （3）攪拌器型式與攪拌速度的考查（4）反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究 （5）工藝流程與操作方法的確定（6）原輔材料和中間體的質(zhì)量監(jiān)控（7）安全生產(chǎn)與“三廢”防治措施的研究 （8） 消耗定額、原料成本、操作工時(shí)與生產(chǎn)周期的計(jì)算3. 在中試工藝放大中針對(duì)工藝條件的考察，必須注意和解決哪些問(wèn)題？答：（1）原輔材料規(guī)格的過(guò)渡試驗(yàn)（2）反應(yīng)條件的極限試驗(yàn)（3）設(shè)備材質(zhì)的耐腐蝕性實(shí)驗(yàn)（4）原輔材料、中間體及新產(chǎn)品質(zhì)量分析方法研究（5）反應(yīng)后處理的方法研究。4. 中試放大的重要性及意義是什么？答：中試放大是產(chǎn)品在正式被批準(zhǔn)投產(chǎn)前的最重要的一次模型化的生產(chǎn)實(shí)踐。它不但為原料藥的生產(chǎn)報(bào)批/新藥審批提供了最主要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，也為產(chǎn)品投產(chǎn)前的GMP認(rèn)證打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。中試放大是鏈接實(shí)驗(yàn)室小試與工業(yè)化大生產(chǎn)的橋梁。5. 物料衡算的作用有哪些？答：根據(jù)所需要設(shè)計(jì)項(xiàng)目的年產(chǎn)量，通過(guò)對(duì)全過(guò)程或者單元操作的物料衡算，可以得到單耗（生產(chǎn)1kg產(chǎn)品所需要消耗原料的量，kg）、副產(chǎn)品量、輸出過(guò)程中物料損耗量以及“三廢”生成量等，使設(shè)計(jì)由定性轉(zhuǎn)向定量。物料衡算是車間工藝設(shè)計(jì)中最先完成的一個(gè)計(jì)算項(xiàng)目，其結(jié)果是后續(xù)熱量衡算、設(shè)備工藝設(shè)計(jì)與選型、確定原材料消耗量定額、進(jìn)行管路設(shè)計(jì)等各種設(shè)計(jì)內(nèi)容的依據(jù)。 五、計(jì)算題1解 2解：3解： 混酸配制攪拌釜 混酸配制過(guò)程可在攪拌釜中進(jìn)行。以攪拌釜為衡算范圍繪制混酸配制過(guò)程的物料衡算示意 圖，如圖1所示。圖中為92.5的硫酸用量， 硝化混酸1000 kg為98的硝酸用量，為含69硫酸的廢 酸用量。 圖1 混酸配制過(guò)程物料衡算示意圖圖中共有4股物料，3個(gè)未知數(shù)需列出3個(gè)獨(dú)立方程。對(duì)HNO3進(jìn)行物料衡算得 （a）對(duì)H2SO4進(jìn)行物料衡算得 （b）對(duì)H2O進(jìn)行物料衡算得 （c）聯(lián)解（a）、（b）和（c）得469.4 kg 399.5 kg 131.1 kg根據(jù)物料衡算結(jié)果，可編制混酸配制過(guò)程的物料平衡表，如表1 所示。表1 混酸配制過(guò)程的物料平衡表輸入物料名稱工業(yè)品量/kg質(zhì)量組成/%輸出物料名稱工業(yè)品量/kg質(zhì)量組成/%硝酸469.4HNO3 98H2O 2硝化混酸1000H2SO4 46HNO3 46H2O 8硫酸399.5H2SO4 92.5H2O 7.5廢酸131.1H2SO4 69H2O 31總計(jì)1000總計(jì)10004 解：以連續(xù)精餾塔為衡算范圍繪出物料衡算示意圖，如圖2 所示。圖中F為混合液的進(jìn)料流量，D為塔頂餾出液的流量，W為塔底釜液的流量，x為苯的摩爾分?jǐn)?shù)。圖2中共有3股物料，3個(gè)未知數(shù)，需列出3個(gè)獨(dú)立的方程。對(duì)全塔進(jìn)行總物料衡算得 （a）圖2 苯和甲苯混合液精餾過(guò)程物料衡算示意圖對(duì)苯進(jìn)行物料衡算得 （b）由塔頂餾出液中苯的回收率得 （c）聯(lián)解方程式a）、（b）和（c）得根據(jù)物料衡算結(jié)果，可編制苯和甲苯精餾過(guò)程的物料平衡表，如表2所示。表2 苯和甲苯精餾過(guò)程的物料平衡表輸入物料名稱工業(yè)品量/kg質(zhì)量組成/%輸出物料名稱工業(yè)品量/kg質(zhì)量組成/%苯和甲苯混合液200苯：40甲苯：60餾出液80苯：98.5甲苯：1.5釜液120苯：1甲苯：99總計(jì)200總計(jì)2005解： 則甲苯的轉(zhuǎn)換率為對(duì)甲苯磺酸的轉(zhuǎn)換率為對(duì)甲苯磺酸的選擇性為6 解：， 設(shè)以鄰氯甲苯為起始原料制備雙氯芬酸鈉的總收率為則7解： 苯的單程轉(zhuǎn)化率為設(shè)苯的總轉(zhuǎn)化率為，則第六章 制藥與環(huán)境保護(hù)一、名詞解釋1. 原子經(jīng)濟(jì)性（Atom economy）反應(yīng)： “原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)”是綠色化學(xué)的指導(dǎo)思想，其主要內(nèi)容是在獲取新物質(zhì)的過(guò)程中充分利用每個(gè)原料原子，使原料中的每一個(gè)原子都轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品，不產(chǎn)生任何廢棄物和副產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)“零排放”，不僅充分利用資源，而且不產(chǎn)生污染。2. 綠色制藥生產(chǎn)工藝：是在綠色化學(xué)的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的從源頭上消除污染的生產(chǎn)工藝。這類工藝最理想的方法是采用“原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)”，綠色化學(xué)的研究主要是圍繞化學(xué)反應(yīng)、原料、催化劑、溶劑和產(chǎn)品的綠色化而開(kāi)展的。3生化需氧量（Biochemical Oxygen Demand簡(jiǎn)稱B