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1、心臟支架材料比較 冠心病是由于供應心肌血液的冠狀動脈血管壁發(fā)生粥樣硬化,導致血管腔內狹窄甚至完全阻塞，引起心肌缺血缺氧甚至壞死的一種疾病。隨著人類生活水平的提高和老年人口的增多，冠心病發(fā)病率呈明顯升高趨勢。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是治療冠心病的主要方法,據(jù)統(tǒng)計,現(xiàn)在接受PCI 手術的患者中85%以上植入了支架。選擇合適的心臟支架植入患者血管已經(jīng)成為保證冠心病治療效果的最重要的措施。冠心病介入治療相對于藥物治療和外科手術治療具有治療效果顯著、手術創(chuàng)傷小、技術容易推廣等優(yōu)點,是近30 年發(fā)展最迅速的冠心病治療技術，已經(jīng)成為冠心病治療的主流方法。目前美國每年PCI 治療上百萬例，中國達到33
2、萬例，中國每年仍然以20%的速度快速增長。近30 年隨著生物材料技術的進步，心臟支架材料的應用取得了快速的發(fā)展。 世界上第一個成功的冠脈支架是美國強生Cordis公司于1994 年推出的Palmaz-Schatz（PS）支架。在此之前冠心病介入治療已經(jīng)普遍采用了經(jīng)皮腔內冠狀動脈成形術（PTCA），PTCA 是在冠狀動脈內用球囊導管擴張狹窄病變血管達到改善冠狀動脈血流的手術。PTCA治療效果顯著，推廣應用十分迅速，但是，PTCA 的并發(fā)癥高達3050%，主要表現(xiàn)是術后血管再狹窄、誘發(fā)血栓導致再次冠心病發(fā)作，甚至急性心肌梗死,其機制是被擴張成形的血管彈性回縮，被擠壓的血管內粥樣硬化斑塊破碎脫落。很
3、多醫(yī)生和公司嘗試使用金屬絲網(wǎng)支撐PTCA 術后的血管，例如，美國波士頓科學公司采用金屬絲編織的自膨脹式的Wallstent 支架(不銹鋼絲）和Radius 支架(鎳鈦合金絲），Cook公司球囊膨脹式GR支架（不銹鋼絲）,美敦力公司W(wǎng)iktor U 型支架，這些支架獲得美國FDA或歐洲CE 批準。但是,只有強生公司的PS 支架被臨床醫(yī)學證明可以明顯降低再狹窄率,其經(jīng)典的臨床試驗是BENESTENT和STRESS試驗，并成為評價以后所有支架必然的對照試驗。PS 支架采用316L 不銹鋼管經(jīng)激光雕刻成絲網(wǎng)，具有彈性回縮小，病變覆蓋率高的優(yōu)點，這種工藝技術也成為日后冠脈支架主流的制做技術。 316L
4、醫(yī)用不銹鋼是使用了幾十年的金屬材料，是人類最早大量使用的植入材料，在骨科假體以及手術器械中廣泛應用,具有良好的生物相容性.其在冠狀動脈中使用效果良好，具有支撐力強，耐腐蝕優(yōu)點.PS 支架是世界上第一種被廣泛使用的冠脈支架，使用量達上百萬例，它的上市使強生公司獲得冠心病介入治療領域壟斷地位.隨后,美國美敦力AVE 公司開發(fā)了GFX系列、S系列支架，美國波士頓科學公司NIR系列支架，美國佳騰公司MultiLink 支架，強生公司改進型BX-velocity 支架,這些支架在PS 支架基礎上對適應復雜雜病變的通過性能上大大改善,使冠脈支架植入術的適應癥范圍擴大,安全性大大提高，PCI 在全世界范圍內
5、得到普遍推廣，PCI 手術量此時已經(jīng)超過了心臟外科冠狀動脈旁路搭橋手術。冠脈支架的使用成為冠心病介入治療的主流，在許多病變上發(fā)展了直接支架植入技術.金屬支架植入后還有一定比率的再狹窄，金屬裸支架再狹窄率一般在2030之間。臨床研究表明，支架再狹窄與血管壁損傷和支架對血管的接觸刺激有關，血管在介入治療過程中或先前的損傷都會引發(fā)新生內膜增生，這種增生過度就會造成血管管腔的再狹窄。美國佳騰公司、美國美敦力AVE 公司、美國波士頓科學公司在支架材料方面進行改進，力圖比不銹鋼支架具有更好的輸送性能和更低的血管再狹窄率.在金屬裸支架時代，支架做得越光滑，越細致,金屬覆蓋越均勻，支架平均金屬覆蓋率越小,新生
6、內膜增生就越小，支架再狹窄率也越小.美敦力公司的Driver 支架采用鈷鎳合金材料（合金牌號MP35N）,佳騰公司的Vision 支架采用鈷鉻合金材料(合金牌號L605）,鈷基合金具有更加優(yōu)異的強度和X 射線顯影性，在支架絲網(wǎng)的厚度方面做到比不銹鋼支架薄2030,支架再狹窄率在金屬裸支架里最低,達到15左右，支架的輸送能力也比不銹鋼支架好。波士頓科學公司最近也推出了鉑鉻合金材料的支架，在血管支撐強度和X 射線顯影性方面效果更好。隨著競爭的加劇，美國佳騰公司、美國美敦力AVE公司、美國波士頓科學公司在上世紀末到本世紀初超過強生公司，成為冠心病介入治療的最大器械供應商。2 心臟支架采用藥物涂層材料
7、的比較研究醫(yī)學界和工程界在二十世紀末進行了大量的基礎研究,借助在醫(yī)藥領域的強大實力，強生公司率先在冠狀動脈藥物支架研究上取得重大突破。強生公司在其已上市的金屬BX-velocity支架上涂覆雷帕霉素藥物（Cypher支架）并且控制藥物釋放以抑制血管內平滑肌的增生和遷移，使支架植入后再狹窄率明顯降低。2001 年9 月,在歐洲心臟病學會議上公布了藥物支架RAVEL 臨床試驗結果，藥物支架6 個月造影隨訪結果再狹窄率為0,同年,藥物支架榮登當年美國心臟病學會十大研究進展榜首。自此開始了對藥物支架的大規(guī)模研究,冠心病介入治療進入了一個新的時代。強生公司又重返市場領先地位。 美國波士頓科技公司隨后在其
8、已上市的Express 支架上涂覆紫杉醇藥物(Taxus 支架）并且控制藥物釋放抑制血管內再狹窄, 同樣具有良好的效果。在隨后幾年的時間里，不同設計、不同人群、不同病變、不同國度的臨床試驗結果捷報頻傳，幾乎所有的臨床試驗都無一例外的顯示出藥物支架的優(yōu)勢，藥物支架再狹窄發(fā)生率在5左右，術后主要心臟不良事件發(fā)生率和血栓并發(fā)癥發(fā)生率在5%以下。強生公司生產(chǎn)的Cypher 支架和波士頓科技公司生產(chǎn)的Taxus 支架已經(jīng)被列入2005 年美國和歐洲心臟病學會PCI 指南。目前,藥物支架使PCI治療成為冠心病急診和住院的首選治療方案,全國已經(jīng)有近千家醫(yī)院開展PCI 手術治療。與此同時，北京樂普公司、上海微
9、創(chuàng)公司、山東吉威公司先后向市場投放了藥物支架，國產(chǎn)冠狀動脈支架以其物美價廉吸引國內眾多普通家庭消費群體，2011 年國產(chǎn)冠狀動脈支架銷售額已經(jīng)占據(jù)國內市場70以上。藥物支架晚期血栓發(fā)生率高于金屬裸支架，雖然絕對數(shù)值不高，但是平均發(fā)生率在支架植入后18 個月，遠長于裸支架4 個月時間，這意味著患者需要服用更長時間的抗血栓藥物?，F(xiàn)在,藥物支架的研發(fā)主要集中在藥物涂層材料的改進：以雅培公司XienceV 和Xience Prime 支架(所載藥物為依維莫司）和美敦力公司Endeavor Resoute 支架（所載藥物為左他莫斯）為代表的藥物支架制造商采用比強生公司生產(chǎn)的Cypher 支架生物相容性更
10、好的高分子聚合物材料設計藥物涂層，近幾年臨床試驗結果已經(jīng)證實XienceV支架比Cypher支架具有更低的晚期血栓發(fā)生率和更低的患者心臟不良事件發(fā)生率。目前國際上，XienceV和Xience Prime 支架已經(jīng)取代Cypher 支架成為使用最廣泛的藥物心臟支架，而Cypher 支架已經(jīng)從2011 年開始退出心臟支架市場。以Biosensors 公司、Conor 公司為代表的藥物支架推出可降解的藥物涂層，其概念是藥物制劑作用完成后在體內可以降解，只有金屬支架長期留在體內.其使用的高分子聚合物材料是可降解聚乳酸類材料，如PLA、PLLA、PLGA等，代表產(chǎn)品有BioMatrix支架、CoSta
11、r支架、Champion 支架,還沒有大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)證明其安全性有效性，未被美國食品藥品管理局批準。波士頓科學公司的Synergy 支架以鉑鉻合金為支架基體，其表面涂覆可降解載體PLGA 搭載依維莫司藥物，已經(jīng)被美國藥監(jiān)局批準。國內有Excel 支架（山東吉威公司)、Tivoli 支架（北京易生公司）獲得中國食品藥品管理局批準，正在臨床試用。以金屬支架為基體，在基體表現(xiàn)直接涂覆藥物的無載體藥物支架平臺，以無載體藥物支架為主要平臺的產(chǎn)品包括：強生公司的Costar 支架和意大利Janus 支架的載藥微槽結構，將藥物直接涂覆到支架表面雕刻的微小的凹槽內；意大利Janus 支架的支架絲空管結構，可將
12、藥物填涂至空管中進行緩釋；德國YUKON 支架表面致粗糙后，直接將藥物涂覆支架表面。目前也還沒有大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)證明其安全性有效性。國內有Nano 支架（北京樂普公司）具有較好的臨床試驗結果，獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局批準，正在臨床使用。3 心臟支架材料未來的發(fā)展趨勢隨著藥物洗脫支架的大規(guī)模的臨床應用，支架植入后的6 個月內再狹窄率確實降到了令人滿意的水平。但是其長期的有效性和安全性卻引起了臨床工作者的廣泛質疑。自2006 年3 月美國心臟病學大會報道了藥物涂層支架晚期血栓事件，以及此后一系列關于支架內再狹窄的報道，越來越多的人們開始關注藥物涂層支架的遠期安全性問題。FDA 為此也作出聲明，指出
13、采用永久聚合物載體支架治療的患者可能由于支架血栓而導致死亡和心梗發(fā)生率發(fā)生較明顯的增加。如果醫(yī)生在冠心病治療過程中使用支架將狹窄或堵塞的血管疏通和重塑，患者完全康復后，被干預治療的血管不留任何痕跡將是最完美的。為此,有些公司研制開發(fā)了所謂第三代藥物支架，即完全生物可降解藥物支架，支架材料由完全可在體內溶解的高分子多聚物或鎂合金構成。一些公司如Reva、Endovase、Lgaki-Tamai已經(jīng)發(fā)表了完全生物降解多聚物支架的有關數(shù)據(jù)，這些多聚物溶解時釋放藥物，但該技術在工程上實際應用還有一段距離。德國百多力公司走的另一個途徑,其可釋放藥物的鎂合金支架會在大約2 個月的時間中在體內降解，目前該產(chǎn)
14、品已經(jīng)有關臨床試驗的報道。為徹底解決支架的不可降解而造成的晚期血栓和極晚期血栓問題，美國雅培公司于2006 年公布了其可降解聚合物藥物洗脫支架的首次臨床試驗結果。該研究結果表明,支架植入后6 個月到1 年開始降解，至3 年完全降解完畢，不留任何異物在人體血管之中,完全可以杜絕支架潛在的晚期血栓和極晚期血栓等臨床并發(fā)癥的發(fā)生。截至目前，雅培公司已經(jīng)進行了數(shù)百例人體臨床試驗，獲得了良好的治療效果,于2011 年獲得CE認證,并開始了全球數(shù)千例人體臨床試驗，預計于2015年通過FDA 審批,在美國注冊上市。目前,國際上在研可降解支架廠家多達近10 家，各家都采用不用的基體材料和緩釋藥物.聚合物支架產(chǎn)
15、品中，在可降解材料基體的選擇上,主要包括聚左旋乳酸、聚乳酸- 羥基乙酸共聚物、氨基酸絡合衍生物等生物相容性和生物降解性材料。在支架結構上， 主要為鎖扣式設計，自膨式設計和對稱支架結構單元設計等。鎂合金支架產(chǎn)品中,可降解鎂合金的種類目前報道的主要為WE43（93Mg和7稀土元素）及其改性合金成分等.其中報道較多的包括以聚合物為支架基體材料的美國強生公司（Cordis）、美國REVA 公司（波士頓科學）、和以WE43 鎂合金為支架基體材料的德國Biotronik 公司等。以上公司均處于研究階段，尚未有大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)，并未取得上市資格。 綜上所述，國外支架的主要發(fā)展趨勢已經(jīng)從涂層可降解藥物支架/ 無載體支架逐漸過渡到完全可降解聚合物藥物支架，這主要是因為，完全可降解支架可將支架植入后遠期血栓和極晚期血栓等并發(fā)癥一次解決。從目前市場形式來看，隨著雅培公司可降解聚合物藥物支架臨床試驗開始逐步擴大應用，可降解材料制造的心臟支架會逐漸替代不可降解的金屬支架，可降解支架材料已經(jīng)成為國際心臟支架技術發(fā)展的主流趨勢。
心臟支架材料
