無菌藥品[共21頁]

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1、附錄1： 無菌藥品 第一章 范圍 第一條 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。 第二條 本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產(chǎn)過程。 第二章 原則 第三條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達到上述目標的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。 第四條 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采

2、用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。 第五條 無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進入潔凈區(qū)，采用機械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差。 第六條 物料準備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進行。 第七條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度標準，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險。 第三章 潔凈度級別及監(jiān)測 第八條 潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標準。 第九條

3、 無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別： A級：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。 B級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。 C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。 以上各級別空氣懸浮粒子的標準規(guī)定如下表： 潔凈度級別 懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米 靜態(tài)

4、 動態(tài)(3) ≥0.5μm ≥5.0μm(2) ≥0.5μm ≥5.0μm A級(1) 3520 20 3520 20 B級 3520 29 352000 2900 C級 352000 2900 3520000 29000 D級 3520000 29000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 注： （1）為確認A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而

5、言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。 （2）在確認級別時，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動力學(xué)的取樣頭。 （3）動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。 第十條 應(yīng)當(dāng)按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測： （一）根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控

6、。 （二）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對A級潔凈區(qū)進行懸浮粒子監(jiān)測。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數(shù)器時，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標準的情況。 （三）在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。 （四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。 （五）日常監(jiān)測的采樣量可

7、與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣采樣量不同。 （六）在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 µm的懸浮粒子時，應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查。 （七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達到表中的“靜態(tài)”標準。 （八）應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應(yīng)當(dāng)達到規(guī)定要求。 （九）應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。 第十一條 應(yīng)當(dāng)對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估

8、無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。 對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準(1)如下： 潔凈度級別 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（f90mm） cfu /4小時(2) 表面微生物 接觸（f55mm） cfu /碟 5指手套 cfu /手套 A級 <1 <1 <1 <1 B級

9、 10 5 5 5 C級 100 50 25 － D級 200 100 50 － 注： （1）表中各數(shù)值均為平均值。 （2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。 第十二條 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細說明結(jié)果超標時需采取的糾偏措施。 第十三條 無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進行選擇。 潔凈度級別 最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例 C級背景下的局部A級 高污染風(fēng)險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封） C級 1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）； 2.高污染風(fēng)險(2)產(chǎn)品的配制

10、和過濾； 3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）； 4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。 D級 1.軋蓋； 2.灌裝前物料的準備； 3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾； 4.直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。 注： （1）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況； （2）此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。 潔凈度級別 非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例 B級背景下的A級 1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)

11、品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等； 2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制； 3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放； 4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。 B級 1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運； 2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放。 C級 1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制； 2.產(chǎn)品的過濾。 D級 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。 注： （1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。 （2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品

12、的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進行。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。 第四章 隔離操作技術(shù) 第十四條 高污染風(fēng)險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計，應(yīng)當(dāng)能夠保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達到設(shè)定標準。傳輸裝置可設(shè)計成單門或雙門，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。 物品進出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。 隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計及應(yīng)用，無菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級潔凈區(qū)。 第十五條 隔離操作器只有經(jīng)過適當(dāng)?shù)拇_認后方可投入使用。確認時應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)

13、內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。 第十六條 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進行常規(guī)監(jiān)測，包括經(jīng)常進行必要的檢漏試驗。 第五章 吹灌封技術(shù) 第十七條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級潔凈區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)當(dāng)達到標準，在動態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)當(dāng)達到標準。 用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級潔凈區(qū)環(huán)境中。 第十八條 因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計和確認、在線清潔和在線滅菌

14、的驗證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。 第六章 人員 第十九條 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進行。 第二十條 凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）應(yīng)當(dāng)定期培訓(xùn)，使無菌藥品的操作符合要求。培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識。未受培訓(xùn)的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進入潔凈區(qū)時，應(yīng)當(dāng)對他們進行特別詳細的指導(dǎo)和監(jiān)督。 第二十一條 從事動物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不得進入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)

15、，不可避免時，應(yīng)當(dāng)嚴格執(zhí)行相關(guān)的人員凈化操作規(guī)程。 第二十二條 從事無菌藥品生產(chǎn)的員工應(yīng)當(dāng)隨時報告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況，包括污染的類型和程度。當(dāng)員工由于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險增大時，應(yīng)當(dāng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧? 第二十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。 第二十四條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下： D級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的

16、污染物。 C級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。 A/B級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。 第二十五條 個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進入A/B級潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)更換無菌工作服；或

17、每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。 第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設(shè)置。 第七章 廠房 第二十七條 潔凈廠房的設(shè)計，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進入。B級潔凈區(qū)的設(shè)計應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。 第二十八條 為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備等不得有難清潔的部位。門的設(shè)計應(yīng)當(dāng)便于清潔。 第二十九條 無菌生產(chǎn)的A/B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏

18、。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計、布局和維護，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。 第三十條 應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。 第三十一條 氣鎖間兩側(cè)的門不得同時打開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時打開。 第三十二條 在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能

19、夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。 應(yīng)當(dāng)特別保護已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。 當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細菌的物料與產(chǎn)品時，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整，防止有害物質(zhì)外溢。必要時，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)作去污染處理（如排風(fēng)口安裝過濾器）。 第三十三條 應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險并有記錄（如煙霧試驗的錄像）。 第三十四條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機組故障的報警系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。 第三十五條 軋蓋會產(chǎn)

20、生大量微粒，應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響。 第八章 設(shè)備 第三十六條 除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶不得在A/B級潔凈區(qū)與低級別潔凈區(qū)之間穿越。 第三十七條 生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計和安裝，應(yīng)當(dāng)盡可能便于在潔凈區(qū)外進行操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡可能在完全裝配后進行滅菌。 第三十八條 無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進行必要的測試以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。 第三十九條 在潔凈區(qū)內(nèi)進行

21、設(shè)備維修時，如潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)當(dāng)對該區(qū)域進行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測合格方可重新開始生產(chǎn)操作。 第四十條 關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認，并進行計劃性維護，經(jīng)批準方可使用。 第四十一條 過濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。嚴禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。 第四十二條 進入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮氣，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過除菌過濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。 第九章 消毒 第四十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒。一般情況下

22、，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進行環(huán)境監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。 第四十四條 應(yīng)當(dāng)監(jiān)測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放在清潔容器內(nèi)，存放期不得超過規(guī)定時限。A/B級潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑。 第四十五條 必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗證熏蒸劑的殘留水平。 第十章 生產(chǎn)管理 第四十六條 生產(chǎn)的每個階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。 第四十七條 無菌生產(chǎn)工藝的驗證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇

23、性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進行3次合格試驗?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求： （一）灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品。 （二）灌裝數(shù)量在50

24、00至10000支時： 1.有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗； 2.有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。 （三）灌裝數(shù)量超過10000支時： 1.有1支污染，需調(diào)查； 2.有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。 （四）發(fā)生任何微生物污染時，均應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查。 第四十八條 應(yīng)當(dāng)采取措施保證驗證不能對生產(chǎn)造成不良影響。 第四十九條 無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標準。 第五十條 必要時，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測制藥用水的細菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。 第五十一條 當(dāng)

25、無菌生產(chǎn)正在進行時，應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動。應(yīng)當(dāng)減少人員走動，避免劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒適性。 第五十二條 應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質(zhì)量標準中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目。 第五十三條 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，不得使用此類容器和物料。 第五十四條 應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。 第五十五條 最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)避免被再次污染。 第五十六條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅

26、菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時間控制標準。 第五十七條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時間控制標準。 第五十八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標準，并定期監(jiān)控。必要時，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣毦鷥?nèi)毒素。 第五十九條 無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。 第六十條 除另有規(guī)定外，無菌藥品批次劃分的原則： （一）大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮?/p>

27、終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯； （二）粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均 質(zhì)產(chǎn)品為一批； （三）凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批； （四）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 第十一章 滅菌工藝 第六十一條 無菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘，流

28、通蒸汽處理不屬于最終滅菌。 對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無菌生產(chǎn)操作或過濾除菌的替代方法。 第六十二條 可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致，且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。 第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。 第六十四條 應(yīng)當(dāng)定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設(shè)備重大變更后，須進行再驗證。應(yīng)當(dāng)保存再驗證記錄。 第六十五條 所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計

29、應(yīng)當(dāng)保證符合滅菌要求。 第六十六條 應(yīng)當(dāng)通過驗證確認滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。 第六十七條 應(yīng)當(dāng)按照供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗確認其質(zhì)量。 使用生物指示劑時，應(yīng)當(dāng)采取嚴格管理措施，防止由此所致的微生物污染。 第六十八條 應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號并標明是否已經(jīng)滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。 第六十九條 每一次滅菌操作應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。 第十二章 滅菌方法 第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應(yīng)當(dāng)

30、符合以下要求： （一）在驗證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過驗證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。 采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，保證符合關(guān)鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)定期將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。 （二）可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測試。 （三）應(yīng)當(dāng)監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達到設(shè)定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。 （四）應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷

31、卻過程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體）應(yīng)當(dāng)經(jīng)過滅菌或除菌處理。 第七十一條 濕熱滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求： （一）濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時間、溫度或壓力。 腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應(yīng)當(dāng)測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當(dāng)定期對腔室作檢漏測試。 （二）除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應(yīng)當(dāng)用合適的材料適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。 第七十二條 干熱滅菌

32、符合以下要求： （一）干熱滅菌時，滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)當(dāng)循環(huán)并保持正壓，阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過完整性測試。 （二）干熱滅菌用于去除熱原時，驗證應(yīng)當(dāng)包括細菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗。 （三）干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內(nèi)、外壓差應(yīng)當(dāng)有記錄。 第七十三條 輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求： （一）經(jīng)證明對產(chǎn)品質(zhì)量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關(guān)要求。 （二）輻射滅菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。驗證方案應(yīng)當(dāng)包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質(zhì)、裝載方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。 （三）輻射滅

33、菌過程中，應(yīng)當(dāng)采用劑量指示劑測定輻射劑量。 （四）生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。 （五）應(yīng)當(dāng)有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。 （六）應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時間內(nèi)達到總輻射劑量標準。 （七）輻射滅菌應(yīng)當(dāng)有記錄。 第七十四條 環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求： （一）環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關(guān)要求。 （二）滅菌工藝驗證應(yīng)當(dāng)能夠證明環(huán)氧乙烷對產(chǎn)品不會造成破壞性影響，且針對不同產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時間，能夠保證所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。 （三）應(yīng)當(dāng)采取措施避免微生物被包藏在晶體

34、或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應(yīng)當(dāng)確認被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對滅菌效果的影響。 （四）被滅菌物品達到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應(yīng)當(dāng)盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。 （五）每次滅菌時，應(yīng)當(dāng)將適當(dāng)?shù)?、一定?shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監(jiān)測滅菌效果，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。 （六）每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應(yīng)當(dāng)記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。 （七）滅菌后的物品應(yīng)當(dāng)存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至規(guī)定的限度

35、內(nèi)。 第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求： （一）可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22μm（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。 （二）應(yīng)當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點。 （三）除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。 （四）過濾除菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)

36、過驗證，驗證中應(yīng)當(dāng)確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。 （五）同一規(guī)格和型號的除菌過濾器使用時限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，一般不得超過一個工作日。 第十三章 無菌藥品的最終處理 第七十六條 小瓶壓塞后應(yīng)當(dāng)盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間的，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。 第七十七條 無菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，避免產(chǎn)品遭受污染。 熔封的產(chǎn)品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應(yīng)當(dāng)作100%的檢漏試驗，其它包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進行抽樣檢查。 第七十八條 在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包

37、裝容器，應(yīng)當(dāng)在預(yù)先確定的適當(dāng)時間后，檢查其真空度。 第七十九條 應(yīng)當(dāng)逐一對無菌藥品的外部污染或其它缺陷進行檢查。如采用燈檢法，應(yīng)當(dāng)在符合要求的條件下進行檢查，燈檢人員連續(xù)燈檢時間不宜過長。應(yīng)當(dāng)定期檢查燈檢人員的視力。如果采用其它檢查方法，該方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，定期檢查設(shè)備的性能并記錄。 第十四章 質(zhì)量控制 第八十條 無菌檢查的取樣計劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果制定，樣品應(yīng)當(dāng)包括微生物污染風(fēng)險最大的產(chǎn)品。無菌檢查樣品的取樣至少應(yīng)當(dāng)符合以下要求： （一）無菌灌裝產(chǎn)品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產(chǎn)品以及灌裝過程中發(fā)生較大偏差后的產(chǎn)品； （二）最終滅菌產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)從可能的滅菌冷點處取樣； （三

38、）同一批產(chǎn)品經(jīng)多個滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，樣品應(yīng)當(dāng)從各個/次滅菌設(shè)備中抽取。 第十五章 術(shù)語 第八十一條 下列術(shù)語含義是： （一）吹灌封設(shè)備 指將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動機器，可連續(xù)進行吹塑、灌裝、密封（簡稱吹灌封）操作。 （二）動態(tài) 指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場操作的狀態(tài)。 （三）單向流 指空氣朝著同一個方向，以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速率流動。單向流能持續(xù)清除關(guān)鍵操作區(qū)域的顆粒。 （四）隔離操作器 指配備B級（ISO 5級）或更高潔凈度級別的空氣凈化裝置，并能使其內(nèi)部環(huán)境始終與外界環(huán)境（如其所在潔凈室和操作人員）完全隔離的裝置或系統(tǒng)。 （五）靜態(tài) 指所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動且無操作人員在場的狀態(tài)。 （六）密封 指將容器或器具用適宜的方式封閉，以防止外部微生物侵入。 21