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1、1 藥 物 不 良 反 應(yīng) 評 價 2 第 一 節(jié) 概 述 （ 1） 與藥物應(yīng)用有關(guān)的不良事件（adverse event）或不良體驗（adverse experi ence）稱藥源性疾病。 藥物不良反應(yīng)（ adverse drug reacti on，ADR）一般指合格藥物在正常的用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。包括副作用毒性反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、致畸、致癌、致突變反應(yīng)和依賴性等。 不包括藥物濫用和治療錯誤。 3 概 述 （ 2）藥物不良反應(yīng)分為： 量效關(guān)系密切型（A型反應(yīng)） 量效關(guān)系不密切型（B型反應(yīng)）反應(yīng)停 （Phocomelia）左旋咪唑 播散性多灶性腦炎 4
2、 概 述 （ 3） 據(jù)WHO 在發(fā)展中國家調(diào)查表明，近年因藥物不良反應(yīng)入院者占5.0，有1020的住院病人容易患藥源性疾病，約有近 13死亡病例是因藥物不良反應(yīng)所致。 5 概 述 （ 4） 藥物不良反應(yīng)引起了很多發(fā)達(dá)國家政府的重視，采取了必要的監(jiān)察、報告制度。 我國八十年代開始了藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測： 1983年建立“藥物不良反應(yīng)監(jiān)察報告制度”； 1984年頒布藥物管理法； 1998年正式加入WHO國際藥物監(jiān)測計劃； 1999年發(fā)布了藥物不良反應(yīng)監(jiān)測管理 辦法（試行）。 6 概 述 （ 5） 國家對藥物的不良反應(yīng)實行逐級、定期報告制度。 嚴(yán)重和罕見的藥物不良反應(yīng)隨時報告，必要時可以越級報告。 7
3、 第 二 節(jié) 藥 物 不 良 反 應(yīng) 的 診 斷 藥物不良反應(yīng)是用藥后發(fā)生的不良事件，為一系列的癥狀體驗、體征和異常輔助檢查結(jié)果，臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜。疾病本身的進(jìn)展也會伴隨著一系列臨床變化，病人可能同時服用其它藥物，準(zhǔn)確的確定藥物與不良反應(yīng)關(guān)系并非易事，這屬于病因?qū)W研究的范疇。 8 一 、 臨 床 流 行 病 學(xué) 關(guān) 于 病 因 學(xué) 研 究 的 評 價 標(biāo) 準(zhǔn) 從群體研究出發(fā)對病因?qū)W研究提出九條評價標(biāo)準(zhǔn)。 9 1 病 因 學(xué) 研 究 結(jié) 果 是 否 源 于 真 正 的 人 體 試 驗 ？隨機盲法對照臨床試驗；隊列研究；病例對照研究；斷面調(diào)查;系列病例報告;個案病例報告。 10 2 病 因 學(xué) 研
4、 究 的 因 果 相 關(guān) 性 如 何 ？相對危險度（relative risk；RR）；歸因危險度（attributable risk；AR）；病因?qū)W分?jǐn)?shù)（etiologic fraction；EF）；比值比（odds ratio）。 是否具有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義； 是否具有臨床意義。 11 3 在 不 同 研 究 中 病 因 學(xué) 結(jié) 論 是 否 一 致 ？ 真實的病因?qū)W聯(lián)系一定會在不同的地區(qū)、不同單位、不同研究者、和不同設(shè)計方式的同類研究中再現(xiàn)，其病因?qū)W聯(lián)系強度大小可能不同，但其趨勢應(yīng)該是一致的。 12 4 在 病 因 學(xué) 研 究 中 因 果 效 應(yīng) 時 序 是 否 確 切 ？ 先因后果的時相順
5、序是判斷因果關(guān)聯(lián)的基本標(biāo)準(zhǔn)。需要嚴(yán)密的動態(tài)隨訪。 之所以前瞻性隨機對照研究及隊列研究的結(jié)論比較可靠，首先就是因為其時相關(guān)系明確。 13 5 致 病 因 素 是 否 有 劑 量 效 應(yīng) 關(guān) 系 ？ 如果藥物劑量加大，藥物不良反應(yīng)隨之加重，停藥則不良反應(yīng)消失,再給藥物，不良反應(yīng)又重現(xiàn)則直接證明了藥物與不良反應(yīng)之間的病因?qū)W聯(lián)系。 14 6 病 因 學(xué) 研 究 是 否 符 合 流 行 病 學(xué) 的 規(guī) 律 ？ 從群體角度探討可疑因素與所致疾病的聯(lián)系。例如，s 隨著某種藥物在社區(qū)中銷量的增長，某種疾病發(fā)病率與患病率隨之增高，或者是相反的趨勢，二者密切相關(guān)，說明存在著某種病因?qū)W關(guān)聯(lián)。 15 7 病 因 學(xué)
6、效 應(yīng) 的 生 物 學(xué) 依 據(jù) 是 否 充 分 ？ 某種因素的致病效應(yīng)是否是通過動物實驗、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)等基礎(chǔ)研究得到證實。 16 8 病 因 的 致 病 效 應(yīng) 是 否 特 異 ？ 主要強調(diào)致病效應(yīng)的專一性，即某種致病因素只能引起某一種特殊的疾病。 17 9 被 研 究 的 因 果 效 應(yīng) 與 其 他 研 究 是 否 類 似 ？如：已知甲硝唑口服引起惡心、嘔吐等 不良反應(yīng)，那么，口服了化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的替硝唑時也發(fā)生消化道反應(yīng)，則很可能是替硝唑引起的不良反應(yīng)。n上述九條原則，主要適用于評價有關(guān)病因?qū)W的群體研究。在評定藥物不良反應(yīng)時，常要求個體化評定藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)
7、系，早期診斷，及時的予以合理的治療。因此要強調(diào)這種病因?qū)W關(guān)聯(lián)的臨床藥理學(xué)及藥物流行病學(xué)特點。 18 上述九條原則，主要適用于評價有關(guān)病因?qū)W的群體研究。 在評定藥物不良反應(yīng)時，常要求個體化評定藥物與不良反應(yīng)間的關(guān)系，早期診斷，及時的予以合理的治療。因此，要強調(diào)這種病因?qū)W關(guān)聯(lián)的臨床藥理學(xué)及藥物流行病學(xué)特點。 19 二 、 個 體 診 斷 藥 物 不 良 反 應(yīng) 藥物的不良反應(yīng)具有突發(fā)性、難以準(zhǔn)確預(yù)計的特點。既可能發(fā)生在近期，也可能發(fā)生在遠(yuǎn)期，既可能是稍縱即逝，又可能是一現(xiàn)再現(xiàn)的臨床現(xiàn)象。有可能發(fā)生于多個器官和系統(tǒng)，其臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性往往超過了主治醫(yī)生的專業(yè)知識范圍。既需要在前瞻性研究中即時做出觀察
8、和判斷，又需要回顧性的分析判斷。 20 臨床發(fā)生的不良事件，可根據(jù)以下五個要點判斷是否與藥物有關(guān)（adverse drug event，ADE）以及是否某種藥物引起的藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）。 1開始用藥時間與可疑ADR出現(xiàn)的 時間是否具有合理的先后關(guān)系？2停止使用被懷疑藥物（撤藥試驗 或去激發(fā)，dischallenge）或減少 劑量時不良反應(yīng)是否消失或減輕？3再次使用被懷疑的藥物后（激發(fā) 試驗，rechallenge test），是否 重新出現(xiàn)這種不良反應(yīng)？ 4該藥物不良反應(yīng)是否類似動物試驗或 臨床研究中已經(jīng)肯定過的反應(yīng)，符合 該藥已知的ADR類型？
9、如果肯定，則 藥物與不良反應(yīng)之間有確切因果關(guān)系。5.是否考慮了混雜因素，如： 合并藥物的作用； 病人的臨床狀況； 其他療法的影響等。 23 第 三 節(jié) 藥 物 不 良 反 應(yīng) 據(jù) 證 真 實 性 的 評 價 在使用藥物進(jìn)行治療時，特別是應(yīng)用新藥和新藥臨床試驗中，要密切觀察藥物的不良反應(yīng)，全面系統(tǒng)的收集有關(guān)藥物的不良反應(yīng)證據(jù)十分重要。藥物不良反應(yīng)的證據(jù)，首先要對其真實性進(jìn)行評價。以下四個標(biāo)準(zhǔn)可供評價參考。 1 治 療 措 施 導(dǎo) 致 不 良 反 應(yīng) 的 研 究 方 法 隨機對照試驗可使已知的或未知的重要因素在兩組間均勻分布，其結(jié)論是真實的。但是不良反應(yīng)發(fā)生率較小時，單個隨機對照試驗難以發(fā)現(xiàn)。對于
10、發(fā)生率很低的不良反應(yīng)，首先從系統(tǒng)評價（systematic review）中查找證據(jù)，如果沒有系統(tǒng)評價或隨機對照試驗的證據(jù)，要從非試驗性研究中收集證據(jù)。 25 隊列研究僅次于隨機對照試驗。但由于研究對象不是隨機分配，影響藥物不良反應(yīng)發(fā)生的重要因素在兩組間可能存在很大差異，需要用統(tǒng)計學(xué)方法校正混雜因素，進(jìn)行分層分析或多元分析。隊列研究的結(jié)果，要注意是否正確應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法對可能的影響因素進(jìn)行了校正，否則對其結(jié)果應(yīng)持懷疑態(tài)度。 對于少見或潛伏期很長的不良反應(yīng)，因資料收集較困難，隊列研究的可行性較差，可采用病例一對照研究。 26 病例一對照研究中，混雜因素的影響更突出，對某些混雜因素難以校正。因此，對
11、治療措施或藥物嚴(yán)重、獨特的不良反應(yīng)結(jié)論應(yīng)更慎重。如：孕婦服用反應(yīng)停導(dǎo)致新生兒發(fā)生海豹肢畸形等，個別病案報告可提供有價值的重要研究線索，但要得出結(jié)論必須在保證可行性的前提下，進(jìn)一步采用論證強度高的設(shè)計方案予以證實。 2不同研究組對發(fā)生不良反應(yīng)采用的測量方法是否相同？ 3隨訪時間是否足夠長？ 失訪率？ 28 4 因 果 關(guān) 系 是 否 符 合 病 因 學(xué) 研 究 的 一 般 規(guī) 律 ？先用藥后發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生（時相關(guān)系）；增加劑量、延長服藥時間可增加不良反應(yīng)的 發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度剛量（效應(yīng)關(guān)系）； ADRS 可逆時，中止用藥不良反應(yīng)緩解或消除， 重新使用該藥時不良反應(yīng)加重或再現(xiàn)；在不同人群、不同場
12、所、采用不同研究方法， 藥物與不良反應(yīng)間的關(guān)系一致（一致性）；因果關(guān)系具有生物學(xué)意義等。 29 如果臨床證據(jù)滿足上述標(biāo)準(zhǔn)可進(jìn)一步判斷藥物與不良反應(yīng)間因果關(guān)系的強度，否則該臨床證據(jù)的真實性值得懷疑。如果證據(jù)來自系統(tǒng)評價，那么還應(yīng)該評價系統(tǒng)評價真實性的指標(biāo)。 30 第 四 節(jié) 藥 物 不 良 反 應(yīng) 重 要 性 的 評 價 判斷證據(jù)的重要性是指確定藥物與不良反應(yīng)間聯(lián)系的強度。 根據(jù)不同研究設(shè)計方案采用不同的指標(biāo)，隨機對照試驗和隊列研究為相對危險度（relative risk；RR），病例一對照研究為相對危險度比值比（odds ratio；OR）。 31 RR、 OR值 多 大 才 有 重 要臨 床
13、 價 值 ？ 取 決 于 三 方 面 ： lRR、OR值應(yīng)大于1，其95可信區(qū)間 不應(yīng)包括 1在內(nèi)。因RRl或 ORl 表示接受此藥與否，發(fā)生不良反應(yīng)的 危險性相同，換言之，如果病員出現(xiàn) 某種不良反應(yīng)與使用的藥物沒有直接 關(guān)系 。 32 2研究的設(shè)計類型、研究的設(shè)計方案不同， 受偏倚影響程度各異，因而RR值或OR值 大小的意義也不同。臨床研究樣本較小時， 發(fā)生不良反應(yīng)的危險度比值比在病例 對照研究中OR4，隊列研究中相對危險 度RR3有一定意義，而隨機對照研究中， 由于偏倚更少， RR 95可信區(qū)間不包括 正值即有意義。但對嚴(yán)重危及生命的不良 反應(yīng)，OR或RR小于上述數(shù)值也有進(jìn)一步 深入研究的
14、必要。 33 3敏感性分析應(yīng)用可疑 混雜因素調(diào)整后RR值 或OR值穩(wěn)定嗎？如果 RR或OR值明顯減少， 則其重要性值得懷疑， 如穩(wěn)定或反而升高，則 說明混雜因素不能解釋 此種危險性。 34 但RR或OR值的大小并不能表示其臨床重要性。為幫助臨床醫(yī)師決策，可計算發(fā)生一例不良反應(yīng)需治療的病例數(shù)（number needed to harm；NNH），計算方法同NNT。 隨機對照試驗和隊列研究的NNH為絕對危險度的倒數(shù)。如：有一隊列研究探索非甾體類抗炎藥與消化道出血的關(guān)系，RR值為2，絕對危險度為 005，NNH為2000，即治療2000例才有一例發(fā)生胃腸道出血。 35 病例對照研究按以下公式計算NN
15、H：1 PEER （1 OR）/ （ 1 PEER） PEER （ l OR） 式中PEER（patients expected event rate；PEER） 為未暴露組不良反應(yīng)發(fā)生率 36 第 五 節(jié) 疾 病 在 治 療 中 發(fā) 生 不 良 反 應(yīng) 證 據(jù) 的 應(yīng) 用 應(yīng)用有關(guān)不良反應(yīng)的研究結(jié)果，從四方面進(jìn)行考慮： 37 1文獻(xiàn)報告的結(jié)果是否適合你治療的病人 例如：20世紀(jì)70年代口服避孕藥婦女發(fā)生血栓性靜脈炎的危險性不適用于20世紀(jì)90年代的患者，因為目前避孕藥的雌激素的劑量已大大的降低了。 38 2估計治療的不良反應(yīng)對你的病人的影響 確定你的病人發(fā)生不良反應(yīng)可能性與文獻(xiàn)報告病人發(fā)生不
16、良反應(yīng)可能性的比值（F），用文獻(xiàn)報告的NNH的結(jié)果除以F，即得到你的病人發(fā)生不良反應(yīng)的NNH。 如：使用非甾體類抗炎藥，你的病人發(fā)生胃腸道出血的可能性是一隊列研究中研究對象的4倍，隊列研究的NNH為2000，則你的病人的NNH=20004=500，即，每治療500例病人可能有1例發(fā)生胃腸道出血。 39 3確定你自己病人的要求 對具體病人進(jìn)行治療決策時可根據(jù)病人意見改變F值，然后將NNH與NNT進(jìn)行比較。 如：使用抗凝劑治療深部靜脈栓塞，如果病人認(rèn)為發(fā)生顱內(nèi)出血的嚴(yán)重性是發(fā)生靜脈栓塞的2倍，則F值為2，將文獻(xiàn)報告的NNH值除以2得到此患者期望的NNH值；反之，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療心衰，
17、如果病人認(rèn)為發(fā)生咳嗽的嚴(yán)重性是因心衰而死亡的 1，則 F值為 0.01，將文獻(xiàn)報告的NNH值除以0.01，得到此患者期望的NNH值。一般來說，如果NNH值NNT值，則應(yīng)考慮改變治療措施。 40 4選擇治療中更少發(fā)生不良反應(yīng)的方法 即使調(diào)整后的NN HNNT，治療措施的不良反應(yīng)也不是很嚴(yán)重，但如果有不良反應(yīng)更小的備選措施也應(yīng)考慮更換以盡可能減少或避免不良反應(yīng)。 例如：高血壓患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑發(fā)生咳嗽，可改用無此不良反應(yīng)的降壓藥。 41 實例： 臨床問題：服用鈣離子通道阻滯劑治療高血壓病的患者發(fā)生癌癥的危險性是否增加？引用文獻(xiàn)：Pahor M, Guralnik JM, Ferrucci L, Corti M-C, Salive ME, Cerhan JR, et al. Calcium-Channel blockade and incidence of cancer in aged populations. Lancet, 1996,348: 493-497, 編者按487，評論488-489，541-542 42
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