藥理學課件膽堿受體原ppt課件

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1、2021-5-25 1同 學 們 好 2021-5-25 2 2021-5-25 3 l l M膽 堿 受 體 激 動 藥 :臨 床 藥 物l 較 多 ， 具 有 較 好 的 臨 床 實 用l 價 值 。l 膽 堿 受 體 激 動 藥l N膽 堿 受 體 激 動 藥 :主 要 有 尼l 古 丁 ， 對 N1、 N2受 體 均 有 激 動l 作 用 ， 無 實 用 價 值 ， 僅 具 有l(wèi) 毒 理 學 上 的 意 義 。 2021-5-25 4 l （ 一 ） 、 膽 堿 酯 類 (M、 N受 體 激 動 藥 ）l 乙 酰 膽 堿 (acetylcholine,Ach) l 1.內 源 性 ：

2、Ach為 膽 堿 能 神 經 遞 質 。l 2.人 工 合 成 ： 藥 用 的 Ach為 人 工 合 成 品 。 Ach脂 溶性 差 ， 口 服 不 吸 收 ， 也 難 通 過 血 腦 屏 障 ， 進 入 胃 腸 道的 Ach易 在 AchE的 作 用 下 迅 速 水 解 失 效 ， 只 有 當 大 劑 量靜 脈 注 射 時 才 能 出 現 藥 理 作 用 。 2021-5-25 5 l 由 于 Ach在 體 內 作 用 廣 泛 ， 選 擇 性 差 ， 無 臨 床 實 用 價 值 。 Ach主要 作 為 藥 理 學 研 究 的 工 具 藥 。l 1.心 血 管 作 用l （ 1） 血 管 舒

3、張 ： 靜 脈 注 射 小 劑 量 本 藥 可 使 全 身 血 管 舒 張 而 造 成血 壓 短 暫 下 降 ， 并 伴 有 反 射 性 心 率 加 快 。 其 舒 血 管 作 用 主 要 機 制是 由 于 激 動 血 管 內 皮 細 胞 M3亞 型 ， 導 致 內 皮 依 賴 性 舒 張 因 子（ EDRF） 即 一 氧 化 氮 （ NO） 釋 放 ， 從 而 引 起 鄰 近 平 滑 肌 細 胞 松 弛l （ 2） 減 慢 心 率 ： 亦 稱 負 性 頻 率 作 用 。 ACh能 使 竇 房 結 舒 張 期 自動 除 極 延 緩 、 復 極 化 電 流 增 加 ， 從 而 延 長 動 作 電

4、 位 達 閾 值 的 時 間 ，導 致 心 率 減 慢 。 2021-5-25 6 （ 3） 減 慢 房 室 結 和 浦 肯 野 纖 維 傳 導 ： 即 為 負 性 傳 導作 用 。 ACh可 延 長 房 室 結 和 浦 肯 野 纖 維 的 不 應 期 ， 使其 傳 導 減 慢 。（ 4） 減 弱 心 肌 收 縮 力 ： 即 為 負 性 肌 力 作 用 。 心 室 的膽 堿 能 神 經 支 配 較 少 ， 因 此 ， 盡 管 ACh對 心 室 肌 有 一 定抑 制 作 用 ， 但 它 對 心 房 收 縮 的 抑 制 作 用 大 于 心 室 。ACh除 了 對 心 室 肌 的 直 接 抑 制 作

5、 用 以 外 ， 還 能 間 接 通過 減 弱 支 配 心 室 的 交 感 神 經 活 動 ， 抑 制 心 室 收 縮 力 。這 是 由 于 迷 走 神 經 末 梢 與 交 感 神 經 末 梢 緊 密 相 鄰 ，迷 走 神 經 末 梢 所 釋 放 的 ACh可 激 動 交 感 神 經 末 梢 突 觸前 膜 M膽 堿 受 體 ， 抑 制 交 感 神 經 末 梢 NA釋 放 ， 從 而 使心 室 收 縮 力 減 弱 。（ 5） 縮 短 心 房 不 應 期 ： ACh不 影 響 心 房 肌 的 傳 導 速度 ， 但 可 使 心 房 不 應 期 及 動 作 電 位 時 程 縮 短 （ 即 為 迷走 神

6、 經 作 用 ） 。 2021-5-25 7 2.胃 腸 道 ACh可 明 顯 興 奮 胃 腸 道 ， 增 加 其 收 縮 幅 度和 張 力 ， 也 可 增 加 胃 腸 平 滑 肌 蠕 動 ， 并 可 促 進 胃 腸 分泌 ， 產 生 惡 心 、 曖 氣 、 嘔 吐 、 腹 痛 及 排 便 等 癥 狀 。 3.泌 尿 道 ACh可 增 強 泌 尿 道 平 滑 肌 的 蠕 動 和 膀 胱 逼尿 肌 的 收 縮 ， 使 膀 胱 最 大 自 主 排 空 壓 力 增 加 ， 降 低 膀胱 容 積 ， 同 時 舒 張 膀 胱 三 角 區(qū) 和 外 括 約 肌 ， 導 致 膀 胱排 空 。 4.其 他 AC

7、h可 增 加 多 種 腺 體 的 分 泌 、 收 縮 支 氣 管 、興 奮 頸 動 脈 竇 和 主 動 脈 弓 的 化 學 感 受 器 。 當 ACh局 部滴 眼 時 ， 可 致 瞳 孔 收 縮 ， 調 節(jié) 于 近 視 。 此 外 ， ACh尚可 作 用 于 自 主 神 經 節(jié) 和 骨 骼 肌 的 神 經 肌 肉 接 頭 的 膽 堿受 體 ， 使 交 感 、 副 交 感 神 經 節(jié) 興 奮 ， 肌 肉 收 縮 。 由 于ACh不 易 進 人 中 樞 ， 故 盡 管 中 樞 神 經 系 統 有 膽 堿 受 體存 在 ， 外 周 給 藥 很 少 產 生 中 樞 作 用 。 2021-5-25 8

8、l 卡 巴 膽 堿 (carbachol)l 卡 巴 膽 堿 藥 理 作 用 與 Ach相 似 ， 但 不 易 被 AchE水解 ， 故 作 用 時 間 較 長 。 由 于 體 內 作 用 廣 泛 ， 選 擇性 較 差 ， 副 作 用 較 多 ， 很 少 全 身 給 藥 。 目 前 主 要用 于 局 部 滴 眼 以 治 療 青 光 眼 。l 醋 甲 膽 堿 (methacholine)l 藥 理 作 用 與 Ach相 似 ,可 被 AchE水 解 ， 但 水 解 較 慢 ，故 作 用 較 長 。 對 心 血 管 系 統 作 用 明 顯 ， 副 作 用 多 。臨 床 主 要 用 于 口 腔 粘

9、膜 干 燥 。 2021-5-25 9 l 貝 膽 堿 (bethanechol,氯 貝 膽 堿 ）l 藥 理 作 用 與 Ach相 似 ,不 易 被 AchE水 解 。本 品 對 胃 腸 平 滑 肌 及 膀 胱 逼 尿 肌 的 作 用強 ， 對 心 血 管 作 用 弱 。 臨 床 用 于 術 后 腹脹 氣 ， 尿 潴 留 ， 胃 張 力 減 退 癥 等 。 2021-5-25 10 l 膽 堿 脂 類 藥 物 藥 理 特 性 比 較 藥 物 對 AchE 阿 托 品 M樣 作 用 N樣 作 用 敏 感 性 拮 抗 作 用 心 血 管 胃 腸 道 膀 胱 眼 Ach + + + + + + +

10、卡 巴 膽 堿 - + + + + + +醋 甲 膽 堿 + + + + + + + 貝 膽 堿 - + + + + - 2021-5-25 11 l 二 、 M受 體 激 動 藥l 毛 果 蕓 香 堿 (pilocarpine,匹 魯 卡 品 )l 作 用 機 制 ： 選 擇 性 (直 接 )激 動 M受 體 ， 產l 生 M樣 作 用 。 對 眼 睛 和 腺 體 的 作 用 明 顯 ，l 對 心 血 管 的 影 響 小 。 2021-5-25 12 l 1.對 眼 睛 的 作 用l (1)縮 瞳 興 奮 瞳 孔 虹 膜 括 約 肌 上 的 M受 體 ，使 虹 膜 括 約 肌 收 縮 ， 瞳

11、 孔 縮 小 。 2021-5-25 13 l (2)降 低 眼 內 壓l 房 水 產 生 及 回 流 2021-5-25 14 2021-5-25 15 l (3)調 節(jié) 痙 攣l 睫 狀 肌 M受 體 興 奮 ,睫 狀 肌 收 縮 ,睫 狀 肌 向 眼 中 心部 方 向 拉 緊 ,懸 韌 帶 松 弛 ,晶 狀 體 變 凸 ,屈 光 度 增大 ,近 物 清 楚 ,遠 物 模 糊 稱 調 節(jié) 痙 攣 。l l 睫 狀 肌l l 懸 韌 帶 晶 狀 體 2021-5-25 16 2021-5-25 17 l 2.對 腺 體 作 用l 皮 下 注 射 1015mg毛 果 蕓 香 堿 ， 可 明 顯

12、 增 加汗 腺 、 唾 液 腺 的 分 泌 。l 1.青 光 眼 毛 果 蕓 香 堿 是 青 光 眼 首 選 藥 物 。l 特 點 ： 作 用 快 、 溫 和 、 短 暫 ， 刺 激 性 小 ， 滲透 性 好 。 2021-5-25 18 l l 閉 角 型 (angle-closure glauconma 充 血l 性 青 光 眼 )： 前 房 角 間 隙 狹 窄 。 l 青 光 眼l 開 角 型 (open-closure glauconma 單 純 性l 青 光 眼 )： 鞏 膜 靜 脈 竇 血 管 硬 化 。l 2021-5-25 19同 學 們 好 2021-5-25 20 2021

13、-5-25 21 2021-5-25 22 2021-5-25 23 2021-5-25 24 2021-5-25 25l 2021-5-25 26 2021-5-25 27 2021-5-25 28 2021-5-25 29 2021-5-25 30 2021-5-25 31 2021-5-25 32 2021-5-25 33 2021-5-25 34 2021-5-25 35 2021-5-25 36 2021-5-25 37 l 依 酚 氯 胺 (edrophonium choride)l 特 點 ：l 1、 抗 AchE作 用 較 弱 ， 但 對 骨 骼 肌 的 興 奮 作l 用 快

14、、 強 、 短 。 515min后 作 用 消 失 ， 故 不 作為 治 療 用 藥 。l 2、 主 要 用 于 診 斷 重 癥 肌 無 力 。 2021-5-25 38 l 方 法 ： 快 速 靜 脈 注 射 依 酚 氯 胺 2mg， 3045秒l 后 未 見 藥 效 再 靜 脈 注 射 8mg 出 現 短暫 肌 肉 收 縮 而 未 見 舌 肌 纖 維 收 縮 ， 提 示 為 診斷 陽 性 (重 癥 肌 無 力 )， 而 出 現 舌 肌 纖 維 收 縮者 為 非 重 癥 肌 無 力 。 準 備 阿 托 品 以 防 毒 性 反應 。 2021-5-25 39 2021-5-25 40 2021

15、-5-25 41 2021-5-25 42 2021-5-25 43 有 機 磷 酸 酯 類 l （ 一 ） 中 毒 機 制 有 機 磷 酸 酯 類 作 用 機 制 為 :可 與AChE牢 固 結 合 ， 形 成 難 以 水 解 的 磷 酰 化 AchE， 使AChE失 去 水 解 ACh的 能 力 ， 造 成 體 內 ACh大 量 積 聚而 引 起 一 系 列 中 毒 癥 狀 。 若 不 及 時 搶 救 ， AChE可在 幾 分 鐘 或 幾 小 時 內 就 “ 老 化 ” 。 此 時 即 使 用AChE復 活 藥 ， 也 難 以 恢 復 酶 的 活 性 ， 必 須 等 待 新生 的 AChE

16、出 現 ， 才 可 水 解 Ach， 此 過 程 可 能 需 要 幾周 時 間 。l （ 二 ） 中 毒 表 現 l 1.急 性 中 毒 l 2.慢 性 中 毒 2021-5-25 44 (三 ） 中 毒 防 治 1.預 防 2.急 性 中 毒 的 治 療 （ 1） 消 除 毒 物 ： 發(fā) 現 中 毒 時 ， 應 立 即 把 患 者 移 出 現 場 。 對 由 皮 膚 吸 收 者 ， 應 用 溫 水 和 肥 皂 清 洗 皮 膚 。 經 口 中 毒 者 ， 應 首 先 抽 出 胃 液 和 毒 物 ， 并 用 微 溫 的 2 碳 酸 氫 鈉 溶 液 或 1 鹽 水 反 復 洗 胃 ， 直 至 洗

17、出 液 中 無 農 藥 味 ， 然 后 給 予 硫 酸 鎂 導 瀉 。 敵 百 蟲 口 服 中 毒 時 不 用 堿 性 溶 液 洗 胃 ， 因 其 在 堿 性 溶 液 中 可 轉 化 為 毒 性 更 強 的 敵 敵 畏 。 眼 部 染 毒 ， 可 用 2 碳 酸 氫 鈉 溶 液 或 0.9 鹽 水 沖 洗 數 分 鐘 。 2021-5-25 45 （ 2） 解 毒 藥 物 ： 阿 托 品 ： 為 治 療 急 性 有 機 磷 酸 酯 類 中 毒 的 特 異 性 、 高 效 能 解 毒 藥 物 。 能 迅 速 對 抗 體 內 ACh的 毒 蕈 堿 樣 作 用 。 由 于 阿 托 品 對 中 樞 的

18、 煙 堿 受 體 無 明 顯 作 用 ， 故 對 有 機 磷 酸 酯 類 中 毒 引 起 的 中 樞 癥 狀 ， 如 驚 厥 、 燥 動 不 安 等 對 抗 作 用 較 差 。 應 盡 量 早 期 給 藥 ， 并 根 據 中 毒 情 況 采 用 較 大 劑 量 ， 直 至 M膽 堿 受 體 興 奮 癥 狀 消 失 或 出 現 阿 托 品 輕 度 中 毒 癥 狀 （ 阿 托 品 化 ） 。 對 中 度 或 重 度 中 毒 病 人 ， 必 須 采 用 阿 托 品 與 AChE復 活 藥 合 并 應 用 的 治 療 措 施 。 2021-5-25 46 機 制 是 一 類 能 使 被 有 機 磷 酸

19、 酯 類 抑 制 的AChE恢 復 活 性 的 藥 物 。l 常 用 藥 物 有 1.碘 解 磷 定 2.氯 解 磷 定 3.雙 復 磷 。 2021-5-25 47 1.碘 解 磷 定 （ 派 姆 ， PAM） 進 人 體 內 后 ， 與 AChE生 成磷 酸 化 AChE和 解 磷 定 的 復 合 物 ， 后 者 進 一 步 裂 解 為 磷 酰化 解 磷 定 ， 同 時 AChE游 離 出 來 ， 恢 復 其 水 解 ACh的 活 性 。此 外 ， 碘 解 磷 定 也 能 與 體 內 游 離 有 機 磷 酸 酯 類 直 接 結 合 ，成 為 無 毒 的 磷 酰 化 碘 解 磷 定 ， 由

20、尿 排 出 ， 從 而 阻 止 游 離 的毒 物 繼 續(xù) 抑 制 AChE活 性 。 【 特 點 】 本 藥 對 不 同 有 機 磷 酸 酯 類 中 毒 療 效 存 在 差 異 ，如 對 內 吸 磷 、 馬 拉 硫 磷 和 對 硫 磷 中 毒 療 較 好 ， 對 敵 百 蟲 、敵 敵 畏 中 毒 療 效 稍 差 ， 而 對 樂 果 中 毒 則 無 效 。 碘 解 磷 定 對 骨 骼 肌 的 作 用 最 為 明 顯 ， 能 迅 速 控 制 肌 束 顫動 ， 對 植 物 神 經 系 統 功 能 的 恢 較 差 。 對 中 樞 神 經 系 統 的 中毒 癥 狀 也 有 一 定 改 善 作 用 。 由

21、 于 碘 解 磷 定 不 能 直 接 對 抗 體內 積 聚 的 ACh的 作 用 ， 故 應 與 阿 托 品 合 用 。 2021-5-25 48 一 般 治 療 量 時 ， 不 良 反 應 少 見 。 劑 量過 大 或 靜 脈 注 射 速 度 過 快 時 ， 可 產 生 輕 度 乏 力 、 視 力模 糊 、 復 視 、 眩 暈 、 頭 痛 、 惡 心 、 嘔 吐 和 心 率 加 快 等 。由 于 本 藥 含 碘 ， 可 引 起 口 苦 、 咽 痛 和 對 注 射 部 位 有 刺激 性 。 2.氯 解 磷 定 （ PAM-CL） 與 碘 解 磷 定 相 似 ， 但 水 溶 性 好 ，水 溶 液 較 穩(wěn) 定 ， 可 肌 內 注 射 或 靜 脈 注 射 給 藥 。 副 作 用較 碘 解 磷 定 小 。 偶 見 輕 度 頭 痛 、 頭 暈 、 惡 心 、 嘔 吐 和視 力 模 糊 等 。 由 于 其 使 用 方 便 ， 不 良 反 應 較 少 ， 故 臨床 上 較 為 常 用 。 2021-5-25 49