《靶向藥物不良反應(yīng)》PPT課件

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1、靶向藥物特殊不良反應(yīng) （一）中國(guó)醫(yī)大四院腫瘤治療中心放療科 郭根燕讀 書(shū) 報(bào) 告 2 靶向藥物不良反應(yīng)之不能忽視的特殊不良反應(yīng) 石遠(yuǎn)凱（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院 ） 2009-07-01 醫(yī)師報(bào) 內(nèi)容來(lái)源 3 分子靶向藥物： 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體 表皮生長(zhǎng)因子及其受體（EGFR） 適應(yīng)癥：腎癌、胃腸間質(zhì)瘤、乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌 問(wèn)題： 腹瀉 血栓栓塞 出血 胃腸道穿孔 傷口愈合綜合征概述 4 1、發(fā)生率 腹瀉是靶向治療藥物常見(jiàn)的劑量限制性毒性反應(yīng)l BR.21研究 腹瀉發(fā)生率 35級(jí)腹瀉發(fā)生率 厄洛替尼 55% 6% 安慰劑組 19% 1% l ID

2、EAL 1研究 腹瀉發(fā)生率 吉非替尼 250 mg/d 24% 500 mg/d 43% 腹瀉 1 5 2、腹瀉與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變狀態(tài)及療效的關(guān)系l 一項(xiàng)吉非替尼治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的回顧性研究： EGFR突變狀態(tài)與腹瀉無(wú)明確相關(guān)性l 另一項(xiàng)研究的多變量分析：腹瀉可作為EGFR抑制劑療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，是判斷臨床獲益的重要指標(biāo)l 4項(xiàng)期臨床試驗(yàn)：索拉非尼治療后出現(xiàn)腹瀉的患者至疾病進(jìn)展時(shí)間明顯延長(zhǎng) 腹瀉2 6 3、發(fā)生機(jī)制 1、氯分泌過(guò)多、鈉吸收減少導(dǎo)致分泌性腹瀉 EGFR在正常胃腸道黏膜過(guò)度表達(dá)，可抑制氯分泌，EGFR抑制劑增加氯分泌引起分泌性腹瀉2、藥物直接損

3、傷正常腸黏膜 減少水分、電解質(zhì)和其他物質(zhì)包括脂肪的吸收引起腹瀉3、正常腸道菌群的改變導(dǎo)致腹瀉4、腸動(dòng)力障礙可能是導(dǎo)致腹瀉的原因之一 鹽酸洛哌丁胺可通過(guò)緩解過(guò)度腸蠕動(dòng)來(lái)治療腹瀉5、硼替佐米引起的腹瀉與腸道自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)腹瀉3 7 4、臨床特征及治療 臨床特征大多較相似 口服藥物多導(dǎo)致慢性腹瀉，開(kāi)始治療幾天后出現(xiàn)，可持續(xù)整個(gè)治療過(guò)程。 l索拉非尼 首次腹瀉出現(xiàn)時(shí)間較早（開(kāi)始用藥第1周） 輕中度（1級(jí)或2級(jí)） 增加劑量，發(fā)生率相應(yīng)增加，中斷給藥后，幾天內(nèi)即可停止l口服EGFR抑制劑 出現(xiàn)首次腹瀉的時(shí)間差異較大，中位時(shí)間是14天 多為中度，減少藥物劑量或應(yīng)用鹽酸洛哌丁胺治療可很好地控制。 l伊馬

4、替尼 發(fā)生率與劑量相關(guān) 針對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的試驗(yàn)表明，伊馬替尼相關(guān)腹瀉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括提高藥物劑量、女性及伴隨的胃腸道疾病。 腹瀉4 8 4、臨床特征及治療l硼替佐米 多導(dǎo)致不伴出血的水樣瀉，可伴有腹痛和痙攣 一般為輕中度，呈劑量和時(shí)間依賴性 多在首次給藥后1218 h出現(xiàn)，持續(xù)12 d 鹽酸洛哌丁胺可有效治療高劑量硼替佐米導(dǎo)致的腹瀉 l Tipifarnib、Lonafarnib 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 多在治療的第3天出現(xiàn)分泌性腹瀉，不伴脂肪瀉、里急后重和血便， 停藥或給予鹽酸洛哌丁胺治療即可緩解 l HKI-272 可導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉， 目前推薦在首次腹瀉發(fā)生后立即服用鹽酸洛哌丁胺4

5、 mg（2粒），之后每2小時(shí)2mg與伊立替康所致腹瀉的治療方法相似 腹瀉5 9 動(dòng)脈血栓/栓塞 貝伐單抗聯(lián)合化療動(dòng)脈血栓/栓塞事件（ATE）風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，主要包括腦梗死、短暫腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心絞痛等。 一項(xiàng)入組1745例乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌患者的綜合分析： ATE發(fā)生率 死亡事件發(fā)生率 腦血管事件 心血管事件 貝伐單抗聯(lián)合化療組 4.4% 0.7% 1.9% 2.1% 單純化療組 1.9% 0.4% 0.5% 1.0%血栓栓塞1 10 動(dòng)脈血栓/栓塞 65歲以上患者的風(fēng)險(xiǎn)明顯較高 聯(lián)合治療組中曾發(fā)生過(guò)ATE者的再次發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也明顯高于單純化療組（17.9% vs. 2.2%）。 值得注意

6、的是，與非高風(fēng)險(xiǎn)患者相比，ATE高風(fēng)險(xiǎn)患者無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）的臨床獲益相同。 對(duì)ATE高風(fēng)險(xiǎn)患者限制貝伐單抗治療，可能降低潛在的臨床獲益，應(yīng)根據(jù)患者的不同情況考慮個(gè)體化治療方案。 ATE發(fā)生后是否可繼續(xù)貝伐單抗治療目前尚無(wú)定論，但若出現(xiàn)重度ATE，則應(yīng)永久停用貝伐單抗。 血栓栓塞2 11 靜脈血栓栓塞 癌癥并發(fā)癥和導(dǎo)致死亡的主要原因之一 期和期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果 ： 發(fā)生率為3%19.4% 原因： 1、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）作用，抑制內(nèi)皮細(xì)胞再生 血管內(nèi)皮下的促凝血磷脂暴露 血栓形成； 2、減少氧化亞氮和前列環(huán)素的產(chǎn)生 促進(jìn)血栓形成 3、過(guò)度產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素 增加

7、紅細(xì)胞壓積和血液黏稠度 增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。 4、促進(jìn)腫瘤組織釋放促凝血物質(zhì)來(lái)提高其細(xì)胞毒效應(yīng)，增加致炎細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致?lián)p傷和原位血栓形成。血栓栓塞3 12 靜脈血栓栓塞 一項(xiàng)綜合分析發(fā)現(xiàn)： 與單純化療相比，貝伐單抗聯(lián)合化療并未顯著增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為0.89（P=0.44） 靜脈血栓栓塞并非貝伐單抗導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng) 但由于該研究入組的病例數(shù)有限，據(jù)此來(lái)判斷貝伐單抗與靜脈血栓栓塞的關(guān)系，證據(jù)并不充分 血栓栓塞4 13 靜脈血栓栓塞 一項(xiàng)納入15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（7956例進(jìn)展期惡性腫瘤患者）的Meta分析 貝伐單抗治療組 靜脈血栓栓塞總發(fā)生率為11.9%，重度（35級(jí)）栓塞

8、發(fā)生率為6.3% 靜脈血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（RR=1.33，P0.001） 不同劑量組中風(fēng)險(xiǎn)均存在 每周2.5 mg/kg 劑量組 RR 1.31（P=0.007） 每周5 mg/kg劑量組 RR 1.31（P=0.04）血栓栓塞5 14 靜脈血栓栓塞總的栓塞發(fā)生率和RR在不同部位腫瘤之間也有差異（表1）發(fā)生率：結(jié)直腸癌NSCLC 乳腺癌腎癌重度靜脈血栓栓塞發(fā)生率和RR也呈現(xiàn)腫瘤類型間的差異，結(jié)直腸癌發(fā)生率最高 無(wú)論高劑量組或低劑量組，貝伐單抗明顯增加各種類型惡性腫瘤靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，特別是重度靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。 血栓栓塞6 15 貝伐單抗 35級(jí)出血事件發(fā)生率貝伐單抗聯(lián)合化療組 0.4

9、%5%單純化療組 02.9%。貝伐單抗導(dǎo)致的出血事件主要包括兩類：一、輕度的皮膚黏膜出血，大多數(shù)是1級(jí)鼻衄，或牙齦出血和陰道出血，20%40%的患者出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間少于5分鐘，可自愈，不需調(diào)整貝伐單抗用藥；二、腫瘤相關(guān)出血，較少見(jiàn)，多發(fā)生在鱗癌NSCLC患者，多為重度，可致死亡。出血事件的高危因素：鱗癌，抗炎藥物/抗風(fēng)濕藥物治療、抗凝治療、既往放療、動(dòng)脈粥樣硬化、中軸線腫瘤及腫瘤空洞形成。出血1 16 貝伐單抗 貝伐單抗治療組NSCLC患者重度或致死性肺出血發(fā)生率: 鱗癌 31% 非鱗癌者 4% 單純化療組 無(wú)出血發(fā)生 (一項(xiàng)期隨機(jī)研究) 發(fā)生肺出血多因腫瘤空洞或腫瘤壞死 貝伐單抗期臨床試驗(yàn)入組

10、標(biāo)準(zhǔn)中排除了鱗狀細(xì)胞肺癌 在此基礎(chǔ)上肺出血發(fā)生率: 紫杉醇+卡鉑聯(lián)合貝伐單抗組 2.3% 肺出血有7例死亡 單純化療組 0.5% 1例死亡 出血2 17 貝伐單抗 通常嚴(yán)重出血事件患者無(wú)輕度出血病史，直接出現(xiàn)大量咯血癥狀?；谝陨显颍谠谐^(guò)2 ml出血史的患者應(yīng)避免貝伐單抗治療。 值得注意的是，非原發(fā)肺癌（如大腸癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移）并未增加貝伐單抗的肺出血風(fēng)險(xiǎn)。 其他出血事件: 胃腸道出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、出血性休克 中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者多被排除在期臨床試驗(yàn)之外，因此其出血風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)相關(guān)的評(píng)價(jià)，但期試驗(yàn)曾報(bào)道過(guò)1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移出血的病例。出血3 18 舒尼替尼 抗血管生成的作用曾有傷口愈合

11、部位和腫瘤內(nèi)部出血事件的相關(guān)報(bào)道胃腸間質(zhì)瘤（GIST）期臨床試驗(yàn)： 3%的患者出現(xiàn)胃腸道或腫瘤內(nèi)出血，極少伴隨胃腸道穿孔 另一項(xiàng)GIST期臨床試驗(yàn)： 出血事件（自限性的鼻衄）發(fā)生率 治療組 18% 安慰劑組 17%腎癌期臨床試驗(yàn)報(bào)道，鼻衄發(fā)生率12%。華法林在治療劑量時(shí)禁與舒尼替尼聯(lián)用 如果舒尼替尼治療期間需要進(jìn)行抗凝治療，可選擇低分子肝素。 出血4 19 嚴(yán)重的治療并發(fā)癥，少數(shù)病例可能導(dǎo)致死亡 以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案 IFL（伊立替康+5-FU+亞葉酸鈣） 5-FU+亞葉酸鈣 FOLFOX（5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑） 聯(lián)合貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，胃腸道穿孔發(fā)生率為03.3%。 H

12、urwitz等進(jìn)行的期臨床研究最早發(fā)現(xiàn)胃腸道穿孔發(fā)生率： IFL方案聯(lián)合貝伐單抗 1.5% 單純化療 0胃腸道穿孔1 20 l ECOG E2300試驗(yàn)，貝伐單抗的劑量是10 mg/kg 穿孔發(fā)生率 化療聯(lián)合貝伐單抗組 1% 單純化療組 0% 貝伐單抗單藥組為 1.3%l BEATrial研究 穿孔發(fā)生率 聯(lián)合治療組 1.5% 原發(fā)腫瘤已行手術(shù)切除者為 1.2% 未行手術(shù)切除者 3.6%胃腸道穿孔2 21 危險(xiǎn)因素 BRiTE研究，貝伐單抗引起胃腸道穿孔的相關(guān)危險(xiǎn)因素： 原發(fā)腫瘤未切除、近期乙狀結(jié)腸鏡和結(jié)腸鏡檢查、既往接受輔助放療 是否增加穿孔的風(fēng)險(xiǎn)，尚需通過(guò)多變量分析加以驗(yàn)證： 服用阿司匹林

13、或非甾體類抗炎藥、消化道潰瘍病史、憩室病 原因尚不清楚，有推斷認(rèn)為：胃腸道正常血管萎縮退化所致 （有動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VEGF抑制劑可影響小腸絨毛的毛細(xì)血管床）胃腸道穿孔3 22 支氣管胸膜瘺 、泌尿生殖道瘺、膽瘺 穿孔發(fā)生時(shí)間：從用藥后1周至1年均有報(bào)道 大多發(fā)生在首次治療后3個(gè)月內(nèi) 一旦發(fā)生穿孔，應(yīng)立即停藥 其他部位腫瘤出現(xiàn)瘺管 23 貝伐單抗的所有臨床試驗(yàn)都不允許入組手術(shù)后28天之內(nèi)的患者 （動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)貝伐單抗可影響傷口愈合 ） 貝伐單抗半衰期約為3周 目前推薦： 末次給藥后至少6周即2個(gè)半衰期后再行侵入性手術(shù)治療 對(duì)于接受新輔助治療和貝伐單抗維持治療、并準(zhǔn)備行肝轉(zhuǎn)移灶除的患者，這一點(diǎn)尤為重

14、要 傷口愈合綜合征1 24 貝伐單抗只是相對(duì)的而不是絕對(duì)的手術(shù)禁忌證 特別是對(duì)于一些急診手術(shù)（如腸穿孔） 如需手術(shù)應(yīng)立即停藥，并密切觀察傷口愈合情況 臨床治療過(guò)程中，新輔助治療方案如FOLFOX方案聯(lián)合貝伐單抗可在計(jì)劃行肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)前略去最后一次或兩次貝伐單抗治療 一些小手術(shù)如導(dǎo)管插入等在貝伐單抗治療期間是安全的傷口愈合綜合征2 25 BEATrial研究： 探討貝伐單抗給藥后進(jìn)行小手術(shù)與傷口愈合綜合征風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系； 提示小手術(shù)并未增加傷口愈合綜合征風(fēng)險(xiǎn) 兩組患者在貝伐單抗用藥后接受靜脈導(dǎo)管植入術(shù)的時(shí)間不同： 傷口愈合綜合征發(fā)生率 7天之內(nèi)（182例） 0.5% 任何時(shí)間 1.1% 兩組的傷口愈合綜合征均為1級(jí)，發(fā)生率也相似傷口愈合綜合征3 26 有關(guān)特殊不良反應(yīng)的病理生理機(jī)制還需進(jìn)一步研究和探討，以便更深入認(rèn)識(shí)抗腫瘤靶向藥物治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的反應(yīng)，評(píng)估患者的耐受性，避免不必要的毒副反應(yīng)，提高治療療效。 27謝謝大家！