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1、人工合成抗菌藥 Synthesized Antibacterial Agents Antibacterial Agents III 分 類 喹諾酮類：諾氟沙星（ norfloxacin） 磺胺類：磺胺嘧啶 (sulfadiazine) 甲氧芐啶類：甲氧芐啶 (trimethoprim) 硝基呋喃類：呋喃妥因 (nitrofurantoin) 硝咪唑類：甲硝唑 (metronidazole) 第一節(jié) 喹諾酮類藥物 Quinolones Fluoroquinolones 喹諾酮類發(fā)展簡史 1962年 Lesher 發(fā)現(xiàn)萘啶酸 1974年 吡哌酸 1979年 諾氟沙星 一系列氟喹諾酮類 Ciprof
2、loxacin Levofloxacin 概 述 喹諾酮類是含有 4-喹諾酮母核基本結(jié)構(gòu)的 合成抗菌藥 4-喹諾酮化構(gòu)中引入基團(tuán)與抗菌 效果的關(guān)系 引入基團(tuán) 抗菌效果及藥動學(xué)特點 N1-1-環(huán)丙基或 抗菌譜更廣，抗衣原體、支原體，吸收 噁嗪等 增多， t1/2更長，副作用少等 N1-2， 4-二氟苯 抗菌譜擴大至抗厭氧菌 C3-羧基， C6-氟 抗菌活性增強 , 抗菌譜擴大 ,抗金葡菌 C7-哌嗪 抗菌譜擴大，抗金葡菌，銅綠假單胞菌 C7-甲基哌嗪 吸收增多， t1/2 延長等 C7-3氨基吡咯烷 抗菌譜擴大至抗厭氧菌，副作用減少 X-F 吸收更多， t1/2 更長等 X-甲氧基 光敏反應(yīng)明顯
3、降低 分類 代表藥 主要應(yīng)用范圍 第一代 萘啶酸 （ nalidixic acid） 泌尿道、腸道感染 第二代 吡哌酸 （ pipemidic acid） 泌尿道、腸道感染及呼 吸道感染 第三代 諾氟沙星 （ norfloxacin） 各種組織及系統(tǒng)感染 第四代 莫西沙星 （ moxifloxacin） 包括厭氧菌引起的各組 織及系統(tǒng)感染 抗菌機制 抑制 DNA回旋酶而影響細(xì)菌 DNA的合成。 Structure of bacterial DNA gyrase complexed with DNA and two ciprofloxacin molecules (green) 氟喹諾酮類藥理學(xué)
4、特性 1. 抗菌譜 2. 體內(nèi)過程 3. 臨床應(yīng)用 4. 不良反應(yīng) 5. 耐藥性 不 良 反 應(yīng) 1. 氟喹諾酮類影響骨骼發(fā)育，孕婦及嬰幼兒 慎用 2. 因其引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，故有神 經(jīng)系統(tǒng)病史者慎用 3. 可引起變態(tài)反應(yīng)，有過敏史者禁用或慎用 4. 其抑制茶堿、口服抗凝藥的肝中代謝，應(yīng) 避免與之合用 ; 與制酸藥合用，可減少其 吸收 5. 多數(shù)藥物主要經(jīng)腎排泄，腎功能減退時， 應(yīng)注意調(diào)整劑量 第二節(jié) 磺胺類藥和甲氧芐啶 Sulfonamides 磺胺類藥物是三十年代發(fā)現(xiàn)的能有效防 治全身性細(xì)菌感染的第一類化療藥物 。 H R2 N O SO2N H R1 對氨基苯磺酰胺 榮獲 193
5、9年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎 發(fā)現(xiàn)了百浪多息的抗菌作用 杜馬克 Gerhard Domagk 德國 慕斯特大學(xué) 1895年 -1964年 分 類 疾病 藥物 作用時間 應(yīng)用 全身感染 SIZ 短效 (24h) 極少應(yīng)用 腸道感染 SASP 潰瘍性結(jié)腸炎 外用 SML 燒傷 ： SD-Ag 綠膿桿菌 抗菌機制 抗菌譜 1. G+球菌：對溶血性鏈球菌、肺炎球菌敏感 2. G-球菌：腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌有效 3. 桿菌：大腸埃希菌、布魯斯菌、變形桿菌等 4. 衣原體 放線菌 5. 傷寒 瘧原蟲 磺胺嘧啶（ SD） 1. 體內(nèi)過程 （ 1）在腦脊液中濃度高，與血漿蛋白 結(jié)合率低 （ 2）肝代謝 （ 3
6、）腎臟排泄 （ 4）腸道難吸收的隨糞便排泄 2. 應(yīng)用 易通過血腦屏障 抑制腦膜炎奈瑟菌 （ 1）流腦 （ 2）泌尿道、呼吸道感染 （ 3）丹毒、蜂窩組織炎 3.不良反應(yīng) （ 1）損害泌尿系統(tǒng) （ 2）抑制造血系統(tǒng) （ 3）過敏反應(yīng) 甲氧芐啶類（ TMP） 1. 作用機制 二氫葉酸還原酶 二氫葉酸還原成四氫葉酸 核酸合成 甲氧芐啶 （ ） （ ） （ ） 抗菌機制 2.臨床應(yīng)用 復(fù)方新諾明 （ TMP： SMZ=1： 5） 傷寒 尿路感染 呼吸道感染 腦膜炎 軟組織感染 敗血癥 硝基呋喃類藥物 Nitrofurans 呋喃妥因 (nitrofurantoin，呋喃坦啶 ) 呋喃唑酮 (fura
7、zolidone，痢特靈 ) 硝基咪唑類藥物 Nitroimidazoles 甲硝唑 (metronidazole, 甲硝噠唑 , 滅滴靈 ) 抗菌藥物作用機制示意圖 Clinical Use of antibacterial agents Community-acquired Shigella N.gonorrhea H.influenzae M.catarrhalis S.pneumoniae Hospital-acquired S.aureus VRSA Enterococci Enterobacteriaceae MRSA VRE ESBL Major resistance probl
8、ems 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 MRSA HA vs. CA Community acquired (CA) MRSA Younger population. More likely to produce skin and soft tissue infections. Not multi-drug resistant. Healthcare associated (HA) MRSA Multi-drug resistant. Associated with foreign bodies. Multidrug resistance is a con
9、dition enabling a disease-causing organism to resist distinct drugs or chemicals of a wide variety of structure and function targeted at eradicating the organism. Treatment Vancomycin Clindamycin Bactrim Tetracycline Combination therapy Principles of antibacterial use Basic principles Diagnosis Rati
10、onal use Newborn Pregnancy Elderly Synergetic mechanism of combination antibacterial therapy Affect different component of the same mechanism Changing the permeability of the cytoplasmic membrane or the cell wall Inhibiting the inactiving enzyme of antibacterial drugs Inhibiting the different resist
11、ant microbial population Principles of antibacterial use Antimicrobial agents combination Drug categories 1.-Lactam antibiotics 2. Aminoglycosides 3. Tetracyclines, macrolide, chloramphenicol 4. Sulfonamides 1+2: Synergism 1+3:antagonism 2+3:synergism or plus 3+4: plus Rationale for combination anti
12、bacterial therapy To Provide broad-spectrum therapy in seriously ill patients Serious infection that can not be controlled by one drug To decrease the emergence of resistant strains To decrease dose-related toxicity Meningitis and osteomyelitis caused by bacterial infection Principles of antibacteri
13、al use Misuse Virus infection Unknown fever Topical use Improper prophylaxis and combination Antimicrobials are routinely added to animal feed and water to promote animal growth. -Rationale is to promote more rapid growth reducing farming expenses. -Mechanisms are debated although most commonly invoked is the reduction of infections, especially in unsanitary conditions. Many of the antibiotics used in this setting are of the same class as those used to treat human infections. -macrolides, tetracyclines, glycopeptides
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