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1、第三十三章第三十三章 抗惡性腫瘤藥的臨床應用抗惡性腫瘤藥的臨床應用2022-9-19安醫(yī)大第一節(jié) 概述惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已經成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數的四分之一。惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學急迫要求解決的問題，也是生物科學領域內主要研究的課題之一。一、概況一、概況發(fā)病因素包括內源性與外源性兩類。v外源性因素來自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活條件密切相關，包括化學因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；v內源性因素則包括機體的免疫狀態(tài)、遺傳素質、激素水平以及DNA損傷修復能力等。2022-9-19安醫(yī)大目前惡性腫瘤尚無滿意
2、的防治措施，其治療仍為手術切除、放射治療和化學治療等方法相結合的綜合治療。手術切除和放射治療都是屬于局部治療措施，目的在于清除或摧毀惡性腫瘤病灶。化學藥物治療是主要全身的系統治療方法。二、治療方法二、治療方法2022-9-19安醫(yī)大三、腫瘤的三種細胞三、腫瘤的三種細胞分裂增殖的細胞（大部分藥物作用對象）n增殖細胞群n生長比率處于G0期的細胞：復發(fā)根源無分裂增殖能力的細胞：無害2022-9-19安醫(yī)大四、惡性腫瘤細胞的特點四、惡性腫瘤細胞的特點 增殖失控 侵略性生長 轉移2022-9-19安醫(yī)大增殖細胞群：按指數進行分裂增殖的細胞群。生長比率growth fraction：GF，處于按指數進行分
3、裂增殖的細胞，占腫瘤全部細胞群中的比率。GF值越大，對藥物的反應越敏感。一般早期腫瘤F值大。大部分藥物是作用抗增殖藥物，也將影響快速分裂的正常細胞，如骨髓、損傷修復系統，抑制生長，導致不育，脫發(fā)，或致畸。五、按腫瘤細胞群作用的藥物分類五、按腫瘤細胞群作用的藥物分類2022-9-19安醫(yī)大DNA synthesisSynthesis of components for MitosisMitosisSynthesis of components for DNA synthesisCells in this phase are not dividing but can re-enter the ce
4、ll cycleThe cell cycleSG2MG1G02022-9-19安醫(yī)大抗惡性腫瘤藥對腫瘤細胞增殖動力學的影響 根據各期腫瘤細胞對藥物的敏感性不同，將抗腫瘤藥物分為兩大類：q周期非特異性藥物（cell cycle non-specific drugs）q周期特異性藥物（cell cycle specific drugs）2022-9-19安醫(yī)大周期非特異性藥物（周期非特異性藥物（cell cycle non-specific drugs）直接破壞DNA結構以及影響其復制或轉錄功能的藥物，如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物,能殺滅處于增殖周期各時相的細胞，甚至包括G0期細胞。此類藥物
5、對惡性腫瘤細胞的作用往往較強，能迅速殺死腫瘤細胞.劑量反應曲線接近直線,在機體能耐受的毒性限度內，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加。2022-9-19安醫(yī)大周期特異性藥物（周期特異性藥物（cell cycle specific drugs）僅對增殖周期中的某些時相敏感、對G0期細胞不敏感的藥物。如作用于S期的抗代謝藥物、作用于M期細胞的長春堿類藥物等。此類藥物對腫瘤細胞的作用往往較弱，需要一定時間才能發(fā)揮其殺傷作用。劑量反應曲線是一條漸進線,即在小劑量時類似于直線，達到一定劑量時則效應不再增加。2022-9-19安醫(yī)大第二節(jié) 常用抗腫瘤藥的作用與應用特點一、干擾核酸代謝的藥物二、直接影響和破壞
6、DNA結構和功能的藥物三、抑制蛋白質形成的藥物四、影響微管蛋白質裝配的藥物五、其他（如腫瘤的生物治療等）2022-9-19安醫(yī)大一、干擾核酸代謝的藥物一、干擾核酸代謝的藥物q干擾核酸代謝的藥物：S期n抗葉酸類：甲氨喋呤；n抗嘌呤類：6-MP；n抗嘧啶類：5-FU；n核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲；n DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷；2022-9-19安醫(yī)大甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）q藥理作用：藥理作用：又名氨甲蝶呤（amethopterin）,化學結構與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。細胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白質的合成，延緩G
7、1-S期，將細胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關，可據其監(jiān)測毒性。2022-9-19安醫(yī)大q臨床應用：臨床應用：急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或靜注給藥絨癌、惡性葡萄胎：10-30mg/日5日，口服或肌注骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：頭頸部腫瘤：大劑量（3-15g/m2）靜注，q6h3日，加用醛氫葉酸（救援療法）其他：鞘內注射2022-9-19安醫(yī)大q不良反應：不良反應：消化道癥狀骨髓抑制肝、腎功能損害生殖功能減退（少數）色素沉著、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見）局限性肺炎、骨質疏松性骨折（偶見）2022-9-19安醫(yī)大是腺嘌
8、呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤藥。在體內在次黃嘌呤鳥苷酸轉移酶作用下轉變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。對S期有效。對兒童急淋白血病療效好，因起效慢，多作維持用藥。大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。不良反應多見胃腸道反應和骨髓抑制；少數病人可出現黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。6-巰嘌呤（巰嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）2022-9-19安醫(yī)大q 藥理作用：藥理作用：S期特異性抗嘧啶藥。在細胞內轉化為 5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成
9、脫氧胸苷酸（dTMP），從而影響DNA合成，造成細胞死亡；5-FU在體內轉化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質合成，對其它各期細胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）2022-9-19安醫(yī)大q臨床應用及不良反應：臨床應用及不良反應：對多種腫瘤有效，特別是對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反應主要為胃腸道反應，重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調等。因刺激性可致靜脈炎或動脈內膜炎。偶見肝、腎功能損害。2022-9-19安醫(yī)大羥基脲（羥基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）抑制核苷酸還原
10、酶，阻止胞苷酸轉變?yōu)槊撗醢账幔瑥亩种艱NA的合成。它能選擇性地作用于S期細胞。對慢性粒細胞白血病有確效，也可用于其急變。對轉移性黑色素瘤也有暫時緩解作用。常作為同步化療藥物以提高腫瘤對化療或放療的敏感性。不良反應主要為骨髓抑制。也可有胃腸道反應。可致畸胎，孕婦忌用。腎功能不良者慎用。2022-9-19安醫(yī)大阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine,AraC）抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或摻入DNA中，干擾復制；還可摻入RNA中，干擾其功能 作用于S期，還可延緩G1期細胞進入S期。主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。治療成人急性粒細胞或單核細胞白血病。對實體瘤
11、單獨應用療效不滿意。不良反應：骨髓抑制、胃腸道反應 2022-9-19安醫(yī)大幾種藥物阻斷DNA合成作用環(huán)節(jié)MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巰嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羥基脲；6-TG：6-硫鳥嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷2022-9-19安醫(yī)大n烷化劑：氮芥；環(huán)磷酰胺；噻替哌；白消安；n順鉑n抗生素類：絲裂霉素；博來霉素；n喜樹堿類：直接影響和破壞直接影響和破壞DNA結構和功能的藥物結構和功能的藥物2022-9-19安醫(yī)大q藥理作用：藥理作用：在體外無活性。在體內經肝細胞色素P450氧化、裂環(huán)生成中間產物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在腫瘤細胞內，分解出有強效的磷酰胺氮
12、芥（phosphamide mustard），才與DNA發(fā)生烷化，形成交叉聯結，抑制腫瘤細胞的生長繁殖。屬于周期非特異性藥物。還有免疫抑制作用。環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）2022-9-19安醫(yī)大q藥動學：藥動學：口服吸收良好，1h后血中藥物達峰濃度，17%31%的藥物以原形由糞排出。30%以活性型由尿排出，對腎和膀胱有刺激性。靜脈注射68mg/kg后，血漿t1/2約為6.5h。在肝及肝癌組織中分布較多。2022-9-19安醫(yī)大 臨床應用：臨床應用：對惡性淋巴瘤療效顯著。對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、
13、多發(fā)性骨髓瘤和神經母細胞瘤等均有一定療效。2022-9-19安醫(yī)大順鉑（順氯氨鉑，順鉑（順氯氨鉑，cisplatin,DDP）與DNA雙鏈上的堿基形成交叉聯結，抑制DNA功能。為周期非特異性藥物。對睪丸腫瘤與BLM及長春堿聯合化療，可以根治。對卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反應有腎毒性，惡心、嘔吐的發(fā)生率較高。還能致聽力減退及神經癥狀。2022-9-19安醫(yī)大絲裂霉素絲裂霉素C（mitomycin C,MMC）化學結構中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團，具有烷化作用。能與DNA的雙鏈交叉聯結?？梢种艱NA復制，也能使部分DNA斷裂。屬周期非特異性藥物?？捎糜谖浮⒎?、乳癌、慢性粒
14、細胞白血病、惡性淋巴瘤等。不良反應：骨髓抑制、消化道反應。2022-9-19安醫(yī)大博來霉素（平陽霉素，博來霉素（平陽霉素，bleomycin,BLM）能與銅或鐵離子絡合，使氧分子轉成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂，阻止DNA復制，干擾細胞分裂繁殖。屬周期非特異性藥物，作用于G2及M期，并延緩S/G2邊界期及G2期時間。主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。與順鉑及長春堿合用治療睪丸癌，可達根治效果。也用于淋巴瘤的聯合治療。2022-9-19安醫(yī)大喜樹堿類喜樹堿類 喜樹堿（camptothecine）和羥喜樹堿（hydroxy camptothecine）是從珙桐科喬木喜
15、樹的根皮、果實提取的生物堿。兩藥能干擾DNA拓撲異構酶(topoisomerase)，破壞DNA結構，并抑制DNA的合成。為周期特異性藥物，主要作用于S期，并延緩G2期向M期轉變。2022-9-19安醫(yī)大2022-9-19安醫(yī)大 喜樹堿用于治療胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細胞白血病等。羥喜樹堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病等。不良反應主要有胃腸道反應、骨髓抑制和血尿，少數有脫發(fā)。羥喜樹堿不良反應較輕。2022-9-19安醫(yī)大干擾氨基酸供應的藥物：L-門冬酰胺酶；干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉酯堿；影響轉錄的藥物：阿霉素等三、抑制蛋白質合成的藥物三、抑制蛋白質合成的藥物2022-9-1
16、9安醫(yī)大L-門冬酰胺酶（門冬酰胺酶（L-asparaginase，ASP）L-門冬酰胺是重要氨基酸，某些腫瘤細胞不能自行合成，需從細胞外攝取。L-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應，生長受抑。正常細胞能合成門冬酰胺，受影響較少。主要用于急性淋巴細胞白血病。常見的不良反應有胃腸道反應及精神癥狀。也可引起血漿蛋白低下及出血。偶見過敏反應，應作皮試。2022-9-19安醫(yī)大2022-9-19安醫(yī)大 從三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取而得。其作用機制是抑制蛋白質合成的起步階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，但對mRNA或tRNA與核蛋白體的結合并無阻抑作用。對急性粒細胞白血病
17、療效較好，對急性單核細胞白血病也有效。只作緩慢靜脈滴注用。不良反應有白細胞減少及胃腸道反應，也有心率加快、心肌缺血等。三尖杉酯堿（三尖杉酯堿（harringtonine）2022-9-19安醫(yī)大 能嵌入DNA堿基對之間，阻止轉錄過程，抑制RNA合成，也阻止DNA復制。屬周期非特異性藥物。臨床抗瘤譜廣，療效高，可用于多種腫瘤的聯合化療，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤類。不良反應有骨髓抑制及口腔炎，尤應注意其心臟毒性，早期可出現各種心律失常，積累量大時可致心肌損害或心力衰竭。應將總量限制在550mg/m2以下。阿霉素（多柔比星，阿霉素（多柔比星，doxorub
18、icin,adriamycin,ADM）2022-9-19安醫(yī)大周期非特異性藥物。插入DNA中相鄰的鳥嘌呤-胞嘧啶G=C堿基對之間，妨礙RNA聚合酶沿前DNA分子前進 阻礙RNA多聚酶（轉錄酶）的功能 阻止RNA特別是mRNA和蛋白質的合成。G1前期正是合成新的mRNA的時期，故最敏感。放線菌素放線菌素D（dactinomycin,DACT）2022-9-19安醫(yī)大長春堿類鬼臼毒素類四、影響微管蛋白質裝配和紡錘絲形成的藥物四、影響微管蛋白質裝配和紡錘絲形成的藥物2022-9-19安醫(yī)大長長 春春 花花 2022-9-19安醫(yī)大長春堿類長春堿類 主要有長春堿（vinblastin,VLB）及長春
19、新堿（vincristin,VCR）,它們?yōu)閵A竹桃科長春花（Vinca roseal）植物所含的生物堿。可使細胞有絲分裂停止于中期。對有絲分裂的抑制作用，VLB較VCR強，但后者的作用不可逆。作用機制在于藥物與紡錘絲微管蛋白結合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘絲的形成。是作用于M期的藥物。2022-9-19安醫(yī)大 VLB主要用于急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌。VCR對小兒急性淋巴細胞白血病療效較好，起效較快，常與強的松合用作誘導緩解藥。對淋巴瘤類也有效，并常與其他類型抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。VLB可引起骨髓抑制、白細胞及血小板減少。也有脫發(fā)、惡心等。偶有外周神經癥狀。靜脈注射因刺激導
20、致血栓性靜脈炎。VCR對骨髓抑制不明顯，主要引起神經癥狀，表現為指、趾麻木、腱反射遲鈍或消失、外周神經炎等。2022-9-19安醫(yī)大鬼臼毒素類鬼臼毒素類 鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii Wall）的有效成分，經改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP-16）。鬼臼毒素能與微管蛋白相結合而破壞紡錘絲的形成。但VP-16則不同，它能干擾DNA拓樸異構酶，阻止DNA復制。VP-16單用雖也有效，但臨床上常與順鉑聯合用于治療肺癌及睪丸腫瘤，有良好效果。同類藥鬼臼噻吩甙（VM-26）治療腦瘤有效。
21、不良反應有骨髓抑制及胃腸道反應。2022-9-19安醫(yī)大2022-9-19安醫(yī)大嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脫氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白質酶微管6-MT：抑制嘌呤合成；抑制核苷酸轉化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成Ara-C：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能門冬酰胺酶：門冬酰胺脫氨基；抑制蛋白質合成5-FU：抑制dTMP合成博來霉素：破壞DNA，阻止修復烷化劑、絲裂霉素、順鉑：與DNA交叉聯結長春堿：抑制微管的功能放線菌素-D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓樸酶II；抑制RNA合成2022-9-19安醫(yī)大FFH2DHFRFH4FH4+
22、一碳單位一碳單位dUMPdTMP脫氧胸苷酸合成酶脫氧胸苷酸合成酶葉酸與胸腺嘧啶核苷酸的合成DHFR：二氫葉酸還原酶MTX5-FU2022-9-19安醫(yī)大 目前，化療藥物的應用使惡性腫瘤患者的生活質量得到了明顯提高，延緩或減少了死亡，但仍存在著對腫瘤選擇性差、免疫抑制及不良反應多而嚴重、可產生耐藥性等缺點。近年來，在分子生物學、細胞動力學、免疫學的理論指導下以及采用聯合用藥的方法，惡性腫瘤化學治療的療效取得了顯著的提高，并明顯減少了不良反應及耐藥性的發(fā)生。五、腫瘤生物治療五、腫瘤生物治療 隨著惡性腫瘤病理機制的深入研究，抗腫瘤血管生成藥物、腫瘤細胞的誘導分化治療、抑制多胺生物合成的藥物、干擾腫瘤
23、細胞膜磷脂代謝藥物、拓撲異構酶抑制劑等方面進行了不少工作，并取得了進展。利用一些新的思路，尋找有效的抗腫瘤藥物，如腫瘤抑制基因替代療法、反義基因治療及生長抑制劑的研究亦在進行中。以周期素、端粒酶、Ras蛋白及法呢基轉移酶等作為靶點，研究新的抗腫瘤藥物亦在探索中。2022-9-19安醫(yī)大腫瘤生物治療主要策略：增強機體抗腫瘤免疫；誘導腫瘤細胞凋亡；抑制腫瘤血管的形成；提高宿主對腫瘤常規(guī)治療的耐受力或加速損傷的恢復。2022-9-19安醫(yī)大第三節(jié) 常用抗腫瘤藥物的合理應用（一）大劑量間隙給藥（二）短期連續(xù)給藥（三）序貫給藥（四）同步化給藥一、給藥方法的選擇一、給藥方法的選擇2022-9-19安醫(yī)大q
24、 在決定惡性腫瘤化學治療方案的一般方法中有3個原則：v聯合用藥可以提高療效，延緩耐藥性的產生，而且毒性增加不多。聯合用藥有先后使用的序貫療法，也有同時應用的聯合療法。v大劑量更有效，要求采用最大耐受劑量、最小時間間隔給藥。v藥物和局部治療聯合應用，如手術和放療。二、聯合用藥的選擇二、聯合用藥的選擇2022-9-19安醫(yī)大q 另外根據抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學，抗惡性腫瘤藥物應用的一般原則如下：v增長緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細胞，使瘤體縮小而驅動G0期細胞進入增殖周期。繼而用周期特異性藥物殺死之。2022-9-19安醫(yī)大v對生長比
25、率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細胞。待G0期細胞進入增殖周期時，可重復上述療程。v此外，瘤細胞群中的細胞往往處于不同時期，若將作用于不同時期的藥物聯合應用，還可收到各藥分別打擊各期細胞的效果。2022-9-19安醫(yī)大v從抗腫瘤藥物的作用機制考慮，不同作用機制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。v從藥物的毒性考慮，多數抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效。v從抗腫瘤譜考慮，胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。2022-9-19安醫(yī)大Best Wishes for Your Success in Final Examination
第33章 抗惡性腫瘤藥的臨床應用
