人衛(wèi)第九版藥理病理學(xué)教學(xué)課件第四十四章 人工合成抗菌藥

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1、 作者:張煒單位:河北醫(yī)科大學(xué)第四十四章 人工合成抗菌藥第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥第二節(jié) 磺胺類抗菌藥第三節(jié) 其他合成類抗菌藥重點(diǎn)難點(diǎn)熟悉了解掌握喹諾酮類的抗菌譜、抗菌作用機(jī)制、體內(nèi)過(guò)程、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)；磺胺類的抗菌譜、抗菌作用機(jī)制、體內(nèi)過(guò)程、不良反應(yīng)；TMP與SMZ的協(xié)同抗菌機(jī)制及臨床應(yīng)用。環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、磺胺嘧啶、磺胺甲 唑、柳氮磺吡啶及外用磺胺藥的特點(diǎn)。喹諾酮類抗菌藥的分類、磺胺類抗菌藥的分類、其他藥物的特點(diǎn)。喹諾酮類抗菌藥第一節(jié)以4-喹諾酮為基本結(jié)構(gòu)的合成類抗菌藥藥理學(xué)（第9版）喹諾酮類藥物的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)【構(gòu)效關(guān)系】特點(diǎn)（1）C6引入氟同時(shí)

2、C7引入哌嗪基，藥物與DNA回旋酶的親和力和抗菌活性提高，抗菌譜擴(kuò)大，藥代學(xué)改善。（2）N1進(jìn)一步引入環(huán)丙基，更增強(qiáng)了對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、衣原體、支原體的殺滅作用，如莫西沙星。（3）C6脫去氟同時(shí)C8引入二氟甲基對(duì)革蘭陰性菌、陽(yáng)性菌、厭氧菌、支原體、衣原體均具有與莫西沙星類似的活性和藥代學(xué)特征，同時(shí)毒性更低，如加雷沙星。藥理學(xué)（第9版）【抗菌作用機(jī)制】DNA回旋酶的A亞基是喹諾酮類藥物的作用靶點(diǎn)，通過(guò)形成DNA 回旋酶-DNA-喹諾酮三元復(fù)合物，抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制而達(dá)到殺菌作用。喹諾酮類通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，而抑制DNA解環(huán)和松弛超螺旋等作用干擾細(xì)菌DNA復(fù)制

3、。藥理學(xué)（第9版）【氟喹酮類藥物的共同特性】（1）抗菌譜 氟喹諾酮屬?gòu)V譜殺菌藥。（2）耐藥性 與其他類別的抗菌藥之間較少交叉耐藥。（3）體內(nèi)過(guò)程 口服吸收良好，體內(nèi)分布廣，組織中藥物濃度高。（4）臨床應(yīng)用 主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、腸道、骨、關(guān)節(jié)、皮膚、軟組織感染。（5）不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、光敏反應(yīng)、軟骨損害、心臟毒性、跟腱炎、肝毒性、替馬沙星綜合征、過(guò)敏反應(yīng)。藥理學(xué)（第9版）藥理學(xué)（第9版）（二）常用氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)諾氟沙星 臨床用于革蘭陰性菌所致胃腸道、泌尿道感染，也可外用治療皮膚和眼部的感染。環(huán)丙沙星 對(duì)銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌等革蘭陰性

4、菌的抗菌活性高于多數(shù)氟喹諾酮類藥物。臨床用于革蘭陰性菌所致各種感染。氧氟沙星 保留了環(huán)丙沙星的抗菌特點(diǎn)和良好的抗耐藥菌特性，尚對(duì)結(jié)核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效。左氧氟沙星 對(duì)表皮葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、厭氧菌、支原體、衣原體的體外抗菌活性明顯強(qiáng)于環(huán)丙沙星。藥理學(xué)（第9版）洛美沙星 對(duì)革蘭陰性菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌的抗菌活性與氧氟沙星相似。司帕沙星 消除t1/2超過(guò)16 h。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體的菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星；對(duì)軍團(tuán)菌和革蘭陰性菌的抗菌活性與氧氟沙星相近。易產(chǎn)生光敏反應(yīng)、心臟毒性和中樞神經(jīng)毒性。莫西沙星 對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌、厭氧

5、菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體具有很強(qiáng)的抗菌活性，強(qiáng)于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星。對(duì)大多數(shù)革蘭陰性菌的作用與諾氟沙星相近。不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低。藥理學(xué)（第9版）加替沙星 對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性與莫西沙星相近，對(duì)大多數(shù)革蘭陰性菌的作用強(qiáng)于莫西沙星?？僧a(chǎn)生血糖紊亂和心臟毒性。加雷沙星 對(duì)金葡菌、表葡菌、肺炎鏈球菌的抗菌活性強(qiáng)于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星；對(duì)耐甲氧西林金葡菌和耐甲氧西林表葡菌的抗菌活性強(qiáng)于環(huán)丙沙星和左氧氟沙星；對(duì)肺炎支原體、人型支原體、沙眼衣原體、肺炎衣原體、解脲支原體的抗菌活性強(qiáng)于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。廣泛

6、用于社區(qū)獲得性呼吸道感染以及敏感菌所致的急性上顎竇炎、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚和軟組織感染等。不良反應(yīng)少。磺胺類抗菌藥第二節(jié)磺胺藥是對(duì)氨基苯磺酰胺衍生物，屬人工合成的廣譜抑菌藥?！痉诸悺?.腸道易吸收類 SD、SMZ2.腸道難吸收類 SASP3.外用類 SA-Na、SD-Ag藥理學(xué)（第9版）（一）概述 1.對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌有良好的抗菌活性。2.對(duì)沙眼衣原體、瘧原蟲(chóng)、卡氏肺孢子蟲(chóng)和弓形蟲(chóng)滋養(yǎng)體有抑制作用。3.對(duì)支原體、立克次體和螺旋體無(wú)效，甚至可促進(jìn)立克次體生長(zhǎng)。4.磺胺嘧啶銀尚對(duì)銅綠假單胞菌有效。藥理學(xué)（第9版）（二）抗菌譜磺胺藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABA（對(duì)氨苯甲酸）相似，與PABA競(jìng)爭(zhēng)二

7、氫蝶酸合酶，抑制葉酸合成，從而影響核酸和蛋白質(zhì)的合成，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。藥理學(xué)（第9版）（三）作用機(jī)制腸道易吸收類藥物體內(nèi)分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率為25%95%?；前匪幹饕诟闻K代謝為無(wú)活性的乙?；铮部膳c葡糖醛酸結(jié)合。主要從腎臟以原形藥、乙?；铩⑵咸侨┧峤Y(jié)合物三種形式排泄。磺胺藥及其乙?；镌趬A性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易結(jié)晶析出，乙酰化物的溶解度低于原形藥物。腸道難吸收類藥物必須在腸腔內(nèi)水解，使對(duì)位氨基游離后才能發(fā)揮抗菌作用。藥理學(xué)（第9版）（四）體內(nèi)過(guò)程（五）臨床應(yīng)用藥理學(xué)（第9版）1.流行性腦脊髓膜炎：SD血漿蛋白結(jié)合率45%，低于其他磺胺藥，易透過(guò)血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血

8、藥濃度的80%；首選預(yù)防流行性腦脊髓膜炎；國(guó)內(nèi)也首選治療普通型流行性腦脊髓膜炎。2.泌尿道、消化道、呼吸道感染：選用SMZ，常與TMP合用，提高療效。3.潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：選用柳氮磺吡啶，在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。4.燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染：SD-Ag抗菌作用不受膿液PABA影響，促進(jìn)創(chuàng)面干燥、結(jié)痂及愈合。5.沙眼、角膜炎和結(jié)膜炎：磺胺醋酰鈉鹽溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力強(qiáng)，適于眼科感染性疾病。（六）不良反應(yīng)藥理學(xué)（第9版）1.泌尿系統(tǒng)損害 產(chǎn)生結(jié)晶尿、血尿、尿痛和尿閉等癥狀。服用SD或SMZ時(shí)，適當(dāng)

9、增加飲水并同服等量碳酸氫鈉以堿化尿液；服藥超過(guò)一周，定期檢查尿液。2.過(guò)敏反應(yīng) 局部用藥或服用長(zhǎng)效制劑易發(fā)生。藥熱和皮疹多發(fā)于藥后510d和79d。偶見(jiàn)多形性紅斑、剝脫性皮炎，嚴(yán)重時(shí)可致死。本類藥有交叉過(guò)敏反應(yīng)，有過(guò)敏史者禁用。藥理學(xué)（第9版）3.血液系統(tǒng)反應(yīng)長(zhǎng)期用藥可抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥甚至再生障礙性貧血，發(fā)生率極低但可致死。用藥期間定期檢查血常規(guī)。4.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)少數(shù)患者出現(xiàn)頭暈、頭痛、萎靡和失眠等癥狀，用藥期間避免高空作業(yè)和駕駛。5.其他口服引起惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振；餐后服或同服碳酸氫鈉可減輕反應(yīng)。可致肝損害甚至急性肝壞死，肝功能受損者避免使用。藥

10、理學(xué)（第9版）常用磺胺類藥物磺胺嘧啶與磺胺甲 唑柳氮磺吡啶磺胺嘧啶其他合成類抗菌藥第三節(jié)甲氧芐啶與復(fù)方新諾明藥理學(xué)（第9版）甲氧芐啶（TMP）是細(xì)菌二氫葉酸還原酶抑制藥，抗菌譜與磺胺甲 唑（SMZ）相似，屬抑菌藥；抗菌活性比SMZ強(qiáng)數(shù)十倍。細(xì)菌對(duì)TMP極易產(chǎn)生抗藥，故不單獨(dú)用藥；常與磺胺藥或某些抗生素合用，有增效作用。復(fù)方新諾明由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要藥代學(xué)參數(shù)相近；合用后通過(guò)雙重阻斷機(jī)制，協(xié)同抑制四氫葉酸合成。合用時(shí)抗菌活性增加數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至呈現(xiàn)殺菌作用，抗菌譜擴(kuò)大，耐藥菌減少。復(fù)方新諾明臨床用途藥理學(xué)（第9版）大腸埃希菌、變形桿菌和克雷伯菌引起的泌尿道感染；肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及大腸埃希菌引起的上呼吸道感染或支氣管炎；霍亂弧菌引起的霍亂；傷寒沙門菌引起的傷寒；志賀菌屬引起的腸道感染；卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎、諾卡菌病。喹諾酮類和磺胺類及氯霉素藥物屬人工合成抗菌藥物，是廣譜抗生素。喹諾酮類藥物抗菌機(jī)制：DNA回旋酶的A亞基是喹諾酮類藥物的作用靶點(diǎn)，通過(guò)形成DNA 回旋酶-DNA-喹諾酮三元復(fù)合物，抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制而達(dá)到殺菌作用?；前奉愃幬锟咕鷻C(jī)制：磺胺藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABA（對(duì)氨苯甲酸）相似，與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫蝶酸合酶，使二氫葉酸不能合成，從而影響核酸和蛋白質(zhì)的合成，抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。