新生兒遺傳代謝病篩查

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1、新生兒遺傳代謝病篩查、診治,綿陽市婦幼保健院黃名壽,新生兒篩查,新生兒聽力篩查新生兒遺傳代謝病篩查,要點(diǎn),新生兒篩查背景遺傳代謝病概念新生兒遺傳代謝病篩查發(fā)展史及存在的問題新生兒常見遺傳代謝病的診治,一、新生兒篩查背景,背景-出生缺陷是全球性的公共衛(wèi)生問題,紅色、棕色、黃色、綠色代表出生缺陷發(fā)生率由高到低,6,WHO報(bào)告:,出生缺陷病種繁多,目前已知8000-10000種低收入國(guó)家-6.42%中等收入國(guó)家-5.57%高收入國(guó)家-4.72%我國(guó)總發(fā)生率-5.6%,7,我國(guó)每年新增病例,先天性心臟病-13萬神經(jīng)管畸形-1.8萬唇腭裂-2.3萬先天性聽力障礙-3.5萬唐氏綜合征-2.3-2.5萬CH

2、-7600余例PKU-1200余例,背景-中國(guó)出生缺陷現(xiàn)狀,中國(guó)每年90萬出生缺陷兒,發(fā)生率達(dá)5.6%每30至40秒出生一名出生缺陷兒出生缺陷為嬰兒死亡第二大原因(占比19.1%),出生缺陷是中國(guó)面臨的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題和社會(huì)問題,背景-遺傳代謝病現(xiàn)狀,遺傳代謝病為出生缺陷主要原因之一單基因遺傳病達(dá)7000余種染色體病達(dá)400余種常見的遺傳代謝病達(dá)500余種,遺傳代謝病,先天畸形,染色體病,遺傳代謝病嚴(yán)重影響出生人口素質(zhì)與與生存質(zhì)量,遺傳代謝病,抽搐、窒息、嚴(yán)重肌無力、胎兒水腫呼吸衰竭、心臟驟停,無癥狀,出生,體格、智力發(fā)育障礙,出生缺陷分類,病因分類,出生表型,結(jié)構(gòu)異常,先天畸形,染色體異常,

3、基因異常,結(jié)構(gòu),數(shù)目,突變,家族遺傳,智力障礙,功能異常,一級(jí)預(yù)防(防止發(fā)生):婚檢、健康教育,發(fā)?。ㄉ笤缙冢?孕期,二級(jí)預(yù)防(防止出生):產(chǎn)前診斷,出生,孕前,降低出生缺陷-三級(jí)預(yù)防體系,二、新生兒遺傳代謝病篩查的基本知識(shí),(一)什么是遺傳性代謝???,遺傳性代謝病(IEM)是一類有代謝功能缺陷的遺傳?。簧婕鞍被?、有機(jī)酸、脂肪酸、尿素循環(huán)、碳水化合物、類固醇、金屬等多種物質(zhì)代謝障礙的疾病;患兒在新生兒期通常沒有癥狀,一旦出現(xiàn)異常表現(xiàn)就表明疾病已進(jìn)入晚期,身體和智力的損害已不可逆轉(zhuǎn),失去了治療機(jī)會(huì);是導(dǎo)致兒童殘疾或夭折的主要病因之一.,人體有一個(gè)完善的生化代謝體系,人體內(nèi)生化代謝是處于一個(gè)非

4、常完善的代謝體系中,猶如一副集成電路板,各個(gè)部位控制著不同的代謝,有著不同的功能,相互之間又具有一個(gè)非常巧妙的銜接關(guān)系;包括糖代謝、氨基酸代謝、脂肪酸代謝、三羧酸循環(huán)、尿素循環(huán)體系等;一旦哪個(gè)環(huán)節(jié)受損,就會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)性的紊亂,紊亂的病態(tài)統(tǒng)稱為遺傳代謝性疾病。,人體內(nèi)生化代謝圖-集成電路圖,每一代謝環(huán)節(jié)的阻滯都會(huì)導(dǎo)致代謝紊亂,這種病態(tài)即為代謝病,(二)遺傳代謝病的病因遺傳性代謝病是由于基因突變,引起蛋白質(zhì)分子在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生改變,導(dǎo)致酶、受體、載體等的缺陷;使機(jī)體的生化反應(yīng)和代謝出現(xiàn)異常,中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積,引起一系列臨床表現(xiàn)的一大類疾病。,造成出生缺陷發(fā)生有三大常見的原因:,遺傳因素:

5、這種情況在上代或家族中可找到相同的患者。A.由于精子或卵子發(fā)生了異常而導(dǎo)致;B.通過帶有異?;虻母赣H或母親傳遞而來。環(huán)境因素:環(huán)境因素包括的內(nèi)容很多,主要有4個(gè)方面。A.物理因素:高溫、高熱、放射線等;B.化學(xué)因素:藥物、農(nóng)藥、化肥等;C.生物因素:病原體感染,如細(xì)菌、病毒等;D.不良生活習(xí)慣:如抽煙、酗酒、吸毒等。遺傳因素+環(huán)境因素:有的病是有遺傳因素作背景,加上環(huán)境因素的影響,就會(huì)發(fā)病,如蠶豆?。ㄒ环N溶血性疾?。?,有遺傳因素存在,吃蠶豆就可能發(fā)病,如果他不吃蠶豆,就可能不發(fā)病。,(三)遺傳代謝病的分類,糖代謝異常半乳糖血癥、果糖1、6二磷酸酶缺乏癥氨基酸代謝異常苯丙酮尿癥、尿素循環(huán)異常、

6、支鏈氨基酸代謝異常(有機(jī)酸血癥MMA,MSUD)脂肪酸代謝異常短、中、長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化異常核酸代謝異常黃嘌呤尿癥、尿嘧啶胸腺嘧啶尿癥、-脲基丙酸酶缺乏癥細(xì)胞器官異常線粒體疾病、過氧化媒體病、溶酶體疾病,(四)遺傳代謝病的臨床表現(xiàn),神經(jīng)系統(tǒng):在新生兒期發(fā)病者可表現(xiàn)為拒食、嘔吐、嗜睡,頑固性驚厥、肌張力亢進(jìn)或低下,進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)失調(diào),腦癱、智力低下,甚至昏迷、死亡等神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥。消化系統(tǒng):惡心、嘔吐、腹瀉,脫水,肝臟腫大或肝功能不全。代謝紊亂呼吸、循環(huán):喂奶困難,呼吸困難,體重減少,有異味,低血糖,酮癥酸中毒,代謝性酸中毒,高氨血癥。其他:容貌怪異、皮膚和毛發(fā)異常、慢性濕疹、黃疸、色素缺失、眼部異

7、常、耳聾、頭圍小、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等癥狀。,1、發(fā)病后果嚴(yán)重,致殘率及死亡率高2、總發(fā)病率不低3、具有隱匿性與不可逆轉(zhuǎn)性早期篩查是控制與降低遺傳代謝病危害最有效的途徑!,(五)遺傳代謝病的危害,(六)什么是新生兒疾病篩查?,在新生兒期對(duì)嚴(yán)重危害新生兒健康的先天性、遺傳代謝性疾病進(jìn)行群體篩查,使患兒得到早期診斷和治療,避免智能殘疾的發(fā)生,提高人口質(zhì)量而施行的專項(xiàng)檢查;即在新生兒出生后體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物出現(xiàn)異常,而尚未出現(xiàn)臨床癥狀、或者癥狀不明顯時(shí)就早期明確診斷,并進(jìn)行及時(shí)而有效的對(duì)癥治療,以避免患兒的重要臟器出現(xiàn)不可逆性損害,進(jìn)而保障兒童正常的體格發(fā)育和智能發(fā)育。,新生兒遺傳代謝病篩查,三、新生兒遺傳

8、代謝病篩查發(fā)展史,1981年,上海開始進(jìn)行新生兒篩查1982年,北大組織浙江等11個(gè)省市對(duì)PKU的篩查,80年代,1994年頒布中華人民共和國(guó)母嬰保健法中芬政府新生兒篩查合作項(xiàng)目衛(wèi)生部臨檢中心對(duì)18個(gè)篩查中心進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室能力對(duì)比檢驗(yàn)成立新生兒篩查學(xué)組,召開第一次次全國(guó)學(xué)術(shù)交流會(huì),2009年新生兒疾病篩查管理辦法出臺(tái)2009年衛(wèi)生部成立新生兒篩查專家組2009年上海、浙江、廣州開始MS篩查新生兒遺傳代謝病2004年新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范出臺(tái)2001年國(guó)務(wù)院公布母嬰保健法實(shí)施辦法,新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范2010版,2010年,發(fā)展歷程,(二)中國(guó)新生兒疾病篩查,2013年,啟動(dòng)“貧困地區(qū)新篩補(bǔ)助項(xiàng)目

9、”,2015年全國(guó)各省新生兒疾病篩查率(按照婦幼衛(wèi)生年報(bào)活產(chǎn)數(shù)計(jì)算篩查率%),氨基酸病,有機(jī)酸血癥,脂肪酸氧化缺陷,苯丙酮尿癥楓糖尿病同型胱氨酸尿癥酪氨酸血癥I型酪氨酸血癥II型組氨酸血癥瓜氨癥,甲基丙二酸血癥戊二酸血癥I型戊二酸血癥II型異戊酸血癥,中鏈?;o酶A脫氫酶缺乏長(zhǎng)鏈?;o酶A脫氫酶缺乏極長(zhǎng)鏈?;o酶A脫氫酶缺乏肉堿棕櫚堿轉(zhuǎn)運(yùn)酶缺乏肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)體缺乏,N=15,N=13,N=12,約40種,趨勢(shì):串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)篩查的疾病,新生兒遺傳代謝病篩查,最成功的公共衛(wèi)生政策之一!,新生兒遺傳代謝病篩查存在的問題,6、新篩信息管理與監(jiān)督評(píng)估,2014年全國(guó)各地區(qū)PKU篩查陽性召回率(%),2014年

10、全國(guó)各地區(qū)CH篩查陽性召回率(%),四、幾種常見的遺傳代謝病的診治,先天性甲狀腺功能低下癥診斷與治療,34,何為CH?,兒科最常見的內(nèi)分泌疾病之一胚胎時(shí)期和出生前后甲狀腺軸的發(fā)生、發(fā)育和功能障礙,引起甲狀腺功能減退是由于甲狀腺激素產(chǎn)生不足或其受體缺陷所致的先天性疾病,35,下丘腦,垂體,甲狀腺,促甲狀腺素釋放激素(TRH),促甲狀腺素(TSH),甲狀腺素(T4、T3),調(diào)節(jié)機(jī)制,攝入碘,36,CH的后果?,CH如何發(fā)生的?,38,關(guān)于新生兒暫時(shí)性甲低,母親服用抗甲狀腺藥物-胎盤-影響胎兒甲狀腺功能孕母或嬰兒生后接觸含碘化合物機(jī)體為防止碘過高引起T4升高-形成防御機(jī)制-抑制甲狀腺球蛋白碘化減少甲

11、狀腺素合成母親抗甲狀腺抗體(如促甲狀腺素受體阻斷抗體TRBAb)通過胎盤進(jìn)入胎兒引起胎兒暫時(shí)性甲低,但不影響甲狀腺功能發(fā)育TRBAb半衰期為6.5天,通常在3個(gè)月內(nèi)消失,39,CH的風(fēng)險(xiǎn)因素?,據(jù)國(guó)內(nèi)外資料,CH與下列因素有關(guān):性別-女多于男出生體重-低出生體重、巨大兒多發(fā)胎齡-過期產(chǎn)多地區(qū)-我國(guó)有地域差異國(guó)外:種族中黑人最低、印第安人最高,40,2012年全國(guó)各省CH發(fā)病率情況(1/萬),41,42,不同時(shí)期CH的臨床表現(xiàn),出生前,胎動(dòng)少、巨大兒、過期產(chǎn),新生兒,四肢短小、水腫、黃疸、便秘、少動(dòng)、腹脹、皮膚干燥,嬰幼兒-兒童期,特殊面容、智力落后、矮小、消化功能障礙、心血管功能障礙,43,國(guó)

12、外資料統(tǒng)計(jì)黃疸延遲80%疝氣71%喂養(yǎng)困難61%嗜睡(不振)60%前囟寬59%腹脹/便秘55%舌大37%不正常的哭35%粗糙面容24%干燥皮膚22%,其他非特異性癥狀,44,如何早期發(fā)現(xiàn)CH?,45,新生兒疾病篩查是目前早期發(fā)現(xiàn)疾病的最好辦法!,46,TSH:歐洲及絕大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)采用T4:少數(shù)國(guó)家采用:如美國(guó)TSH+T4:理想的篩查方法。但成本效益高,絕大多數(shù)篩查機(jī)構(gòu)沒有采用,篩查檢測(cè)指標(biāo),47,TSH篩查,絕大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)采用可能漏篩:甲狀腺結(jié)合球蛋白(TBG)缺乏中樞性甲低低甲狀腺素血癥LBW及VLBW(TSH延遲增高),MurphyN,etal.JclinEndocrinolMet

13、ab.2004;89:2824-31,48,我國(guó)篩查,正常出生新生兒:采血時(shí)間生后3天為了避免漏篩可選擇在出院前或轉(zhuǎn)運(yùn)前篩查NICU/早產(chǎn)兒:生后2-4周或體重超過2500g時(shí)復(fù)查同胞(雙胎或多胎)可能存在宮內(nèi)輸血出現(xiàn)假陰性,即使篩檢正常也需復(fù)檢,49,目前常規(guī)的方法對(duì)下丘腦-垂體病變導(dǎo)致的甲低無法檢出(TSH正常,T4下降者)無論何種方法仍可有5-10%出現(xiàn)假陰性;即使篩查時(shí)正常范圍,并不意味著徹底排除CH(假陰性或遲發(fā)性CH可能),50,篩查假陰性的可能原因,生物因素:出生時(shí)患病生后新生兒轉(zhuǎn)運(yùn)早產(chǎn)、低出生體重(LBW、VLBW)多胎中樞性CH,篩查過程原因:篩查方法標(biāo)本采集實(shí)驗(yàn)室操作程序等

14、,51,篩查假陽性的可能原因,采血時(shí)間-24-48內(nèi)血片質(zhì)量-反復(fù)滴血、血片篩查方法實(shí)驗(yàn)室操作程序等,52,24487296120144168(出生后時(shí)間),0,新生兒應(yīng)激期,分析物在體內(nèi)水平,CH病人,正常新生兒,53,篩查結(jié)果-大于切值甲狀腺功能測(cè)定,如何診斷?,54,判斷指標(biāo),甲狀腺功能測(cè)定TT3TT4FT3FT4TSH衛(wèi)生部新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范(2010版):CH:TSHFT4高TSH血癥:TSHFT4正常TSH正?;蚪档停現(xiàn)T4降低,診斷為繼發(fā)性或中樞性甲低,55,其他輔助檢查,甲狀腺B超:評(píng)估甲狀腺發(fā)育情況甲狀腺核素掃描:判斷甲狀腺位置、大小、發(fā)育情況X線攝片:骨齡發(fā)育甲狀腺球蛋

15、白及抗甲狀腺抗體測(cè)定基因檢測(cè)(部分),56,57,治療與隨訪,1、一旦確診必須立即治療,不能因輔助檢查而耽誤治療2、初篩TSH異常高,B超異?;虬橛屑椎团R床癥狀體征者,可不必等待甲功結(jié)果開始用藥。3、藥物:優(yōu)甲樂(L-T4)替代療法初始劑量6-15g/kg/d4、維持劑量因人而異,需及時(shí)調(diào)整,謹(jǐn)防劑量不足或過量5、長(zhǎng)期、正規(guī)隨訪非常重要,高TSH血癥是否需要甲狀腺素替代治療目前仍未定論目前認(rèn)為若第一次TSH15mU/L或持續(xù)增高者,需要藥物治療,初始劑量可酌情減量,永久性CH-需要終身藥物替代治療,59,1歲內(nèi)2-3個(gè)月,開始治療后2-4周,隨訪,3歲以后6個(gè)月,1-3歲3-4個(gè)月,定期檢測(cè)血

16、清T4及TSH(甲狀腺功能),定期檢測(cè)體格及智力發(fā)育、復(fù)查甲狀腺B超心超:CH常合并心血管異常聽力評(píng)估:CH常存在聽力障礙內(nèi)耳粘液性水腫-聽力障礙Pendred綜合征(耳聾-甲狀腺腫綜合征,PDS),60,停藥后的隨訪時(shí)間?,0-第1M-第3M-第6M-終止治療-常規(guī)兒童健康檢查,61,預(yù)后?,預(yù)后與患兒甲狀腺發(fā)育情況、發(fā)現(xiàn)疾病時(shí)間、治療開始時(shí)間、患者依從性等因素有關(guān)經(jīng)新生兒篩查發(fā)現(xiàn)且在2周內(nèi)能得到正規(guī)治療,絕大多數(shù)患兒智力可達(dá)正常水平非篩查發(fā)現(xiàn)的患兒多遺留有中-重度、甚至極重度智力低下,伴體格發(fā)育落后,62,關(guān)于預(yù)防接種?,根據(jù)甲狀腺功能檢查情況,CH:TSHFT4高TSH血癥:TSHFT4

17、,苯丙酮尿癥診斷與治療,高苯丙氨酸血癥(HPA)定義:高苯丙氨酸血癥是一組血苯丙氨酸增高,導(dǎo)致智能發(fā)育落后的一組遺傳代謝病血苯丙氨酸(Phe)濃度持續(xù)120mol/L(2mg/dl)Phe與酪氨酸(Tyr)比值(Phe/Tyr)2.0病因1.苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺乏癥2.四氫生物蝶呤(BH4)缺乏癥,常染色體隱性遺傳病,一、概述,常染色體隱性遺傳方式,致病基因在常染色體上,為一對(duì)隱性基因。只攜帶1個(gè)致病突變的個(gè)體不發(fā)病,只有攜帶2個(gè)相同的致病基因(純合子)才致病,苯丙氨酸羥化酶缺乏癥分類,根據(jù)治療前或天然蛋白攝入足夠情況下血Phe濃度。1.經(jīng)典型PKU血Phe1200mol/L中度PKU:

18、血Phe3601200mol/L輕度HPA:血Phe120360mol/L2.可根據(jù)血Phe濃度對(duì)BH4的治療反應(yīng)分:BH4反應(yīng)性PAH缺乏癥BH4無反應(yīng)性PAH缺乏癥,BH4缺乏癥分類,由于BH4代謝途徑中5種酶中的一種酶缺乏導(dǎo)致HPA及神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶(PTPS)缺乏二氫蝶啶還原酶(DHPR)缺乏鳥苷三磷酸環(huán)化水解酶(GTPCH)墨蝶呤還原酶(SR)蝶呤-4-甲醇氨脫水酶(PCD)缺乏較我國(guó)BH4缺乏癥患者中96%為PTPS缺乏,DHPR缺乏占2.4%,YeJ,YangY,YuW,etal.Demographics,diagnosisandtreatmentof25

19、6patientswithtetrahydrobiopterindeficiencyinmainlandChina:resultsofaretrospective,multicentrestudy.JInheritMetabDis.2013,36(5):893-901,PKU特點(diǎn):危害嚴(yán)重性,但可治可防終生性遺傳性,影響家庭與社會(huì)治療長(zhǎng)期性,發(fā)病率,各個(gè)國(guó)家與地區(qū)HPA的發(fā)病率有所不同我國(guó)1985-2011年3500萬新生兒篩查資料顯示,患病率為1:10397國(guó)際資料報(bào)道HPA病因中PAH缺乏癥占98%,BH4缺乏癥約2%20002007年我國(guó)新生兒篩查資料顯示,HPA中12.9%為BH4缺乏

20、癥,以PTPS缺乏最常見,并存在顯著的地域差異,南部地區(qū)BH4缺乏癥發(fā)病率較高,臺(tái)灣發(fā)病率最高,發(fā)病機(jī)制,天然食物中的蛋白質(zhì)均含有45%的PhePhe在肝臟PAH的作用下轉(zhuǎn)化成酪氨酸苯丙氨酸羥化酶缺乏可導(dǎo)致HPA,旁路代謝增強(qiáng),大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸從尿中排出。增高的血Phe通過血腦屏障,導(dǎo)致腦內(nèi)Phe增高、引起腦髓鞘發(fā)育不良或脫髓鞘等腦白質(zhì)異常而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害BH4是PAH、酪氨酸及色氨酸羥化酶的輔酶,任何一種BH4合成或還原酶缺乏可導(dǎo)致HPA,影響神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、5-羥色胺的合成障礙,導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害,苯丙氨酸代謝,BH4代謝,二、臨床表現(xiàn),苯丙氨酸羥化酶缺乏癥新生兒期無臨床癥狀,

21、34個(gè)月后逐漸表現(xiàn)PKU的臨床特點(diǎn),頭發(fā)由黑變黃、皮膚顏色淺淡尿液、汗液鼠臭味隨著年齡增長(zhǎng),智能發(fā)育落后明顯小頭畸形、嬰兒痙攣癥或點(diǎn)頭樣抽搐,可出現(xiàn)行為、性格、神經(jīng)認(rèn)知等異常,如多動(dòng)、自殘、攻擊、自閉癥、自卑、憂郁等易被誤診為腦性癱瘓、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病,需要依靠生化分析進(jìn)行病因診斷,BH4缺乏癥,臨床表現(xiàn)與PAH缺乏癥相似頭發(fā)由黑變黃、皮膚顏色淺淡尿液、汗液鼠臭味智能發(fā)育落后明顯另有抽搐、軀干肌張力異常,如松軟、角弓反張、四肢肌張力增高或低下等,三、PKU的診斷和鑒別診斷,新生兒篩查出生72小時(shí)(哺乳68次以上)的新生兒采集足跟血于干濾紙片,采用熒光法或串聯(lián)質(zhì)譜法(MS/MS)測(cè)定血Phe濃

22、度進(jìn)行HPA篩查早產(chǎn)兒因肝酶不成熟可導(dǎo)致暫時(shí)性HPA,發(fā)熱、感染、腸道外營(yíng)養(yǎng)或輸血等也可導(dǎo)致血Phe濃度增高蛋白攝入不足可導(dǎo)致假陰性,對(duì)這些情況判斷需謹(jǐn)慎,有必要再?gòu)?fù)查篩查血Phe濃度120mol/L,需召回復(fù)查,HPA確診新生兒篩查原標(biāo)本血Phe增高者召回后,血Phe120mol/L,建議采用定量法(熒光法或串聯(lián)質(zhì)譜法)測(cè)定血Phe,或Phe、Tyr濃度,計(jì)算Phe/Tyr比值排除其他原因所致的繼發(fā)性血Phe增高,如酪氨酸血癥、希特林蛋白缺乏癥等(血Phe120mol/L,Phe/Tyr120mol/L及Phe/Tyr2.0確診為HPA,HPA鑒別診斷,1.尿蝶呤譜分析收集新鮮尿液后,立即加

23、入晶體抗壞血酸(每1ml尿液加10mg20mg抗壞血酸),避光下混勻后置200C保存,或?qū)⒔?jīng)抗壞血酸處理后的尿液滲透干濾紙片(5x5cm),避光自然干燥后密封保存,快遞寄至實(shí)驗(yàn)室采用高效液相層析法(HPLC),測(cè)定新蝶呤(neopterin,N)、生物蝶呤(biopterin,B),計(jì)算生物蝶呤比例B%(B/(B+N)x100%)。各種酶缺乏患兒呈現(xiàn)不同的尿蝶呤譜,2.紅細(xì)胞DHPR活性測(cè)定BH4還原酶(DHPR)缺乏癥的確診方法需采用雙光束分光光度計(jì)測(cè)定干濾紙血片中紅細(xì)胞DHPR活性DHPR缺乏癥患兒DHPR活性顯著降低,3.四氫生物蝶呤(BH4)負(fù)荷試驗(yàn)意義:BH4缺乏癥的輔助診斷、BH4

24、反應(yīng)型PKU/HPA的判斷方法24小時(shí)BH4負(fù)荷試驗(yàn):新生兒基礎(chǔ)血Phe400mol/L,可在喂奶前30分鐘口服BH4片(20mg/Kg),服前,服后2、4、6、8、24小時(shí)分別采血測(cè)定Phe濃度2天或更長(zhǎng)BH4負(fù)荷試驗(yàn):對(duì)于尿蝶呤及DHPR活性正?;颊撸嗽囼?yàn)有助于鑒別BH4反應(yīng)型PKU/HPAPhe輕度增高者,不推薦Phe+BH4聯(lián)合負(fù)荷試驗(yàn)對(duì)基礎(chǔ)血Phe濃度正常者不做Phe+BH4負(fù)荷試驗(yàn),4.基因診斷是HPA病因的確診方法,建議常規(guī)進(jìn)行,尤其對(duì)經(jīng)上述鑒別診斷試驗(yàn)仍不能明確診斷者更需及早進(jìn)行基因診斷。PAH基因:PAH基因定位于染色體12q22-24.1,全長(zhǎng)約90Kb,含13個(gè)外顯子,

25、編碼451個(gè)氨基酸。至今國(guó)際上已報(bào)道近800種PAH基因突變類型(http:/www.pahdb.mcgill.ca/及www.biopku.org),具有高度遺傳異質(zhì)性,存在顯著的地區(qū)和人種差異。我國(guó)各地患者PAH基因突變的分布不同,一旦確診,立即治療,以避免或減輕腦損傷。1、在正常蛋白質(zhì)攝入情況下:血苯丙氨酸濃度持續(xù)血苯丙氨酸濃度持續(xù)360mol/L兩次以上者均應(yīng)當(dāng)給予低苯丙氨酸飲食治療;360mol/L者需定期隨訪觀察。2、治療至少持續(xù)到青春發(fā)育成熟期,提倡終生治療。3、對(duì)成年女性PKU患者,應(yīng)當(dāng)告知懷孕之前半年起嚴(yán)格控制血苯丙氨酸濃度在120-360mol/L,直至分娩。4、四氫生物蝶

26、呤缺乏癥:給予四氫生物蝶呤、神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)(多巴、5羥色氨酸)等聯(lián)合治療。,治療原則,五、隨訪及監(jiān)測(cè),血Phe濃度:采血時(shí)間:空腹或喂奶2小時(shí)后采血測(cè)定Phe濃度監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間:PKU患兒特殊奶粉治療開始后每3天測(cè)定血Phe濃度,以及時(shí)調(diào)整飲食,添加天然食物代謝控制穩(wěn)定后,Phe測(cè)定可適當(dāng)調(diào)整:1歲每周1次,112歲每2周每月1次,12歲以上每13個(gè)月測(cè)定1次感染等應(yīng)急情況下血Phe濃度升高、或血Phe波動(dòng),或每次添加或更換食譜后3天,需密切檢測(cè)血Phe濃度,不同年齡血苯丙氨酸理想控制范圍,年齡血苯丙氨酸濃度mol/L01歲120240112歲12036012歲120600孕前、孕婦120360,

27、預(yù)防Phe缺乏癥,Phe是一種必需氨基酸,治療過度或未定期檢測(cè)血Phe濃度,易導(dǎo)致Phe缺乏癥表現(xiàn)嚴(yán)重皮膚損害、嗜睡、厭食、營(yíng)養(yǎng)不良、腹瀉、貧血、低蛋白血癥等,甚至死亡需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血Phe濃度,Phe濃度過低時(shí)應(yīng)及時(shí)添加天然食物,營(yíng)養(yǎng)、體格發(fā)育、智能發(fā)育評(píng)估,治療后每36月測(cè)量身高、體重、營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)等,預(yù)防發(fā)育遲緩及營(yíng)養(yǎng)不良1歲、2歲、3歲、6歲時(shí)進(jìn)行智能發(fā)育評(píng)估,學(xué)齡兒童參照學(xué)習(xí)成績(jī)等,患兒的預(yù)后與疾病輕重、胎兒期腦發(fā)育、治療早晚、血Phe濃度、營(yíng)養(yǎng)狀況、治療依從性等多種因素有關(guān)新生兒篩查診斷,在新生兒期開始治療的多數(shù)患兒智力及體格發(fā)育可以達(dá)到或接近正常水平,很多患者能正常就學(xué)、就業(yè)、結(jié)婚、生育

28、合理的個(gè)體化飲食治療是保證患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵少數(shù)患者即使篩查、早期治療,智能發(fā)育仍落后于正常兒童,成年期存在認(rèn)知、精神異常或社交能力落后等問題,六、預(yù)后,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥CAH,88,CAH定義,CAH是一組由于腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病屬于常染色體隱性遺傳病,新生兒中的發(fā)病率為1/160001/20000。,89,常見酶缺陷類型,21-羥化酶缺陷(90%-95%,1/4500新生兒)11-羥化酶缺陷(5-8%,1/5000-7000新生兒)3-羥類固醇脫氫酶缺陷17-羥化酶缺陷膽固醇碳鏈酶缺陷癥,90,CHA流行病學(xué),常染色體隱性遺傳患者為純合子,父母為雜合子每生育一胎

29、,1/4可能為純合子患兒女:男為2:1,91,CHA病因,21羥化酶基因定位于第6號(hào)染色體短臂CYP21基因突變:點(diǎn)突變、缺失和基因轉(zhuǎn)換21-羥化酶部分或者完全缺乏基因型和表型之間有高度相關(guān)性DNA分析可預(yù)測(cè)酶活性,推測(cè)臨床表現(xiàn),92,21-羥化酶缺乏癥臨床表現(xiàn)與分型,根據(jù)21-羥化酶缺乏程度不同,分為三類:失鹽型(saltwastingphenotype)單純男性化(simplevirilizingtype)非典型型(mildornon-classictype),93,1、失鹽型,最嚴(yán)重,最經(jīng)典型(占3/4)21-羥化酶完全缺乏皮質(zhì)醇和醛固酮均合成障礙男性化皮膚、黏膜色素增加,乳暈及外生殖器

30、皮膚發(fā)黑(ACTH及促黑素分泌增加,其他類型CHA亦同)生后1-2w出現(xiàn)癥狀:神萎、嗜睡、拒食、嘔吐、腹瀉、體重不增或下降、脫水、低鈉血癥,高鉀血癥、代謝性酸中毒、低血容量休克等腎上腺危象,死亡,94,2、單純男性化,21-羥化酶不完全缺乏(1/4)皮質(zhì)醇及醛固酮合成減少,但能被ACTH及血管緊張素代償女性:假兩性畸形(出生時(shí),不同程度男性化體征)男性:假性性早熟(出生時(shí)無癥狀,6月后出現(xiàn))男,女:體格發(fā)育過快,骨齡超前,成人后矮小皮膚黏膜色素沉著無失鹽癥狀,95,96,97,3、非典型型,21-羥化酶輕微缺乏無癥狀或生后雄激素過量引起的相應(yīng)癥狀兒童期或青春期出現(xiàn)男性化表現(xiàn)男:陰毛早現(xiàn)、性早熟

31、、生長(zhǎng)加速、骨齡提前女:初潮延遲、原發(fā)閉經(jīng)、多毛癥、不育癥等無癥狀(隱匿型)僅ACTH刺激試驗(yàn)時(shí)17-羥孕酮(17-OHP)增高,98,CHA的新生兒篩查,篩查目的:防止腎上腺危象、休克及后遺癥,降低死亡率;防止女性男性化,減輕過量雄激素作用后果(包括最終身材矮小、性別不明、性心理障礙等)CHA新生兒篩查主要針對(duì)經(jīng)典型21-羥化酶。,99,CHA治療,早期診斷早期治療防止危重癥遠(yuǎn)期替代治療減少雄性激素產(chǎn)物防止雄性化維持良好的生長(zhǎng)發(fā)育防止生育力損害,100,CHA藥物治療,1、糖皮質(zhì)激素(GC)作用機(jī)制:GC抑制下丘腦及垂體分泌過量的CRH及ACTH,抑制產(chǎn)生過量性激素經(jīng)典的21-羥化酶缺乏癥標(biāo)

32、準(zhǔn)藥物治療包括終生使用GC首選氫化可的松(HC),101,無癥狀的非典型21-羥化酶缺乏癥常不需治療新生兒篩查中發(fā)現(xiàn)非典型的CHA嬰兒應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)雄激素過量體征,及時(shí)給予治療,102,2、鹽皮質(zhì)激素(MC)作用機(jī)制:MC協(xié)調(diào)GC,使ACTH分泌進(jìn)一步減少。失鹽型患兒GC+MC氟氫可的松:0.1-0.2mg/d每日補(bǔ)充NaCL1-2g,或鈉17-34mmol監(jiān)測(cè)血漿腎素活性調(diào)節(jié)藥物及鹽攝入量,103,3、生長(zhǎng)激素(GH)作用機(jī)制:GH或聯(lián)合GnRHa(促性腺釋放激素類似物)治療促進(jìn)身高,GH治療12例GH+GnRHa治療8例療程2年,JClinEndocrinolMetab2001;86:1511

33、-1517,104,手術(shù)治療,CAH(46,XX)外生殖器畸形46XXCAH不論男性化程度,95%性別確認(rèn)為女性外科手術(shù)目的:修復(fù)陰蒂,陰唇,陰道成女性化解決尿失禁,尿路感染維護(hù)成人期性功能,生殖功能最佳手術(shù)時(shí)間:2-6m,維護(hù)生理及心理健康,105,預(yù)后,1、腎上腺危象:未經(jīng)治療失鹽型,危及生命2、生長(zhǎng)的影響:矮身材(雄激素過多或使用皮質(zhì)激素過量)3、性發(fā)育與生育影響:治療不當(dāng)導(dǎo)致,106,預(yù)防,1、新生兒CHA篩查主要指新生兒21-OHD篩查2、產(chǎn)前診斷及治療,107,產(chǎn)前診斷,有CHA先癥患者家庭應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷方法:胎盤絨毛膜或羊水細(xì)胞DNA進(jìn)行CYP21B分析(孕9-11w)、性別診斷;羊水孕三酮、17-羥孕酮、雄烯二酮,108,產(chǎn)前治療,CHA先癥者母親再次懷孕時(shí):孕4-5w地塞米松20ug/kg.d,分三次,po檢查結(jié)果提示胎兒為男性,雜合子或正常胎兒中斷地塞米松治療,109,產(chǎn)前治療,若明確胎兒患病,且為女性患兒妊娠早期口服適量地塞米松(Dex)可有效防止生殖器畸形(80%)Dex劑量:20ug/kg.d,分三次,po治療開始距末次月經(jīng)不超過9周至胎兒出生時(shí)為止對(duì)母嬰是否有不利影響不確定,110,新生兒遺傳代謝病篩查,最成功的公共衛(wèi)生政策之一!,

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