藥理學課件：第四十三章 人工合成抗菌藥

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1、第四十三章第四十三章 人工合成抗菌藥人工合成抗菌藥 Artificial synthetic antibacterial drugs 人工合成抗菌藥人工合成抗菌藥n喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物n磺胺類藥物磺胺類藥物n其他合成抗菌藥物其他合成抗菌藥物喹諾酮類藥物概述喹諾酮類藥物概述第一代第一代 萘啶酸（萘啶酸（1962，已棄用），已棄用）第二代第二代 吡哌酸（吡哌酸（1973-1980）第三代第三代（含（含“F”，1980-1990）諾氟沙星（諾氟沙星（1979）培氟沙星培氟沙星 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 依諾沙星依諾沙星 氧氟沙星氧氟沙星 以以4-4-喹諾酮喹諾酮為基本結(jié)構(gòu)的合成類抗菌藥為基本結(jié)構(gòu)的合成類

2、抗菌藥 第四代第四代 90年代后期上市年代后期上市莫西沙星莫西沙星 加替沙星加替沙星 加雷沙星加雷沙星 吉米沙星吉米沙星 克林沙星克林沙星曲伐沙星（肝毒，停生產(chǎn)）曲伐沙星（肝毒，停生產(chǎn)）1990年后上市年后上市 左氧氟沙星左氧氟沙星 氟羅沙星氟羅沙星 洛美沙星洛美沙星 托氟沙星托氟沙星 司氟沙星司氟沙星 替馬沙星替馬沙星（可致腎衰、肝腦毒性）（可致腎衰、肝腦毒性）格帕沙星格帕沙星（心血管毒性）（心血管毒性）歐美已撤出市場歐美已撤出市場G-菌菌為主為主 G-菌菌G+菌菌 G-菌菌G+菌菌厭氧菌厭氧菌 1212種種 4 4種種 名稱名稱 英文名英文名 抗菌譜抗菌譜上市上市 上市上市國家國家 時間時

3、間 注：注：按國際非專用藥名按國際非專用藥名（INNINN）命名原則，）命名原則，氟喹諾酮類均采用氟喹諾酮類均采用“oxacinoxacin”定名，定名，我國音譯為我國音譯為“沙沙星星”?！緲?gòu)效關(guān)系】【構(gòu)效關(guān)系】抗菌活性增強抗菌活性增強 C6上引入氟上引入氟2光敏反應(yīng)光敏反應(yīng) C8引入氯或氟增強了光敏反應(yīng)，如以甲基取代引入氯或氟增強了光敏反應(yīng)，如以甲基取代C8的氯或氟則減輕，同時保留對的氯或氟則減輕，同時保留對G+菌的活性。菌的活性。提高脂溶性提高脂溶性 C7引入甲基哌嗪環(huán)引入甲基哌嗪環(huán)/或同時或同時C8引入氯或氟引入氯或氟4.擴大抗菌譜擴大抗菌譜 N1上引入環(huán)丙基上引入環(huán)丙基中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性

4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 ：與與C7的取代基團有關(guān)的取代基團有關(guān)4喹諾酮喹諾酮【抗菌作用】【抗菌作用】（氟喹諾酮：廣譜殺菌藥。掌握氟喹諾酮：廣譜殺菌藥。掌握）G菌菌：G桿菌桿菌（銅綠假單孢菌銅綠假單孢菌-環(huán)丙、氧氟環(huán)丙、氧氟）G球菌球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌大多數(shù)大多數(shù)G菌菌 主要是主要是G球菌：金葡菌、鏈球菌等。球菌：金葡菌、鏈球菌等。某些品種某些品種（環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司氟（環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司氟沙星、莫西沙星）沙星、莫西沙星）對結(jié)核桿菌、軍團菌、支原體、衣原對結(jié)核桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、厭氧菌亦有效。體、厭氧菌亦有效?？咕饔锰攸c抗菌作用特

5、點 繁殖期和靜止期細菌均有效繁殖期和靜止期細菌均有效 PAE較長較長 某些品種對多重耐藥菌有效某些品種對多重耐藥菌有效【作用機制】【作用機制】（掌握酶的名稱）（掌握酶的名稱）抑制抑制DNA回旋酶回旋酶：抗抗G菌的重要靶點。菌的重要靶點。抑制拓撲異構(gòu)酶抑制拓撲異構(gòu)酶：抗：抗G菌的重要靶點。菌的重要靶點。其它：其它：抑制菌體抑制菌體RNA及蛋白的合成。及蛋白的合成。誘導(dǎo)誘導(dǎo)DNA錯誤復(fù)制。錯誤復(fù)制。PAE。形成DNA 回旋酶-DNA-喹諾酮三元復(fù)合物，抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，阻礙細菌DNA復(fù)制而達到殺菌作用。n，【抗菌作用機制總結(jié)】DNA回旋酶作用：使正超螺旋變?yōu)樨摮菪?，轉(zhuǎn)錄或復(fù)制

6、過程得以繼續(xù)。過程：n與DNA正超螺旋部位的前、后兩條雙螺旋片段結(jié)合。nA亞基（切口活性）將正超螺旋后側(cè)雙股DNA切斷并形成切口。nB亞基使前側(cè)的雙股DNA經(jīng)切口后移。nA亞基再通過其封口活性將此切口封閉。DNA回旋酶的A亞基是喹諾酮類藥物的作用靶點形成DNA 回旋酶-DNA-喹諾酮三元復(fù)合物，抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性，阻礙細菌DNA復(fù)制而達到殺菌作用?！灸退幮浴俊灸退幮浴坑性鲩L趨勢。有增長趨勢。本類藥物間可產(chǎn)生交叉耐藥本類藥物間可產(chǎn)生交叉耐藥性，性，但與其它抗菌藥間無交叉耐藥性但與其它抗菌藥間無交叉耐藥性 機理機理 回旋酶基因突變：藥物與回旋酶親和力回旋酶基因突變：藥物與回旋酶親

7、和力 細胞膜通透性細胞膜通透性 （通道蛋白的改變或缺失）（通道蛋白的改變或缺失）主動排出機制主動排出機制菌體內(nèi)藥濃菌體內(nèi)藥濃【體內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】吸收：吸收：吸收迅速、完全，除諾氟沙星外，其余吸收率吸收迅速、完全，除諾氟沙星外，其余吸收率 80%。部分品種（環(huán)丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙部分品種（環(huán)丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星、加替沙星）可靜脈給藥星、加替沙星）可靜脈給藥分布：分布：組織穿透性好，分布廣?？蛇M入組織穿透性好，分布廣。可進入 骨骨 關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)、前列腺、腦（氧氟、環(huán)丙、培氟）及尿液達治療濃度前列腺、腦（氧氟、環(huán)丙、培氟）及尿液達治療濃度代謝與排泄：代謝與排泄：肝代謝肝代謝,腎排泄腎

8、排泄;部分由腎和肝雙通道排部分由腎和肝雙通道排泄泄【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】（掌握）（掌握）泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染淋球菌所致尿道炎、宮頸炎：淋球菌所致尿道炎、宮頸炎：環(huán)丙沙星、氧氟沙星和加替沙星與環(huán)丙沙星、氧氟沙星和加替沙星與-內(nèi)酰胺類同內(nèi)酰胺類同為首選為首選。銅綠假單孢菌性尿道炎：銅綠假單孢菌性尿道炎：首選首選環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星。急、慢性前列腺炎或復(fù)雜的前列腺炎：急、慢性前列腺炎或復(fù)雜的前列腺炎：氟喹諾酮類。氟喹諾酮類。呼吸系統(tǒng)感染呼吸系統(tǒng)感染青霉素高度耐藥的肺炎球菌感染：青霉素高度耐藥的肺炎球菌感染：首選首選左氧左氧 氟沙星、莫西沙星或加替沙星與萬古霉素合氟沙星、莫西沙星或加替沙星與萬古

9、霉素合 用。用。支原體肺炎、衣原體肺炎、嗜肺軍團菌引起支原體肺炎、衣原體肺炎、嗜肺軍團菌引起 的軍團?。旱能妶F?。悍Z酮類可替代大環(huán)內(nèi)酯類氟喹諾酮類可替代大環(huán)內(nèi)酯類腸道感染與傷寒腸道感染與傷寒志賀菌引起的急、慢性菌痢和中毒性菌志賀菌引起的急、慢性菌痢和中毒性菌痢：首選。?。菏走x。鼠傷寒沙門菌、豬霍亂沙門菌、腸炎沙鼠傷寒沙門菌、豬霍亂沙門菌、腸炎沙門菌引起的胃腸炎（食物中毒）：首選。門菌引起的胃腸炎（食物中毒）：首選。沙門菌引起的傷寒或副傷寒：沙門菌引起的傷寒或副傷寒：首選氟喹諾酮類或頭孢曲松。首選氟喹諾酮類或頭孢曲松。其它：其它：腦膜炎鼻咽部帶菌者的根治：氟喹諾酮腦膜炎鼻咽部帶菌者的根治：氟

10、喹諾酮類類肺囊性纖維化的兒童感染銅綠假單孢菌肺囊性纖維化的兒童感染銅綠假單孢菌時亦可用氟喹諾酮類。時亦可用氟喹諾酮類?！静涣挤磻?yīng)】（熟悉）【不良反應(yīng)】（熟悉）胃腸道反應(yīng)：較輕，患者可耐受。胃腸道反應(yīng)：較輕，患者可耐受。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性原因：喹諾酮原因：喹諾酮抑制抑制GABA與其受體結(jié)合；與其受體結(jié)合；表現(xiàn)：中樞興奮（失眠、頭昏、頭痛，嚴重者可出表現(xiàn)：中樞興奮（失眠、頭昏、頭痛，嚴重者可出 現(xiàn)精神異常、抽搐、驚厥等）?，F(xiàn)精神異常、抽搐、驚厥等）。注意：注意：劑量不宜過大。劑量不宜過大。有精神病或癲癇病史者慎用。有精神病或癲癇病史者慎用。避免與茶堿或避免與茶堿或NSAID合用。合用

11、。皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng) 司氟沙星、氟羅沙星和洛美沙星司氟沙星、氟羅沙星和洛美沙星最常見。最常見。用藥時應(yīng)盡量避免日照用藥時應(yīng)盡量避免日照其它：其它：軟骨損害：多見兒童。軟骨損害：多見兒童。肝腎功能異常肝腎功能異常 跟腱炎、心臟毒性和眼毒性等。跟腱炎、心臟毒性和眼毒性等。注意：兒童、孕婦或哺乳期婦女、肝腎功能不良注意：兒童、孕婦或哺乳期婦女、肝腎功能不良 者及有心臟疾患等不宜應(yīng)用者及有心臟疾患等不宜應(yīng)用?！痉愃幬锏墓餐匦浴?1)抗菌譜 氟喹諾酮屬廣譜殺菌藥，對革蘭陰性菌、陽性菌、結(jié)核分枝桿菌、軍團菌、厭氧菌、支原體及衣原體有殺滅作用。(2)耐藥性 與其他類別的抗菌藥之間無

12、交叉耐藥。(3)體內(nèi)過程 口服吸收良好，體內(nèi)分布廣，組織中藥物濃度高。氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星70%以上以原形經(jīng)腎臟排出。(4)臨床應(yīng)用 主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、腸道、骨、關(guān)節(jié)、皮膚、軟組織感染。(5)不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、光敏反應(yīng)、軟骨損害、心臟毒性、跟腱炎、肝毒性、替馬沙星綜合征、過敏反應(yīng)。諾氟沙星（諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸），氟哌酸）第一個第一個用于臨床的氟喹諾酮類。用于臨床的氟喹諾酮類。對對G菌和菌和G+菌效果較好。主要用菌效果較好。主要用尿路感染尿路感染及腸道感染。及腸道感染。對軍團菌、支原體、衣原體、結(jié)核桿菌、對軍團菌

13、、支原體、衣原體、結(jié)核桿菌、厭氧菌厭氧菌無效無效。常用藥物特點常用藥物特點 環(huán)丙沙星（環(huán)丙沙星（ciprofloxacin,環(huán)丙氟哌酸）環(huán)丙氟哌酸）抗菌譜廣抗菌譜廣,但但對多數(shù)厭氧菌無效。對多數(shù)厭氧菌無效。體外體外抗菌活性強于多數(shù)氟喹諾酮類藥物。抗菌活性強于多數(shù)氟喹諾酮類藥物。對氨基苷糖苷類或第三代頭孢類耐藥的菌對氨基苷糖苷類或第三代頭孢類耐藥的菌株對環(huán)丙沙星仍敏感。株對環(huán)丙沙星仍敏感。用于其它抗菌藥耐藥的用于其它抗菌藥耐藥的G-G-感染感染 5.可可誘發(fā)跟腱炎或跟腱斷裂，誘發(fā)跟腱炎或跟腱斷裂，老年人及運動老年人及運動員慎用員慎用。司氟沙星（司氟沙星（Sparfloxacin，司帕沙星），司帕

14、沙星）廣譜、高效、長效廣譜、高效、長效 t1/2長（長（16 h），），1次次/d 體內(nèi)抗菌活性強于上述藥物體內(nèi)抗菌活性強于上述藥物以光敏反應(yīng)常見以光敏反應(yīng)常見用于耐藥菌株感染用于耐藥菌株感染氟羅沙星（氟羅沙星（Fleroxacin，多氟沙星），多氟沙星）u除保留了環(huán)丙沙星的抗菌特點和其良好的抗耐藥菌特性外u尚對結(jié)核桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效u用于各種急慢性感染、難治性感染。u不良反應(yīng) 發(fā)生率低于多數(shù)氟喹諾酮類藥物氧氟沙星(ofloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)莫西沙星（莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（克林沙星（clinafloxacin）1、第四代喹諾

15、酮類 2、廣譜，高效，長效用于耐藥菌株感染summary 喹諾酮類為 譜 菌 抗菌藥 喹諾酮類的主要作用機理：淋病性尿道炎首選淋病性尿道炎首選 銅綠假單孢菌性尿道炎首選首選：青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染首選首選 傷寒和副傷寒首選首選summary 喹諾酮類的主要不良反應(yīng)有 諾氟沙星主要用于 體外抗菌活性強于多數(shù)氟喹諾酮類的是 不發(fā)反應(yīng)發(fā)生率低于多數(shù)喹諾酮類的是 司氟沙星、氟羅沙星和洛美沙星具有 的特點，但 最為常見磺胺類磺胺類(百浪多息百浪多息)20世紀世紀30年代，磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，年代，磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學治療的新紀元，開創(chuàng)了化學治療的新紀元，使死亡使死亡率很高的細菌性傳染疾病得

16、到控制。率很高的細菌性傳染疾病得到控制。分分 類類 1、用于全身感染的磺胺（易吸收）、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（短效（t1/2 10 h）：磺胺異）：磺胺異噁噁唑（唑（SIZ）磺胺二甲嘧啶（磺胺二甲嘧啶（SM2）中效（中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（）：磺胺嘧啶（SD）磺胺甲磺胺甲噁噁唑（唑（SMZ）長效（長效（t1/224 h）：磺胺多辛（）：磺胺多辛（SDM）1次次/3-7d2、用于腸道感染的磺胺（難吸收）、用于腸道感染的磺胺（難吸收）柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺、外用磺胺 磺胺米隆（磺胺米?。⊿ML）磺胺醋酰（磺胺醋酰（SA）磺胺嘧啶銀（磺胺嘧啶銀（SD-Ag

17、）4、腸道感染、腸道感染 潰瘍性結(jié)腸炎潰瘍性結(jié)腸炎SASP 腸炎、菌痢腸炎、菌痢SMZ+TMP 傷寒傷寒SMZ+TMP5、外用、外用（1）燒創(chuàng)傷的創(chuàng)面感染（化膿、綠膿）：）燒創(chuàng)傷的創(chuàng)面感染（化膿、綠膿）：SML，SD-Ag（后者強、刺激性小、（后者強、刺激性小、兼有收斂作用）兼有收斂作用）（2）眼部感染眼部感染 SA6、瘧疾預(yù)防、瘧疾預(yù)防 SDM（防瘧片（防瘧片2號：號：SDM+乙胺嘧啶）乙胺嘧啶）選擇性：選擇性：SD腦膜炎球菌腦膜炎球菌 SMZ傷寒傷寒 SDM瘧原蟲（麻風、結(jié)核）瘧原蟲（麻風、結(jié)核）SML、SD-Ag銅綠假單孢菌銅綠假單孢菌較廣（多數(shù)較廣（多數(shù)G+、G-菌）菌）對對立克次體、

18、支原體、螺旋體立克次體、支原體、螺旋體無效。無效?？咕V抗菌譜二氫蝶啶二氫蝶啶+PABA二氫蝶酸二氫蝶酸+谷氨酸谷氨酸二氫葉酸二氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸前體前體嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶核酸核酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸 還原酶還原酶磺胺類磺胺類 TMP乙胺嘧啶乙胺嘧啶影響葉酸代謝的藥物作用機制示意圖影響葉酸代謝的藥物作用機制示意圖SMZ5份份TMP 1份，復(fù)方份，復(fù)方SMZ作用機制作用機制不良反應(yīng)不良反應(yīng)1、腎損害：、腎損害：在酸性尿中易形成結(jié)晶，刺激腎，致結(jié)晶尿、血在酸性尿中易形成結(jié)晶，刺激腎，致結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以尿、管型尿，以SD多見多見 （1）多飲水：大于）多飲水：大于

19、1.5l/d 尿量、尿量、藥濃度藥濃度 （2）堿化尿液（）堿化尿液（NaHCO3）；預(yù)防結(jié)晶尿）；預(yù)防結(jié)晶尿 （3）老年、腎功能不全慎用）老年、腎功能不全慎用2、過敏反應(yīng)：、過敏反應(yīng)：皮疹、固定型藥疹、藥熱等，皮疹、固定型藥疹、藥熱等，注意用藥史注意用藥史3、造血系統(tǒng)：粒細胞、造血系統(tǒng)：粒細胞，血小板，血小板，再障，再障，缺缺G-6-PD可致溶血性貧血可致溶血性貧血4、消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，飯后服減輕、消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，飯后服減輕5、神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、乏力、神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、乏力臨臨 床床 應(yīng)應(yīng) 用用1、流腦、流腦 治療首選治療首選SD或或PG，預(yù)防，預(yù)防用用SD2、諾卡菌屬引起的肺部感染、腦

20、膜、諾卡菌屬引起的肺部感染、腦膜炎和腦膿腫：炎和腦膿腫：首選首選SD3、弓形蟲病：、弓形蟲?。篠D+乙胺嘧啶乙胺嘧啶4、呼吸道感染、呼吸道感染 選用選用SD/SMZ+TMP5、尿路感染、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP優(yōu)點：優(yōu)點：1、抗菌譜較廣、抗菌譜較廣 2、某些感染有顯效：某些感染有顯效：流腦（流腦（SD）傷寒（傷寒（SMZ+TMP）3、使用方便（口服制劑），穩(wěn)定性強、使用方便（口服制劑），穩(wěn)定性強缺點：缺點：1、不良反應(yīng)較多：腎損害，過敏、不良反應(yīng)較多：腎損害，過敏 2、抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉、抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉 耐藥性耐藥性甲氧芐啶（甲氧芐啶（TMP）19681、抗

21、菌譜：與磺胺相似，較廣、抗菌譜：與磺胺相似，較廣 2、機制：抑制二氫葉酸還原酶機制：抑制二氫葉酸還原酶3、與磺胺合用與磺胺合用雙重阻斷葉酸代謝，雙重阻斷葉酸代謝，抗菌作用增強數(shù)十抗菌作用增強數(shù)十倍，甚至由抑菌變殺菌，且可減少耐藥菌株的發(fā)生。倍，甚至由抑菌變殺菌，且可減少耐藥菌株的發(fā)生。（SD+TMP，SMZ+TMP，SMZco）4、與磺胺合用于流腦、傷寒及呼吸道、泌尿道感染、與磺胺合用于流腦、傷寒及呼吸道、泌尿道感染 甲硝唑甲硝唑 應(yīng)用：應(yīng)用：1、厭氧菌感染、厭氧菌感染（需氧菌無效）（需氧菌無效）2、滴蟲病、滴蟲病 3、阿米巴病、阿米巴病 4、賈第鞭毛蟲病、賈第鞭毛蟲病 （見抗阿米巴病藥與抗滴

22、蟲病藥章）（見抗阿米巴病藥與抗滴蟲病藥章）summary 磺胺類的作用機制是 流腦 燒創(chuàng)傷創(chuàng)面感染：諾卡菌屬引起的肺部感染、腦膜炎和腦膿腫：眼部感染 與磺胺合用雙重阻斷葉酸代謝，抗菌作用增強數(shù)十倍，甚至由抑菌變殺菌的是 厭氧菌感染首選SML，SD-AgSATMP甲硝唑甲硝唑銷聲匿跡的白色幽靈銷聲匿跡的白色幽靈卷土重來卷土重來瀘州醫(yī)學院藥理教研室瀘州醫(yī)學院藥理教研室Robert Koch結(jié)核病結(jié)核病是由是由引起的慢性引起的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺傳染病，可侵及許多臟器，以肺部受累形成部受累形成肺結(jié)核肺結(jié)核最為常見。最為常見。q 第一線抗結(jié)核病藥第一線抗結(jié)核病藥:異煙肼、利福平、吡嗪異煙肼

23、、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素v 療效好、毒性較小療效好、毒性較小q 第二線抗結(jié)核病藥：對氨水楊酸、乙硫異第二線抗結(jié)核病藥：對氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素、利福噴丁、利福定、左氧煙胺、卷曲霉素、利福噴丁、利福定、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和阿米卡星氟沙星、環(huán)丙沙星和阿米卡星v 療效較差、毒性較大療效較差、毒性較大替代藥使用，或與替代藥使用，或與其他抗結(jié)核病藥配伍應(yīng)用其他抗結(jié)核病藥配伍應(yīng)用v抗結(jié)核桿菌作用強大抗結(jié)核桿菌作用強大n靜止期抑菌：無殺滅作用靜止期抑菌：無殺滅作用n繁殖期殺菌：對生長旺盛的結(jié)核桿菌有繁殖期殺菌：對生長旺盛的結(jié)核桿菌有強大殺菌作用強大殺菌作用v易于滲

24、入吞噬細胞內(nèi)，對胞內(nèi)的結(jié)核易于滲入吞噬細胞內(nèi)，對胞內(nèi)的結(jié)核桿菌也有很強的抗菌作用桿菌也有很強的抗菌作用v明顯優(yōu)于鏈霉素明顯優(yōu)于鏈霉素v強度與滲入病灶濃度有關(guān)：強度與滲入病灶濃度有關(guān)：n低低-抑菌抑菌n高高-殺菌殺菌異異煙煙肼肼【抗菌作用】【抗菌作用】Isoniazid INF 雷米封雷米封1952 年年NNHNH2O【作用機制】【作用機制】抑制結(jié)核桿菌抑制結(jié)核桿菌DNA的合成。的合成。抑制分枝菌酸抑制分枝菌酸(mycolic acid)的生物合成阻的生物合成阻止長鏈脂肪酸延伸，抑制胞壁合成。止長鏈脂肪酸延伸，抑制胞壁合成。與菌株內(nèi)酶的結(jié)合，代謝紊亂而死亡。與菌株內(nèi)酶的結(jié)合，代謝紊亂而死亡?！灸?/p>

25、藥機制】【耐藥機制】藥物不能滲透病灶藥物不能滲透病灶不能被細菌攝取不能被細菌攝取參與分枝菌酸生物合成的參與分枝菌酸生物合成的inhA基因發(fā)生錯基因發(fā)生錯譯突變。譯突變。易產(chǎn)生易產(chǎn)生無交叉耐藥性無交叉耐藥性停藥一段時間后可恢復(fù)停藥一段時間后可恢復(fù)【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】治療各型結(jié)核的治療各型結(jié)核的首選藥首選藥，聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥1 1、急粟、結(jié)腦：、急粟、結(jié)腦：大劑量（大劑量（1020 mg/kg/d1020 mg/kg/d）口服或靜滴）口服或靜滴2 2、普通結(jié)核：、普通結(jié)核：1 1次次/d /d 晨起空腹頓服晨起空腹頓服 2323次次/w /w 較大劑量間歇療法較大劑量間歇療法異異煙煙肼肼【體

26、內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】l 口服注射均可口服注射均可l 肝內(nèi)乙?；蝺?nèi)乙酰化酶：N-乙酰轉(zhuǎn)移酶快代謝型：70分鐘；亞洲多；適合每日給藥慢代謝型：3小時；歐美多；適合間隔給藥（1周1次）l 腎臟排出腎臟排出【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】不良反應(yīng)少不良反應(yīng)少 l 周圍神經(jīng)炎周圍神經(jīng)炎 表現(xiàn)：四肢麻木、肌震顫、痛覺過敏、肌萎縮等原因：VitB6缺乏所致中樞GABA減少，中樞過度興奮宜補充VitB6l 肝毒性肝毒性l 皮疹，發(fā)熱胃腸道，粒細胞減少、血小板皮疹，發(fā)熱胃腸道，粒細胞減少、血小板減少減少l 脈管炎，關(guān)節(jié)炎綜合癥脈管炎，關(guān)節(jié)炎綜合癥異異煙煙肼肼異煙肼結(jié)構(gòu)與異煙肼結(jié)構(gòu)與B6相似，與相似，與B6競爭競爭性拮

27、抗阻礙性拮抗阻礙B6形成輔酶形成輔酶B6排泄排泄 異煙肼與異煙肼與B6形成穩(wěn)定的形成穩(wěn)定的腙類化合類化合物，物，B6利用利用【藥物相互作用】【藥物相互作用】l 避免飲酒：加重肝毒性避免飲酒：加重肝毒性l 肝藥酶抑制劑：雙香豆素、苯妥英鈉、交肝藥酶抑制劑：雙香豆素、苯妥英鈉、交感胺減少用量感胺減少用量l 肼屈嗪：加重毒性肼屈嗪：加重毒性l 腎上腺皮質(zhì)激素：降低自身血藥濃度腎上腺皮質(zhì)激素：降低自身血藥濃度Rifampicin RFP1965【抗菌作用】【抗菌作用】1、G+、G-球菌：金葡、鏈、肺炎、腦膜炎球菌：金葡、鏈、肺炎、腦膜炎2、TB3、麻風桿、麻風桿 菌菌G-桿菌：變形、大腸、流感桿菌：變

28、形、大腸、流感衣原體、支原體衣原體、支原體某些病毒某些病毒l抗菌譜廣，作用強大，靜止期和繁殖期均有作用抗菌譜廣，作用強大，靜止期和繁殖期均有作用l增加鏈霉素與異煙肼的療效增加鏈霉素與異煙肼的療效l呈劑量依賴性：低濃度抑菌，高濃度殺菌呈劑量依賴性：低濃度抑菌，高濃度殺菌強強敏感敏感【作用機制】【作用機制】抑制抑制DNADNA依賴的依賴的RNARNA多聚酶多聚酶阻止阻止mRNAmRNA合合成成抑菌、殺菌抑菌、殺菌u單用易產(chǎn)生單用易產(chǎn)生u無交叉耐藥性無交叉耐藥性u與細菌與細菌RNARNA多聚酶基因突變有關(guān)多聚酶基因突變有關(guān)【耐藥性】【耐藥性】【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】1、結(jié)核、結(jié)核 適合于各型結(jié)核；聯(lián)

29、合用藥適合于各型結(jié)核；聯(lián)合用藥（加其他第一線藥）；復(fù)發(fā)與初治（加其他第一線藥）；復(fù)發(fā)與初治2、麻風、麻風 為聯(lián)合用藥的必要組分，作用為聯(lián)合用藥的必要組分，作用快、強快、強3、其他細菌感染、其他細菌感染 耐藥金葡及其他細菌耐藥金葡及其他細菌感染：感染：4、重癥膽道感染、重癥膽道感染5、沙眼、急性結(jié)膜炎、病毒性角膜炎、沙眼、急性結(jié)膜炎、病毒性角膜炎【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】p消化道反應(yīng)消化道反應(yīng)p肝毒性肝毒性p大劑量間歇療法大劑量間歇療法“流感綜合癥流感綜合癥”p過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 少少【體內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】n 口服，分布廣口服，分布廣n 食物，氨基水楊酸減少吸收食物，氨基水楊酸減少吸收n肝臟代謝：

30、n乙酰基利福平n 橘紅色橘紅色n 酶誘導(dǎo)劑酶誘導(dǎo)劑利福噴汀和利福布丁利福噴汀和利福布丁 系利福平同類產(chǎn)品，抗菌譜相似但抗菌活性強，半衰期較長 體外抑菌作用比利福平強2-4倍，口服吸收良好 是一種價廉、高效、低毒且適用于臨床督導(dǎo)給藥的新藥 乙乙胺胺丁丁醇醇 口服吸收好口服吸收好 分布廣分布廣,在在pH中性時作用中性時作用最強最強 與二價金屬離子如與二價金屬離子如M2絡(luò)合，干擾菌絡(luò)合，干擾菌體體RNA的合成的合成 對細胞內(nèi)外對細胞內(nèi)外TB均有較強的殺菌作用，均有較強的殺菌作用，基本取代基本取代PAS.單用可產(chǎn)生耐藥性，但產(chǎn)生緩慢，單用可產(chǎn)生耐藥性，但產(chǎn)生緩慢，常與利福平或異煙肼等合用常與利福平或異

31、煙肼等合用 不良反較少，大量長期應(yīng)用可致視不良反較少，大量長期應(yīng)用可致視神經(jīng)炎神經(jīng)炎 鏈鏈霉霉素素Streptomycin SM1944為治療為治療TB的第一個藥物的第一個藥物特點：特點：1、對浸潤性、粟粒性結(jié)核療效好、對浸潤性、粟粒性結(jié)核療效好 2、穿透力差：難進入細胞、穿透力差：難進入細胞 對纖維化、干酪化厚壁空、結(jié)腦、對纖維化、干酪化厚壁空、結(jié)腦、骨結(jié)核骨結(jié)核 療效差療效差 3、易產(chǎn)生耐藥性，必聯(lián)合用藥、易產(chǎn)生耐藥性，必聯(lián)合用藥 4、毒性大，、毒性大，1g/d為宜，或為宜，或2-3次次/w，療程療程23月月吡吡嗪嗪酰酰胺胺Pyrazinamide PZA 吸收快，分布廣。吸收快，分布廣。

32、酸性環(huán)境中抗菌作用增強酸性環(huán)境中抗菌作用增強,能殺滅能殺滅胞內(nèi)結(jié)核菌胞內(nèi)結(jié)核菌，可殺死巨噬細胞內(nèi)可殺死巨噬細胞內(nèi)或空洞內(nèi)酸性環(huán)境下處于緩慢代或空洞內(nèi)酸性環(huán)境下處于緩慢代謝狀態(tài)的半休眠結(jié)核菌，對降低謝狀態(tài)的半休眠結(jié)核菌，對降低復(fù)發(fā)有重要作用復(fù)發(fā)有重要作用。單用細菌易耐藥，但與它藥無交單用細菌易耐藥，但與它藥無交叉耐藥叉耐藥 大劑量長療程可致肝毒性大劑量長療程可致肝毒性 可誘發(fā)可誘發(fā)痛風痛風對對氨氨水水楊楊酸酸 二線藥二線藥 水溶液不穩(wěn)定水溶液不穩(wěn)定 穿透力弱穿透力弱 抑制葉酸代謝和分支菌素合成而抑制葉酸代謝和分支菌素合成而產(chǎn)生弱的抑菌活性產(chǎn)生弱的抑菌活性 耐藥性產(chǎn)生慢耐藥性產(chǎn)生慢,與它藥合用能延

33、緩與它藥合用能延緩耐藥性的產(chǎn)生耐藥性的產(chǎn)生 OHOOHH2N 早期早期 聯(lián)合聯(lián)合 適量適量 堅持全程規(guī)律用藥堅持全程規(guī)律用藥 補充補充1、早期用藥、早期用藥（1）病灶區(qū)血液供應(yīng)未受損害，藥物易達病灶）病灶區(qū)血液供應(yīng)未受損害，藥物易達病灶（2）病變可復(fù)性大，修復(fù)機能強）病變可復(fù)性大，修復(fù)機能強2、聯(lián)合用藥、聯(lián)合用藥（1）療效（療效（2）延緩耐藥性產(chǎn)生（）延緩耐藥性產(chǎn)生（3）毒性（適毒性（適當降低單藥劑量當降低單藥劑量）以異煙肼為基礎(chǔ)，加以異煙肼為基礎(chǔ)，加12種均可；種均可；重癥（急粟、腎結(jié)核、結(jié)腦）可三聯(lián)、四聯(lián)重癥（急粟、腎結(jié)核、結(jié)腦）可三聯(lián)、四聯(lián)力排肺疾力排肺疾Dipasic（INH+PAS）

34、衛(wèi)非特衛(wèi)非特(INH+RFP+PZA)衛(wèi)非寧衛(wèi)非寧(INH+RFP)3 3、適量用藥、適量用藥 劑量適當以保證療效和避免毒性劑量適當以保證療效和避免毒性針對耐藥性補充原則針對耐藥性補充原則4 4、補充用藥、補充用藥5 5、堅持全程規(guī)律用藥堅持全程規(guī)律用藥全程全程 1）長療程法（18個月）2）短程療法（6個月）為強效療法適于初治一線藥三聯(lián)或四聯(lián)2月/異煙肼+利福平4月 規(guī)律用藥規(guī)律用藥治療制定了標準方案治療制定了標準方案v 異煙肼異煙肼:殺菌能力強，對生長的結(jié)核菌有效；殺菌能力強，對生長的結(jié)核菌有效；v 利福平利福平:可以殺死異煙肼不能殺死的半休眠結(jié)核菌可以殺死異煙肼不能殺死的半休眠結(jié)核菌v 吡

35、嗪酰胺：可以殺細胞內(nèi)的細菌吡嗪酰胺：可以殺細胞內(nèi)的細菌v 鏈霉素和乙胺丁醇：分別具有殺菌和抑菌的作用鏈霉素和乙胺丁醇：分別具有殺菌和抑菌的作用強化期強化期v 2異煙肼異煙肼-利福平利福平-吡嗪酰胺吡嗪酰胺-鏈霉素鏈霉素/4異煙肼異煙肼-利福平利福平v 或或2異煙肼異煙肼-利福平利福平-吡嗪酰胺吡嗪酰胺-/4異煙肼異煙肼-利福平利福平v 堅持堅持6個月的療程個月的療程小結(jié) 各類結(jié)核病的首選藥是 異煙肼的穿透力 對結(jié)核桿菌特異性 異煙肼的常見不良反應(yīng)是 異煙肼大部分在肝內(nèi) 均數(shù)而無效，人群分為兩種類型，即 利福平抗菌譜 ，對 均有作用?？墒鼓?、糞、唾液、淚液和汗均呈橘紅色的是 乙胺丁醇最嚴重的不良反應(yīng)是 抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則：