課件：一線治療小細(xì)胞肺癌進展.ppt

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1、廣泛期小細(xì)胞肺癌治療進展廣泛期小細(xì)胞肺癌治療進展 同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院 周彩存周彩存 Milestones in the treatment of SCLCMilestones in the treatment of SCLC n n CTeither surgery or RTCTeither surgery or RT n n Combination CT single agent CTCombination CT single agent CT n n Platinum-based CTnon-platinum-based CTPlatinum-based

2、 CTnon-platinum-based CT n n CT+thoracic RTCTCT+thoracic RTCT n n Early TRT late TRTEarly TRT late TRT n n CT+/-TRT +PCTCT+/-TRT alone in respondersCT+/-TRT +PCTCT+/-TRT alone in responders Failed chemotherapy strategies in SCLCFailed chemotherapy strategies in SCLC n n Alternated regimensAlternated

3、 regimens n n Increased dose size with BMT/PSCIncreased dose size with BMT/PSC n n Shortened intervals (CT acceleration)Shortened intervals (CT acceleration) n n Increased dose intensity with CSFsIncreased dose intensity with CSFs n n Late intensificationLate intensification n n Late cross-overLate

4、cross-over n n MaintenanceMaintenance n n Third generation CTThird generation CT S0124: S0124: 伊立替康伊立替康 / /順鉑順鉑(IP)(IP)和和VP-16/VP-16/順鉑順鉑(VP)(VP)對于對于E E -SCLC-SCLC療效對比的療效對比的IIIIII期隨機臨床試驗期隨機臨床試驗 隨 機 336人 伊立替康60mg/m2，第1、8、15天 順鉑60mg/m2，第1天 每4周一個療程 共6個療程 335人 VP-16 100mg/m2，第1-3天 順鉑80mg/m2，第1天 每3周一個療程

5、共4個療程 324名患者可進行生存率評估(意 向性人群) 317名患者可進行藥物毒性評估 327名患者可進行生存率評估(意 向性人群) 325名患者可進行藥物毒性評估 671名患者 根據(jù)身體狀態(tài)評分、轉(zhuǎn)移部位多少、LDH值和體重減輕情況進行分組 2008 ASCO Abstract - No. 7512 伊立替康伊立替康 / /順鉑順鉑(IP) (IP) 對于廣泛期小細(xì)胞肺癌療效的隨機臨床對于廣泛期小細(xì)胞肺癌療效的隨機臨床 試驗試驗 日本的研究日本的研究 JCOG9511JCOG9511 n n 伊立替康伊立替康60mg/m260mg/m2，第，第1 1、8 8、1515天天 順鉑順鉑60mg

6、/m260mg/m2，第，第1 1天天 n n 每每4 4周一個療程周一個療程 n n 共共6 6個療程個療程 n n VP-16 100mg/m2VP-16 100mg/m2，第，第1-31-3天天 n n 順鉑順鉑80mg/m280mg/m2，第，第1 1天天 n n 每每3 3周一個療程周一個療程 n n 共共6 6個療程個療程 北美北美/ /澳大利亞研究澳大利亞研究 n n 伊立替康伊立替康65mg/m265mg/m2，第，第1 1天和第天和第8 8 天天 n n 順鉑順鉑30mg/m230mg/m2，第，第1 1天和第天和第8 8天天 n n 每每4 4周一個療程，共周一個療程，共6

7、 6個療程個療程 n n VP-16 120mg/m2VP-16 120mg/m2，第，第1-31-3天天 n n 順鉑順鉑60mg/m260mg/m2，第，第1 1天天 n n 每每3 3周一個療程周一個療程 n n 共共4 4個療程個療程 隨機 隨機 治療結(jié)果對比治療結(jié)果對比 日本日本JCOG9511 JCOG9511 北美北美/ /澳大利亞研究澳大利亞研究 生存率生存率伊立替康伊立替康 / /順鉑順鉑VP-16 /VP-16 /順鉑順鉑伊立替康伊立替康 / /順鉑順鉑VP-16 /VP-16 /順鉑順鉑 中位數(shù)中位數(shù)( (95%95%置信區(qū)間置信區(qū)間 ) ) 12.812.8月月9.49

8、.4月月9.39.3月月10.210.2月月 1 1年生存率年生存率 2 2年生存率年生存率 58.4%58.4% 19.5%19.5% 37.7%37.7% 5.2%5.2% 35%35% 8.0%8.0% 35.2%35.2% 7.9%7.9% IP(n=77) EP(n=77) IP(n=77) EP(n=77) 總生存率（% ） 總生存率（% ） EP(n=110) IP(N=211) S0124: IP vs EPS0124: IP vs EP方案方案 用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的毒性用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的毒性 毒性類型毒性類型IPIP方案方案(n=317)(n=317)EPEP方案方案(

9、n=324)(n=324) 3/43/4級中性粒細(xì)胞減少癥級中性粒細(xì)胞減少癥19%/15%19%/15%20%/48%20%/48% 3/43/4級血小板減少癥級血小板減少癥3.5%/1%3.5%/1%12%/3%12%/3% 3/43/4級貧血級貧血5%/1%5%/1%11%/1%11%/1% 3/43/4級嘔吐級嘔吐10%/010%/09%/1%9%/1% 3/43/4級腹瀉級腹瀉18%/1%18%/1%3%/0%3%/0% 3/43/4級脫水級脫水15%/1%15%/1%8%/08%/0 3/43/4級其他毒性級其他毒性42%/22%42%/22%29%/53%29%/53% 3/43/

10、4級與治療有關(guān)的死亡級與治療有關(guān)的死亡4.1%4.1%4.6%4.6% S0124:IP vs EPS0124:IP vs EP方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌 患者的生存率患者的生存率 n n 無進展生存率無進展生存率 總體生存率總體生存率 P=.07 P=.71 中位無進展生存期 IP 5.7月（5.1-6.1） EP 5.2月（5.1-6.1） 中位無進展生存期 IP 9.9月（9.2-11.1） EP 9.1月（8.4-9.9） 月月 l未行化療的廣泛廣泛 性小細(xì)胞肺癌患者性小細(xì)胞肺癌患者 l l男性或女性男性或女性 l l18-7518-75歲歲 l lECOGECO

11、G身體狀態(tài)評身體狀態(tài)評 分分(0/1 vs 2)(0/1 vs 2) l lLDHLDH 隨 機 托泊替康/順鉑組（TP方案）357例患者 托泊替康1mg/m2/天，第1-5天靜脈給藥 順鉑75mg/m2, 第1天靜脈給藥 順鉑/VP-16組（EP方案）346例患者 順鉑75mg/m2, 第5天靜脈給藥 VP-16 100mg/m2/天，第1-3天靜脈給藥 托泊替康/VP-16組（TE方案）92例患者 托泊替康1mg/m2/天，第1-5天靜脈給藥 VP-16 80-100mg/m2/天，第3-5天靜脈給藥 每21天一個療程，最多6個療程 2008 ASCO Abstract No: 7513

12、托泊替康托泊替康/ /順鉑順鉑(TP)(TP)和順鉑和順鉑/ VP-16(EP)/ VP-16(EP)方案對于廣泛期小細(xì)胞肺癌的療效對比方案對于廣泛期小細(xì)胞肺癌的療效對比 ：IIIIII期隨機臨床試驗的最終結(jié)果期隨機臨床試驗的最終結(jié)果 應(yīng)答率應(yīng)答率( (意向性治療人群意向性治療人群) ) 順鉑順鉑/VP-16/VP-16組（組（EPEP組）組） 334334例患者例患者 托泊替康托泊替康/ /順鉑組（順鉑組（TPTP 組）組）346346例患者例患者 完全應(yīng)答率完全應(yīng)答率6.9%6.9%9.5%9.5% 部分應(yīng)答率部分應(yīng)答率38.6%38.6%46.0%46.0% 總體應(yīng)答總體應(yīng)答( (完全應(yīng)

13、答率完全應(yīng)答率 + +部分應(yīng)答率部分應(yīng)答率) ) 45.5% 45.5% P=0.01P=0.0155.5%55.5% 疾病穩(wěn)定疾病穩(wěn)定16.2%16.2%9.5%9.5% 疾病進展疾病進展33.5%33.5%29.2%29.2% 生存率和疾病進展時間生存率和疾病進展時間( (意向性治療人群意向性治療人群) ) 順鉑順鉑/VP-16/VP-16組（組（EPEP組組 ）334334例患者例患者 托泊替康托泊替康/ /順鉑組（順鉑組（TPTP組）組） 346346例患者例患者 P P值值 中位生存期中位生存期( (月月) ) 95%95%置信區(qū)間置信區(qū)間 9.49.4 (8.1-10.8)(8.1

14、-10.8) 10.310.3 (9.3-11.3)(9.3-11.3) 未校正未校正 0.300.30 1 1年生存率年生存率 95%95%置信區(qū)間置信區(qū)間 36.1%36.1% (30.9-41.4)(30.9-41.4) 39.7%39.7% (34.5-44.9)(34.5-44.9) 0.270.27 中位疾病進展時間中位疾病進展時間 95%95%置信區(qū)間置信區(qū)間 6.06.0 (5.6-6.7)(5.6-6.7) 7.07.0 (6.5-7.5)(6.5-7.5) 0.0040.004 死亡人數(shù)(%) 肺癌癥狀評分肺癌癥狀評分(LCSS)(LCSS) 托泊替康/順鉑組（TP組） 3

15、46例患者 順鉑/VP-16組（EP組） 334例患者 P=0.01P=0.01 LCSS 基線時基線時 第第1 1療程前療程前 第第2 2療程前療程前 第第3 3療程前療程前 第第4 4療程前療程前 第第5 5療程前療程前 第第6 6療程前療程前 第第7 7療程前療程前 死亡死亡( (安全性數(shù)據(jù)集安全性數(shù)據(jù)集) ) 順鉑順鉑/VP-16/VP-16組（組（EPEP組）組） 334334例患者例患者 托泊替康托泊替康/ /順鉑組（順鉑組（TPTP組）組） 346346例患者例患者 可能與試驗用藥有關(guān)可能與試驗用藥有關(guān) n(%)n(%) 9(2.7%)9(2.7%)18(5.2%)18(5.2%

16、) 因血液系統(tǒng)毒因血液系統(tǒng)毒 性死亡性死亡 6(1.8%)6(1.8%)14(4.0%)14(4.0%) 因非血液系統(tǒng)因非血液系統(tǒng) 毒性死亡毒性死亡 3(0.9%)3(0.9%)4(1.2%)4(1.2%) 總死亡人數(shù)總死亡人數(shù)n(%)n(%)282(84.4%)282(84.4%)283(81.48%)283(81.48%) 治療后治療后3030天內(nèi)死亡人數(shù)天內(nèi)死亡人數(shù) n(%)n(%) 37(11.1%)37(11.1%)41(11.8%)41(11.8%) 結(jié)結(jié) 論論 n n 托泊替康托泊替康/ /順鉑和標(biāo)準(zhǔn)一線方案順鉑順鉑和標(biāo)準(zhǔn)一線方案順鉑/ VP-16/ VP-16治療廣泛期小細(xì)胞肺

17、癌的的中治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的的中 位總體生存期分別為位總體生存期分別為10.510.5個月和個月和9.59.5個月；個月； n n 托泊替康托泊替康/ /順鉑方案的疾病進展時間順鉑方案的疾病進展時間(7.0(7.0個月個月 vs 6.0vs 6.0個月，個月，P0.004)P0.004)和總體和總體 應(yīng)答率應(yīng)答率(55.5% vs 45.5%, P0.01)(55.5% vs 45.5%, P0.01)均優(yōu)于順鉑均優(yōu)于順鉑/ VP-16/ VP-16方案。方案。 n n 在在廣泛期小細(xì)胞肺癌的廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療中一線治療中，托泊替康聯(lián)合順鉑可以成為托泊替康聯(lián)合順鉑可以成為順鉑順鉑/

18、VP/ VP -16-16方案的替代方案方案的替代方案 2008ASCO Abstract No: NSA2008ASCO Abstract No: NSA 培美曲賽培美曲賽/ /卡鉑和卡鉑和VP-16/VP-16/卡鉑對于初治進展期小細(xì)胞肺卡鉑對于初治進展期小細(xì)胞肺 癌療效對比的癌療效對比的IIIIII期臨床試驗期臨床試驗 GALES/JMHO GALES/JMHO 試驗的中期結(jié)果試驗的中期結(jié)果 培美曲賽對于進展期小細(xì)胞肺癌療效的整體分析培美曲賽對于進展期小細(xì)胞肺癌療效的整體分析 Mark A.SocinskiMark A.Socinski Lineberger Lineberger 綜合癌

19、癥中心綜合癌癥中心 美國北卡洛來納大學(xué)美國北卡洛來納大學(xué) JMHO/GALES IIIJMHO/GALES III期臨床試驗：試驗設(shè)計期臨床試驗：試驗設(shè)計 入組標(biāo)準(zhǔn)：入組標(biāo)準(zhǔn)： n n 進展期小細(xì)胞肺癌進展期小細(xì)胞肺癌 n n 身體狀態(tài)評分身體狀態(tài)評分0-20-2 n n 初次化療初次化療 分組因素：分組因素： n n 中心中心 n n 身體狀態(tài)身體狀態(tài) n n LDHLDH值值 n n 種族種族 n n 年齡年齡 n n 轉(zhuǎn)移部位的數(shù)目轉(zhuǎn)移部位的數(shù)目 n n 腦部轉(zhuǎn)移病史腦部轉(zhuǎn)移病史 隨 機 培美曲賽(500mg/m2)， 第1天 卡鉑(AUC5)，第1天 21天一個療程，共6個療程 VP-

20、16(100mg/m2)第1、2、3天 卡鉑(AUC5)，第1天 21天一個療程，共6個療程 JMHO/GALES JMHO/GALES 試驗：中期無進展生存期分析試驗：中期無進展生存期分析 有風(fēng)險的患者數(shù)有風(fēng)險的患者數(shù) 培美曲賽培美曲賽/ /卡鉑組卡鉑組 199 92 2 6199 92 2 6 1 1 0 0 VP-16/VP-16/卡鉑組卡鉑組 220 140 52 13220 140 52 13 1 0 1 0 中位數(shù) 95%置信區(qū)間 培美曲賽/卡鉑: 3.68 (3.38,4.2) VP-16/卡鉑： 5.32 (5.03,5.85) P0.001 無進展生存期=1.79 (90%置

21、信區(qū)間: 1.49, 2.15) 月 無進展生存率 新藥與新藥與SCLCSCLC化療化療 藥物藥物反應(yīng)率反應(yīng)率毒性毒性 TopotecanTopotecanRR2-31%,SD 11-31, MST 16-36WRR2-31%,SD 11-31, MST 16-36W骨髓抑制骨髓抑制 CPT-11CPT-11RR4-35%,SD 35%, MST 4.8mRR4-35%,SD 35%, MST 4.8m骨髓抑制骨髓抑制 NVBNVBRR12.5-16%,SD 12.5-16% RR12.5-16%,SD 12.5-16% 骨髓抑制骨髓抑制 健擇健擇RR12-13%, SD 16%RR12-13

22、%, SD 16%骨髓抑制骨髓抑制, ,肝毒性肝毒性 泰素帝泰素帝* *RR25-30%,SD 30%RR25-30%,SD 30%骨髓抑制骨髓抑制, ,神經(jīng)毒神經(jīng)毒 泰素泰素*RR25-74%,TTP 4.8-5.5m, 1RR25-74%,TTP 4.8-5.5m, 1年生存年生存9%9%同上同上 *:RR只見于LD-SCLC; *: 聯(lián)合卡鉑 ObatoclaxObatoclax n n BH3 BH3 類似物，抑制類似物，抑制Bcl-2Bcl-2家族蛋白兩聚體化，非特異性促家族蛋白兩聚體化，非特異性促 進凋亡樣作用進凋亡樣作用 n n Bcl2/Mcl-1:Bcl2/Mcl-1:在在7

23、5% SCLC75% SCLC中表達中表達 n n Obatoclas+EPObatoclas+EP在在SCLCSCLC細(xì)胞株起協(xié)同樣作用細(xì)胞株起協(xié)同樣作用 n n I I期研究示聯(lián)合期研究示聯(lián)合ECEC方案方案 n n 毒性方式：一過性毒性方式：一過性CNSCNS作用作用 n n IIII期研究示聯(lián)合和美新期研究示聯(lián)合和美新 關(guān)鍵結(jié)果關(guān)鍵結(jié)果 ObatoclaxObatoclax對照對照P P值值 例數(shù)例數(shù)/ /可評價可評價83/7783/7782/7882/78 ECOG 2 ECOG 2 8 8 7 7 ORRORR65%65%55%55%0.1070.107 MSTMST10.5m10

24、.5m9.8m9.8m0.0510.051 PFSPFS5.9m5.9m5.4m5.4m0.0860.086 Somnolence/Somnolence/ euphoriaeuphoria 46/31%46/31% 0 0 肝毒性肝毒性33%33%15%15% CommentsComments n n 主要研究終點主要研究終點ORRORR未達到未達到 n n 改善改善PFSPFS與與OSOS的趨勢的趨勢 n n 毒性毒性 CNSCNS及肝毒性不影響療程及肝毒性不影響療程 n n 生物標(biāo)志研究？生物標(biāo)志研究？ ELISAELISA Caspase-cleaved CK18 Caspase-cle

25、aved CK18 全長和切割后全長和切割后CK18CK18 nucleosomal DNA/histonenucleosomal DNA/histone 結(jié)論結(jié)論 n n 第一項以個體病人資料為基礎(chǔ)的薈萃分析第一項以個體病人資料為基礎(chǔ)的薈萃分析 n n 在在OSOS，PFSPFS及及ORRORR方面，卡鉑順鉑方面，卡鉑順鉑 n n 卡鉑與順鉑為基礎(chǔ)的方案具有不同的毒性卡鉑與順鉑為基礎(chǔ)的方案具有不同的毒性 方式方式 n n 臨床上鉑類選擇主要根據(jù)毒性反應(yīng)方式、臨床上鉑類選擇主要根據(jù)毒性反應(yīng)方式、 病人臟器功能與合并疾病來決定病人臟器功能與合并疾病來決定 Reasons for failure

26、of targeted agents in SCLCReasons for failure of targeted agents in SCLC n n Lack and/or poor knowledge of crucial and Lack and/or poor knowledge of crucial and appropriate targetsappropriate targets n n Difficult to build on an already very effective Difficult to build on an already very effective

27、therapy such as EPtherapy such as EP n n Maintenance strategies never succeededMaintenance strategies never succeeded n n Lack of windows of opportunitiesLack of windows of opportunities n n Lack of interest and investmentsLack of interest and investments 和美新對照和美新對照CAVCAVvon Pawel, 1999von Pawel, 19

28、99試驗設(shè)計試驗設(shè)計 *Von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al. JClin Oncol. 1999 Feb;17(2):658-67 *現(xiàn)和美新推薦劑量為1.25mg/m2 * 敏感疾病的定義為一線化療完成后不小于3個月內(nèi)復(fù)發(fā)。 * 如果一線化療完成后小于3個月內(nèi)復(fù)發(fā)則為難治型疾病。 * 本試驗入組標(biāo)準(zhǔn)：對一線治療敏感，完成一線方案治療后不小 于60天內(nèi)出現(xiàn)疾病進展； * 和美新III期臨床研究的界限為60天而不是3個月。 和美新對照和美新對照CAVCAV緩解率緩解率 n n IIIIII期臨床試驗的結(jié)果顯示，和美新單藥治療與三藥聯(lián)合方案期臨床試驗

29、的結(jié)果顯示，和美新單藥治療與三藥聯(lián)合方案CAVCAV 的療效相似的療效相似 1.von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer.J Chin Oncol.1999;17:658-667. 和美新和和美新和CAVCAV的生存曲線的生存曲線 * 每組的中位總中位生存時間為：和美新：25.0周（5.7個月）；CAV：24.7周（5.7個

30、月）。 * 和美新組的半年及1年生存率為46.7%和14.2%； * CAV組的半年及1年生存率為45.2%和14.4%。 和美新對照和美新對照CAVCAV癥狀改善癥狀改善 1.von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer.J Chin Oncol.1999;17:658-667. 和美新對照和美新對照CAVCAV不良事件不良事

31、件 n n 血液學(xué)毒性血液學(xué)毒性 n n 70%70%的和美新組患者發(fā)生了的和美新組患者發(fā)生了4 4度中性粒細(xì)胞減少，而度中性粒細(xì)胞減少，而CAVCAV組患者的發(fā)組患者的發(fā) 生率為生率為72%72% n n 非血液學(xué)毒性非血液學(xué)毒性 n n 兩組發(fā)生率相似，最常見報告的非血液系統(tǒng)不良事件依次為食欲減兩組發(fā)生率相似，最常見報告的非血液系統(tǒng)不良事件依次為食欲減 退、乏力和胃腸功能紊亂（如惡心、退、乏力和胃腸功能紊亂（如惡心、 嘔吐和食欲減退）嘔吐和食欲減退） 1.von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophos

32、phamide,doxorubicin,and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer.J Chin Oncol.1999;17:658-667. 和美新用于復(fù)發(fā)和美新用于復(fù)發(fā)SCLC SCLC 和美新單藥和美新單藥 n n 有效率好于有效率好于CAVCAV三藥；三藥； n n 生存時間等于生存時間等于CAVCAV三藥；三藥； n n 相對相對CAVCAV三藥，可明顯改善呼吸困難，日?；顒邮芟奕?，可明顯改善呼吸困難，日常活動受限 ，疲勞和聲音嘶啞等疾病相關(guān)癥狀；，疲勞和聲音嘶啞等疾病相關(guān)癥狀； n n

33、 不良事件兩方案相近。不良事件兩方案相近。 n n FDAFDA及及SFDASFDA批準(zhǔn)，批準(zhǔn)，NCCNNCCN推薦用于復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌。推薦用于復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌。 Picoplatin vs. Picoplatin vs. 最佳支持治療最佳支持治療 n n Abstract 7002Abstract 7002 n n Randomized phase III study (SPEAR) of Randomized phase III study (SPEAR) of picoplatin plus best supportive care (BSC) or BSC picoplatin plus

34、 best supportive care (BSC) or BSC alone in patients (pts) with SCLC refractory or alone in patients (pts) with SCLC refractory or progressive within 6 months after first-line progressive within 6 months after first-line platinum-based chemotherapyplatinum-based chemotherapy SPEAR臨床研究設(shè)計 客觀緩解率 TTP &

35、PFS ITT總生存（OS） 結(jié)論結(jié)論 n n EDEDSCLC SCLC 化療為主化療為主 n n EPEP、IPIP為標(biāo)準(zhǔn)一線方案為標(biāo)準(zhǔn)一線方案 n n 靶向治療均失敗靶向治療均失敗 n n PCIPCI適用于適用于PRPR及及CRCR患者患者 n n 東西東西SCLCSCLC人群可能存在差異人群可能存在差異 后面內(nèi)容直接刪除就行 資料可以編輯修改使用 資料可以編輯修改使用 資料僅供參考，實際情況實際分析 主要經(jīng)營：課件設(shè)計，文檔制作，網(wǎng)絡(luò)軟件設(shè)計、 圖文設(shè)計制作、發(fā)布廣告等 秉著以優(yōu)質(zhì)的服務(wù)對待每一位客戶，做到讓客戶滿 意！ 致力于數(shù)據(jù)挖掘，合同簡歷、論文寫作、PPT設(shè)計 、計劃書、策劃案、學(xué)習(xí)課件、各類模板等方方面 面，打造全網(wǎng)一站式需求