《糖尿病治療新進(jìn)展》PPT課件.ppt

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1、糖尿病治療新進(jìn)展,仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科 劉 偉,糖尿病: 全球面臨的威脅,1型 2型 共計(jì),3.5 115 118,4.4 147 151,5.5 215 221,1995,2000,2010,Amos AF et al. Diab. Med 1997; 14: 57-585,百萬,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Total,印度 中國 美國 俄聯(lián)邦 日本 巴西 印度尼西亞 巴基斯坦 墨西哥 Ukraine 所有其他國家,19.4 16.0 13.9 8.9 6.3 4.9 4.5 4.3 3.8 3.6 49.7 135.3,印度 中國 美國 巴基斯坦 印度尼西亞 俄聯(lián)邦 墨西哥 巴西

2、l 埃及 日本 所有其他國家,57.2 37.6 21.9 14.5 12.4 12.2 11.7 11.6 8.8 8.5 103.6 300.0,2型糖尿病患者估計(jì)前10位的國家,排名,國家,國家,1995 (百萬),2025 (百萬),King H, et al. Diabetes Care 1998;21:141431.,糖尿病的定義,糖尿病是胰島素分泌的缺陷或/和胰島素作用障礙，導(dǎo)致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導(dǎo)致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭。,American Diabetes Accosiation, 2003,WHO血糖

3、指標(biāo)圖示,糖尿病,IGR,空腹血糖 (mmol/L),75g OGTT2小時(shí) 血糖值(mmol/L),7.0,6.1,7.8,11.1,正常糖耐量,IFG,IGT,IGR=IFG+IGT,糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的確立：血糖與微血管并發(fā)癥的關(guān)系, FPG 2hPG HbA1c,Diabetes Care 26, Supplement 1, Jan 2003,FPG(mg/dl) 42- 87- 90- 93- 96- 98- 101- 104- 109- 120- 2hPG (mg/dl) 34- 75- 86- 94- 102- 112- 120- 133- 154- 195- HbA1c(%) 3.

4、3- 4.9- 5.1- 5.2- 5.4- 5.5- 5.6- 5.7- 5.8- 8.2-,診斷時(shí)應(yīng)注意：,除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀，否則應(yīng)在另1日重復(fù)試驗(yàn)以確認(rèn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)； 血糖為靜脈血漿葡萄糖 隨機(jī)是指任何時(shí)候，無須考慮與進(jìn)餐的關(guān)系 空腹指無能量攝入至少8小時(shí) 隨機(jī)血糖不能用于診斷 IGT 和 IFG 診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在非應(yīng)激狀態(tài)（感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等）下進(jìn)行 尿糖測定不能用于診斷,糖尿病分型,1型糖尿病 A.免疫性 B.特發(fā)性 2型糖尿病 其他特異型 A. B細(xì)胞功能基因缺陷 B. 胰島素作用的基因異常 C. 胰腺外分泌疾病 D. 內(nèi)分泌疾病 E. 藥物或化學(xué)制劑所致的糖

5、尿病 F. 感染 G. 非常見的免疫介導(dǎo)的糖尿病 H. 并有糖尿病的其他遺傳綜合征 妊娠糖尿病,糖尿病治療的基本目標(biāo),緩解癥狀 改善生活質(zhì)量 預(yù)防各種急、慢性并發(fā)癥 減少死亡率 治療各種伴發(fā)疾病,始動(dòng)因素不同，治療策略也應(yīng)不同,以細(xì)胞功能缺陷為主者,1型糖尿病首選胰島素治療，2型糖尿病首選胰島素促分泌劑或胰島素。 以胰島素抵抗為主要表現(xiàn)者宜首選胰島素增敏劑。 嚴(yán)重細(xì)胞功能衰竭同時(shí)伴明顯胰島素抵抗者，及早 聯(lián)合使用胰島素和胰島素增敏劑。,2型糖尿病胰島素分泌缺陷的特點(diǎn),對血糖變化不能作出快速分泌反應(yīng) 第一時(shí)相減弱、消失 第二時(shí)相分泌延緩 第一階段：相對不足。分泌量可為正常或高于正常，但對高血糖而

6、言仍為不足 第二階段：絕對不足，分泌量低于正常,F02-17,胰島素分泌（縱坐標(biāo)）,高葡萄糖水平,第1相,第2相,基值,05 分鐘,時(shí)間,正常人胰島素分泌特點(diǎn),F02-17,胰島素分泌（縱坐標(biāo)）,高葡萄糖水平,第1相,第2相,基值,05 分鐘,時(shí)間,糖尿病的治療,飲食治療 運(yùn)動(dòng)治療 藥物治療 血糖監(jiān)測 糖尿病教育,2型藥物聯(lián)合治療,小劑量降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用可達(dá)到更好的降糖效果，并能夠減少單一藥物的毒副作用。 早期聯(lián)合治療對強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要。 主要口服抗糖尿病藥物單一治療的繼發(fā)性失效率： 磺酰脲類(SU)，每年約5-10 % 二甲雙胍類(MET)，每年約5-10 %,2

7、型糖尿病合理治療方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,病人教育 飲食控制 鍛煉,二甲雙胍 噻唑烷二酮,磺脲類,胰島素,OGTT時(shí)平均 胰島素水平(mU/l),降糖藥物的種類,磺脲類（SU） 非SU促胰島素分泌劑 雙胍類（MET） 噻唑烷二酮類（TZDs） a-糖苷酶抑制劑（AGI） 胰島素,第二、三代磺脲類藥物的種類和作用特點(diǎn),名 稱 半衰期 峰 值 作用時(shí)間 最大劑量 腎臟排泄 (h) (h) (h) (mg) (%) 格列本脲 2-4 4 20-24 20 50 格列吡嗪 1-5 1-2 12-14 30 89 格列齊特 6-15 3-6

8、 10-15 320 80 格列波脲 1.5 2-3 8-12 100 70 格列喹酮 1.5 2-3 4-6 180 5 格列美脲 4-7 3-5 24 8 60,磺脲類藥物繼發(fā)性失效的原因及處理,原因：胰島素抵抗進(jìn)一步增加 B細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化 高血糖的毒性作用 一部分可能未被識別的LADA 處理：改用另一種第二代磺脲類藥物 加用胰島素增敏劑或/和糖苷酶抑制劑 改用或聯(lián)合應(yīng)用胰島素,非SU促胰島素分泌劑,瑞格列奈:苯甲酸衍生物 那格列奈:苯甲氨酸衍生物 作用機(jī)制:與SU促泌劑基本相同,均與SUR結(jié) 合,促進(jìn)胰島素分泌,但與SUR結(jié)合位點(diǎn)不同 另外,格列奈類促進(jìn)餐后早期胰島素分泌的 作用較S

9、U劑類強(qiáng),控制餐后血糖較SU劑佳, 低血糖發(fā)生率少.,雙胍類藥物作用機(jī)制,作用機(jī)制： 1、增加外周組織對胰島素的敏感性 2、抑制肝糖異生，減少肝糖輸出，降低基礎(chǔ)血糖 3、增加骨骼肌胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和氧化，降低 餐后血糖 4、抑制脂肪分解、降低游離脂肪酸濃度和脂質(zhì)氧化,噻唑烷二酮類藥物作用機(jī)制,作用機(jī)制： 1、降低胰島素抵抗性，增強(qiáng)胰島素作用 2、作用于各種胰島素敏感組織，主要使脂肪組織 葡萄糖氧化，肌肉組織葡萄糖攝取和氧化增加 3、使外周胰島素水平降低，對胰島素分泌無直接 刺激作用 4、改善脂質(zhì)代謝,a-糖苷酶抑制劑,一、種類：阿卡波糖 伏格利波糖 二、作用機(jī)制： 小腸淀粉、糊精和雙糖的

10、吸收需要a-糖苷酶 抑制a-糖苷酶，延緩碳水化合物的吸收 降低餐后血糖,胰島素,直接降低血糖 通過降低高血糖而改善細(xì)胞功能和胰島素抵抗 不興奮內(nèi)源性胰島素釋放,胰島素分泌的模式,細(xì)胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,細(xì)胞功能(%),診斷后年數(shù),UKPDS,胰島素使用適應(yīng)證,1型糖尿病 2型糖尿病 口服藥無效者 急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等) 嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病) 肝腎功能衰竭 妊娠糖尿病 各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增 多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等,2型糖尿病胰島素治療的適應(yīng)癥

11、,對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者 口服降糖藥治療繼發(fā)失效-胰島素聯(lián)合治療 對難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療 胰島素的應(yīng)用形式有補(bǔ)充、替代及強(qiáng)化治療,糖尿病的胰島素治療,基礎(chǔ)胰島素作用,抑制餐前、夜間的肝糖產(chǎn)生 抑制脂肪分解、酮體產(chǎn)生,替代和強(qiáng)化治療 兩次早晚餐前予混胰島素 三次注射法 R，R，R+N 四次注射法 R，R，R，N 或 R+N，R，R，N,正常人的胰島素分泌,正常人每天分泌胰島素4050u，基礎(chǔ)分泌0.51 u/h，占總量50%；餐后高峰分泌占總量50%。,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,

12、Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),基礎(chǔ)餐前強(qiáng)化胰島素給藥吸收模式,8:00,12:00,8:00,Time,胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)證,1型糖尿病 妊娠期糖尿病 在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人 （胰島素替代治療方案不能達(dá)到目的時(shí),可考慮強(qiáng)化治療） 妊娠合并糖尿病,胰島素強(qiáng)化治療初始劑量的確定,按病情輕重估計(jì):全胰切除病人日需要4050單位； 多數(shù)病人可從每日1824單位。 國外主張 1型病人按0.50.8u/Kg體重,不超過1.0； 2型初始劑量按0.30.8u/Kg體重,胰島素強(qiáng)化治療，胰島素一日量分配,早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小 RI 2530%

13、 RI1520% RI 2025% NPH20% 胰島素泵（CSII） 40%持續(xù)低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量進(jìn)食),DCCT強(qiáng)化治療的結(jié)果,美國DCCT對1441例1型DM6.5年研究,INS強(qiáng)化治療組: 視網(wǎng)脈病變危險(xiǎn)76%,進(jìn)展54%,增殖性視網(wǎng)膜病變等47%; 尿蛋白40mg/24h風(fēng)險(xiǎn)39%,尿蛋白300mg/24h風(fēng)險(xiǎn)54%; 臨床神經(jīng)病變發(fā)生率60%,英國UKPDS 結(jié)果,5102例DM2治療研究, 強(qiáng)化治療可使: DM任何并發(fā)癥發(fā)生 25%, 微血管病變 25%, P = 0.0099 心肌梗塞 16%, P = 0.052 白內(nèi)

14、障摘除 24%, P = 0.046 視網(wǎng)膜病變 21%, P = 0.015 白蛋白尿 33%, P = 0.0006,胰島素補(bǔ)充治療,口服抗糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素 一般睡前NPH FPG控制滿意后 白天餐后血糖可以明顯改善 為改善晚餐后血糖，考慮早餐前 NPH 聯(lián)合口服抗糖藥 每日2次胰島素注射, 可考慮停用胰島素促分泌劑,胰島素補(bǔ)充治療的原則,白天繼續(xù)口服降糖藥睡前注射中效胰島素。 胰島素的初始劑量一般為4-6U，也可10U，但增加劑量最多不超過20U。 注射時(shí)間在pm 9-11點(diǎn)。 每3天增加1-2U,直至空腹血糖達(dá)到滿意標(biāo)準(zhǔn)。 如睡前劑量超過20u,或2個(gè)月后HbA1c7.0%,則改

15、為二次胰島素注射。 如果空腹血糖正常，晚餐后血糖仍高，早餐前使用NPH 監(jiān)測空腹血糖。,NPH 胰島素用量估計(jì) 空腹平均血糖（MMOL/L) 體重（公斤）除以10 (胖者10-15單位，不肥胖者5-10單位),2型糖尿病病人使用 睡前中效胰島素的理論依據(jù),能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖 中效胰島素的最大活性是在睡前（10 pm）用藥后的8小時(shí)，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象） 最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時(shí)（7 am），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖 依從性好，操作簡單、快捷,口服降糖藥聯(lián)合睡前NPH 男性， 56歲， 2型DM 病程11年， BMI 24

16、.5,胰島素補(bǔ)充治療轉(zhuǎn)換至替代治療,外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替代治療 先停用口服藥改為INS 替代治療 INS替代后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a糖苷酶抑制劑, 恢復(fù)口服降降糖藥物治療指征 空腹及餐后血糖達(dá)滿意控制水平 全日胰島素總量已減少到20u以下 空腹血漿C肽0.4nmol/L， 餐后C肽0.8-1.0nmol/L 因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療 應(yīng)激已消除,控制目標(biāo):血糖,2002年亞洲-太平洋地區(qū)2型糖尿病政策組（2型糖尿病實(shí)用目標(biāo)與治療）,p0.0001,p=0.016,p0.0001,p0.0001,p0.0001,p0.0001,

17、UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.,UKPDS 平均HbA1c 降低1%帶來的收益 *,危險(xiǎn)下降（ % ）, At 7.5 to 12.5 years,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病 相關(guān)終點(diǎn),微血管病變,心肌梗死,白內(nèi)障,摘除術(shù),心衰,周圍血管病變,21%,37%,14%,19%,16%,43%,餐后血糖和空腹血糖對日常高血糖的影響不同,(13) Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of Fasting and Postprandial Plasma Glu

18、cose Increments to the Overall Diurnal Hyperglycemia of Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 26: 881-885, 2003.,黑色: 空腹血糖的貢獻(xiàn)率(%) 白色: 餐后血糖的貢獻(xiàn)率(%) 50% 線,影響2型糖尿病病情波動(dòng)的因素,飲食總量及組成的變化 體力活動(dòng)強(qiáng)度的變化 急、慢性應(yīng)激狀態(tài)、神經(jīng)刺激、組織創(chuàng)傷、感染(隱匿病灶)等 藥物：加重高血糖： 糖皮質(zhì)激素、雌激素、噻嗪利尿劑、腎上 腺素阻滯劑、苯妥因鈉、利福平 慢性高血糖(葡萄糖毒性作用)最重要因素，具有可逆性，可被誤認(rèn)為細(xì)胞衰竭,謝謝,